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肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展 摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参与调节和激活血管生成的开关。因此, 研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制, 及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法，来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的, 对肿瘤的治疗具有重要意义。 关键词：肿瘤血管生成；血管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm3后局部缺血缺氧[ 1] , 需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长, 丰富的血管可向肿瘤提供足够的营养物质, 清除各种降解产物, 肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移, 否则肿瘤将发生退行性坏死[ 2].新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启动; 当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组织中, 由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中, 生长因子过度表达, 抑制因子表达过低, 改变了这个平衡, 开启了肿瘤血管生成的表型, 导致新血管的生长。因此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，来抑制肿瘤生长和转移。［3］1．肿瘤血管生成开关机制 实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成因子产量增加所致[4]。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑制因子的动态变化来调节。
肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制 主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院 总目标： 我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。 具体目标： 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用 背景和理由 血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相
肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一) 【摘要】肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。 【关键词】肺癌血管生成抗血管生成 肺癌（Lungcancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。 一肺癌血管生成调控 1.VEGF血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用2]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34～46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1或者Flt-1（Fms-liketyrosinekinase），及VEGFR-2或者Flk-1（Fetalliverkinase）/KDR（kinaseinsertdomain-containingreceptor）结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。 2.EGFR表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是ErbB家族成员之一，分子量为170kDa，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR通过细胞外区结合特异性的配体诸如EGF、TGF-α等而被激活，配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活，介导下游不同信号通路，比如ras–raf–MAPK，STAT，PI3K–Akt等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增殖、扩散转移及凋亡的抑制。 3.蛋白水解酶与血管生成和肿瘤生物学行为有关的蛋白水解酶主要有基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMP）、纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogenactivator,PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinasetypeplasminogenactivator,uPA）和组织金属蛋白酶抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP）等。MMP家族成员众多，但以间质胶原酶(MMP1)、明胶酶A（MMP2）、基质分解素–1（MMP3）和明胶酶B（MMP9）最为常见。MMP参与细胞外基质的降解，促使内皮细胞的迁移，血管生成，并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面，发挥了至关重要的作用3]。纤维蛋白溶酶原激活物除与MMP的作用基本一致外，尚有促进VEGF、bFGF和TGFβ的血管生成调节作用。TIMP能促进细胞增殖，但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑制作用。 4.COX-2环氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种异构体COX-1和COX-2。COX-1在所有的细胞内几乎都持续表达，并且在许
