2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
乳腺癌的ER PR HER2 是什么意思阳性阴性有什么意义 首先我们来看一个问题：外婆医院报告单上写ER-，PR-，HER2+++，请问这3个符合是什么意思，加号和减号有什么区别？ 很多人看到这样的报告单肯定也是一头雾水，这样的报告单想表达什么意思，和乳腺癌的治疗及预后有什么关系呢，下面我们一探究竟。 定义 ER：雌激素受体，PR：孕激素受体HER2：人类表皮生长因子受体2，看到这样的医学词汇会让人觉得更晕，通俗的理解是乳腺癌肿瘤细胞表面是否存在这样几个分子结构，当有这样的分子结构时，就有特殊的药物和这个分子结合来治疗乳腺癌，有这样的分子结构在化验单上就表现为+号，如果没有这样的分子结构在化验单上表现为-号，今天我们来交接如果是+号情况下的乳腺癌的治疗和预后状况，另外存在一种这3个分子检测结果都是-号的乳腺癌患者，有兴趣了解的话可以去看精准名医撰写的另外一篇文章“什么是三阴乳腺癌别恐慌 并非无药可救”。 权威指南 首先我们来看下权威组织的建议，2017年2月，欧洲肿瘤标志物小组（European Group on Tumor Markers ，EGTM）更新发布了乳腺癌标志物的临床应用指南对几个标志物有如下检测建议： ER：预测早期或进展期乳腺癌是否可接受内分泌治疗。建议所有患者均检测此项。 PR：同ER共同预测早期或进展期乳腺癌是否可接受内分泌治疗。建议所有患者均检测此项。HER2：预测早期或进展期乳腺癌是否可接受HER2治疗。建议所有患者均检测此项。 意义 ER、PR 的主要临床意义是判断患者是否可接受内分泌治疗。 通过对20 个大型临床试验进行Meta 分析发现： ER（）的患者接受5年他莫昔芬治疗，可降低39% 的15 年内疾病复发率，降低30% 的乳腺癌死亡率； 而ER（-）的患者无论是否使用他莫昔芬，15 年内疾病复发率和乳腺癌死亡率都无差别。在此项Meta分析中未提及PR 的预测作用，但有其他报道称高水平的PR 表达可以提高患者对他莫昔芬的疾病响应概率，促进他莫昔芬延长转移性乳腺癌患者的总生存期。 HER2 的主要临床意义是判断是否可使用抗HER2 治疗 目前针对HER2（）的患者，有四种抗HER2 疗法：曲妥珠单抗，拉帕替尼，帕妥珠单抗和 T-DM1 。 HER2（）的进展期乳腺癌患者一线治疗可紫杉烷类药物联合曲妥珠单抗或帕妥珠单抗； 使用一线疗法进展后可选择T-DM1、拉帕替尼。 建议 确诊为乳腺癌的患者应尽快进行这3项检查，以明确乳腺癌的类型，选择准确的治疗方案将获得更好的治疗效果。（精准名医整理）
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.doczj.com/doc/f56277654.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1
乳腺癌的诊断现状及最新进展 作者：王希龙， 邱文秀， 贾中明， 韩勇， 张国强， 董新军 作者单位：王希龙,贾中明,韩勇,张国强(256603,滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科)， 邱文秀(滨州医学院附属医院无棣医院手术室)， 董新军(256603,滨州医学院附属医院甲状腺肿瘤科) 刊名： 中国综合临床 英文刊名：Clinical Medicine of China 年，卷(期)：2012,28(8) 被引用次数：6次 参考文献(14条) 