肿瘤血管生成抑制剂筛选模型的研究进展葛慧，张洪泉（扬州大学医药研究所药理研究室，扬州225001） [摘要] 目的：介绍肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibitor，TAl）筛选模型的研究进展。方法：查阅国内外相关文献进行分析和归纳。结果：TAI的筛选主要依赖于采用形态学检测法测定血管的生成活性。TAI筛选的程序为：体外筛选→体内筛选→应用肿瘤模型进行全面最终的评价。结论：TAI对于肿瘤治疗有重要作用，其筛选模型的研究取得突破性进展。 [关键词] 血管生成抑制剂；药物筛选试验，抗肿瘤；综述 [中图分类号] R 965.1 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838（2005）04-0381-04 Advances in research on screening modelS OftUmot angiOgenesiS inhibitors GE Hui，ZHANG Hong-Quan（Department OfPharmacology，Institute OfMedlclne and Pharmacy，Yangzhou University，Yangzhou 225001，China）[ABSTRACT] Objective：TO review advances in research on tumor angiogenesis inhibitors（TAl）．Methods：The domestic and foreign relevant literature was sunnnarized and analysed．Results：The methods fOr screening TAl were mainly deterlnining the angio-genesis activity．The morphology assay was adopted tO measure the angiogenesis activity．The procedures were screening in vitro→screening in vivo→using tumormodels tO carry out overall and final appraisal.Conclusion：TAI has important effects On cancerthera-py．The studies Ofscreening mOdels OfTAI have already got breakthrough． [KEYWORDS] angiogenesis inhibltors；drugscreeningassay，antitunior；review [Pharm Care & Res，2005，5（4）：381-384] 肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibi-tor，TAl）能抑制血管生成，阻止肿瘤生长和转移。TAT治疗肿瘤具有副作用小、不易产生耐药性等优点。
《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管 理共识》（2020）要点 1 概述 肉瘤较为少见，因此在临床使用抗血管生成靶向药物的过程中，建议遵循以下4条原则： 1）首先使用被中国药监局批准上市的抗血管生成靶向药物，最好使用有适应证的药物；2）若为超适应证用药，需要一定的理论基础，例如国内外已开展临床研究并发表文献，有确定疗效者为先；3）推荐使用抗血管生成靶向药物的医生及医疗机构有能力应对该药物可能引发的各项不良反应及并发症；4）签署知情同意书，告知患者及家属用药的适应证或超适应证用药，临床研究结果及用药后可能的不良反应。 2 CTCAE不良反应分级（版本4.03或5.0） 3 证据水平 4 用药前基线检查 基线值作为临床评价的起点，通过一系列的体检或实验室的检测，确认患者用药前的状态，以利于治疗前后的对比。 5 常见不良反应及处理建议 5.1 医学检查 5.1.1 血小板计数降低血小板计数降低在抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（aaTKIs）治疗过程中较为常见。 5.1.2 白细胞计数降低白细胞计数降低在aaTKIs治疗过程中较为常见。 5.2 肝功能异常
5.2.1 单纯丙氨酸/天冬氨酸氨基转移酶升高本部分只涉及单纯转氨酶升高，若合并有胆红素升高，详见药物性肝损害（5.2.3）。 5.2.2 血胆红素升高本部分只涉及单纯血胆红素升高，如果合并转氨酶的升高，除外其他基础肝病的影响，则考虑为药物性肝损害，具体分级及处理原则见表3。 5.2.3 药物性肝损害在排除其他基础肝病或者感染性肝病的基础上，通过临床分析，考虑为单纯药物引起的肝脏损害时，参考以下药物性肝损害的处理原则。 5.3 心血管疾病 5.3.1 窦性心动过速在所有抗血管生成的研究中，窦性心动过速均是一个少见的AE。 5.3.2 心电图QTc间期延长心电图QTc间期延长并不常见。 5.3.3 高血压高血压是使用aa-TKIs最常见的不良反应之一，在多项研究中显示为预后良好的一个临床标志，但是处理不当，往往会导致剂量限制性毒性，影响疗效。 5.4 内分泌疾病 5.4.1 甲状腺功能减退 5.5 消化道疾病 5.5.1 口腔黏膜炎 5.5.2 腹泻 5.5.3 腹痛 5.5.4 牙痛
目前，威胁人们生命的恶性肿瘤发病率逐年上升，医学专家们一直在寻找能遏制癌细胞的新药，最新研究结果显示：Avastin(贝伐单抗)能抑制多种恶性肿瘤的生长和转移，并很少产生化疗常见的副作用。 血管生成对正常成人的作用有限，只出现在伤口愈合和胚胎发育的过程中。在血管生成过程中，VEGF（表皮生长因子)蛋白刺激血管的生长、存活和修复。为了获取维持生长所必需的营养和氧气，肿瘤形成自己的血管。这种肿瘤形成新生血管的过程称肿瘤血管生成，而肿瘤血管生成对于肿瘤生长和扩散（转移）到机体其他部位是一个必不可少的过程。Avastin是一种抗体，能特异性结合并抑制VEGF（促进肿瘤血管生成的关键因素），从而有利于控制肿瘤的生长和转移。 Avastin使肿瘤周围的小血管收缩，有利于阻断肿瘤生长所需的氧气和营养供应。肿瘤形成的新生血管还不成熟，易渗漏。因新生血管具有这种异常通透性，可妨碍抗癌药物的治疗，如化疗。而Avastin能促使已有的成熟血管改变形状，使总体治疗策略的疗效得到最大限度的发挥。另外，Avastin抑制新生血管的生长，进一步限制了肿瘤的血液供应。 目前为止，超过500000名患者接受过Avastin治疗。针对Avastin治疗不同阶段（晚期或早期）的各种肿瘤(包括结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等)，全球正开展一个综合性的临床研究项目，含450多项临床试验。 在欧洲，Avastin已获准用于四种常见癌症晚期阶段的治疗，包括结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾癌。这几种癌症每年导致近300万人死亡。在美国，Ava stin是获得FDA批准的首个抗血管生成药物，用于乳腺癌、结肠直肠瘤、恶性胶质瘤的治疗。 最新抗肿瘤血管生成药品 公司名称：陕西西安盛合治公司 联系人：袁媛女士 ( 业务员 )
抑制血管生成与肿瘤治疗 肿瘤的生长是血管生成依赖性的，通过抑制肿瘤血管的生成应该可以达到抑制肿瘤生长和转移的目的。肿瘤血管的生成是一个多步骤的过程，阻断其中任何一步，都将可能阻止肿瘤血管生成，因此肿瘤的血管系统己成为一个崭新的抗肿瘤治疗靶点。如抑制促血管生成因子与相应受体结合，阻断信号传导通路，抑制内皮细胞的生长;抑制降解基底膜的酶的活性，组织内皮细胞向外移动形成细胞索，抑制血管形成;抑制破坏茹附分子，使内皮细胞无法与基底膜乳附，抑制形成管腔等，这些手段均可有效阻断血管的生成。肿瘤血管生成抑制剂作用于肿瘤内皮细胞，阻止其增殖、迁移、出芽及形成新生血管，并诱导不成熟内皮细胞趋向凋亡，抑制肿瘤生成和转移，具有良好的特异性和针对性。近年来，这类抑制剂的研究已取得新的进展，有望成为抗肿瘤治疗的新方法。虽然到目前为止，还没有一种抗血管生成的药物能够单独消退肿瘤，但这些药物能够延缓肿瘤生长进程，使其更加稳定，而且和别的抗肿瘤药物合用，有明显的协同作用。 一、血管内皮生长因子与肿瘤治疗 由于VEGF是目前发现的诱导肿瘤血管形成作用最强和最具特异性的生长因子，故VEGF/VEGFR信号转导通路被认为是最有前途
的靶点。而大量的研究结果也表明，抑制VEGF的表达或者活性在动物以及人类肿瘤中均能取得直接迅速的抗血管生成的作用。 对目前正在进行临床前期研究以及临床试验的VEGF药物，根据其作用靶点的部位不同分为以下几类:①针对内源性VEGF的抗体，如bevacizumab ( BV ).BV 是一种人工合成的VEGF单抗，2004年被美国食品药物管理局批准与5-氟尿啼陡合用作为转移性结直肠癌的一线用药。除了结直肠癌，BV在治疗转移性乳腺癌、进展型或转移性非小细胞型肺癌等应用中也取得了一定的疗效。研究者认为，BV 主要是通过抑制新生血管生成，阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，并认为这样的治疗效果更加符合生理性细胞的死亡过程，减少了传统化疗药物的毒副作用。②针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)并与之相结合的小分子VEGF抑制物，这类药物能竞争性地与VEGFR相结合，并阻断VEGF信号转导。如BA Y43一9006，SU541fi, SLi11248, PTK787/K222;i84等。BAY43一9006已干2005年被美国食品药物管理局批准应用于进展型肾癌等。SU5416是一种新合成的VEGF受体VEGFR一2酩氨酸激酶抑制物，可明显抑制肿瘤血管生成，阻断其血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤从大到小处于休眠状态，目前川期临床试验正在进行中。③可溶性VEGF受体类似物，如VEGF Trapo VEGF Trap,是由VEGFRI,VEGFR2的胞外段与人Y 免疫球蛋白Fc段融合产生的蛋白，其与VEGF有极强的结合能力，并抑制其活性，目前已经应用于多种实体癌和淋巴瘤的I期实验研究。
建立肿瘤血管生成抑制剂的体外筛选方法 李 惠 1,2 叶 庆 3,4 李运曼 1 (1中国药科大学,江苏南京210009;2江苏先声药物研究有限公司,江苏南京210042; 3南京军区总医院博士后科研工作站,江苏南京210002;4南京八一医院全军肿瘤中心,江苏南京210002) 摘 要 以Avastin 为阳性药,建立稳定、客观的肿瘤血管生成抑制剂的体外评价体系。用CCK -8检测人脐静脉内皮细胞(HUVECs )的增殖情况;荧光定量的Boyden 小室法检验HUVECs 的迁移能力;荧光定量分析HUVECs 对纤维蛋白的粘附能力;运用图象分析软件I m age -Pr o Plus 定量分析HUVECs 的小管形成行为的图像。结果表明,在该体系中,Avastin 能够抑制VEGF 诱导的HUVECs 与血管生成相关的生物学行为。该体系具有操作简单、可重复性好、易量化的特点,是一种在体外筛选肿瘤血管生成抑制剂的理想模型。关键词 肿瘤血管生成抑制剂 体外筛选方法 收稿日期:2009-04-10 作者简介:李惠(1984～),女,硕士,肿瘤药理学研究。李运曼(1957～),女,教授,博导,心血管药理学研究。 I nvesti gati on of an Evaluati ve Exper i m ent al Sche me of Anti -angi ogen i c Therapy L i Hui 1,2 Ye Q ing 3,4 L i Yunman (1China Phar maceutical University,J iangsu Nanjing,210009;2Si m cere Phar maceutical Gr oup,J iangsu Nanjing,210042; 3Postdoct orMoving Stati on,General Hos p ital of Nanjing M ilitary Command,J iangsu Nanjing,210002; 4Peop le’s L iberati on A r my Cancer Center,the 81st Hos p ital of Peop le’s L iberati on A r my,J iangsu Nanjing,210002) Abstract An evaluative experi m ental sche me of anti -angi ogenic therapy was established .HUVECs p r olifera 2ti on was detected by CCK -8kit .Fluorescence quantitative Boyden cha mber assay was e mp l oyed t o analyze the HU 2VECs m igrati on .Fluorescence quantitative adhesi on assay was perf or med t o evaluate the ability of HUVEC adhesi on t o fibr onectin.I m age -Pr o Plus quantitative analysis of tube f or mati on was conducted .The results indicated that Avastin inhibited the angi ogenesis -related bi ol ogical behavi or of HUVECs in vitr o .The experi m ental sche me was reliable,easy t o operate and quantify .It was an ideal model f or evaluating the anti -angi ogenic therapy . Keywords an evaluative experi m ental sche me anti -angi ogenic therapy 上世纪60年代初,Folkman 和Becker 观察到,在 肿瘤血管未出现时,离体灌注器官中的肿瘤生长受到 严重限制[1] 。后来,在1971年,Folkman 提出了肿瘤 生长依赖血管生成的假设,认为不超过1mm 3 的微小肿瘤,可通过被动弥散获得所需的氧和营养,但肿 瘤进一步生长就必需有血管生成来支持[2] 。干扰肿瘤与其微环境之间的相互作用进而阻断肿瘤血管新生,可为肿瘤治疗提供新的希望。 肿瘤血管生成过程是一个复杂的级联反应。在 肿瘤细胞分泌的促血管生成因子的刺激下,邻近血管静息状态的内皮细胞被激活。活化的内皮细胞分泌蛋白酶,使内皮细胞连接松弛,基底膜和细胞外基质降解,于是,基质中包含的各种促血管生成因子(如VEGF )被释放,继续刺激内皮细胞,使其侵入周围组织,并增殖、迁移,形成管腔结构。最后,基底膜和细胞外基质重塑,周围支持细胞(如平滑肌细胞)被募集,使新生血管稳定并成熟 [3] 。 — 91—第23卷第5期2009年5月 化工时刊 Che m i ca l I ndustry T i m es Vol .23,No .5 M ay .5.2009
血管生成素：抗血管生成药物的新靶点 生意社11月7日讯阿瓦斯丁是目前市场上抗血管生成生物药物的典范，该人源化单克隆抗体靶向作用于血管内皮生长因子。尽管美国食品药品管理局最近撤销了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的适应证，但此药在世界各地仍广泛用于治疗大肠癌、脑癌、肺癌和肾细胞癌。而且，抗血管生成药物也可用于其他疾病的适应证，例如，雷珠单抗是 1
一种来自于贝伐单抗的单克隆抗体片段，已被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。拜耳和Regeneron公司联合开发的湿性AMD药物Eylea，也是一种VEGF受体1和2的胞外结构域融合人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。 随着对抗血管生成药物研究的不断深入，科学家发现，血管生成素有望成为抗血管生成药物的新靶点。 血管生成素途径受到关注 开发更安全和更有效的抗血管生成药物一直是制 2
药行业努力的方向。血管生成素途径近年来受到越来越多的关注，有望改变VEGF通路已作为重要靶点的现状。对几种血管生成素家族成员的研究已经确定，血管生成素1和血管生成素2与其酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2已成为研究热点。血管生成素-TIE通路被认为是一个特别有吸引力的治疗干预系统，因为其重要性不仅表现在对血管生成和血管内环境稳定上，同时也是血管生成和炎症通路的重要环节。 3
ANG-1和ANG-2是TIE-2受体酪氨酸激酶的功能性配体。ANG-1表达于许多类型的细胞，如周皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，作为TIE-2激动型配体。ANG-1介导的TIE-2激活可导致血管内皮细胞通透性和血管发育稳定性下降。另外，ANG-2由血管内皮细胞表达，可阻断ANG-1介导的TIE-2激活，作为TIE-2的拮抗剂发挥作用。ANG-2上调与不同类型的癌症转移和恶化相关。 而且，血管生成疾病都发现了ANG-2上调的现象。 4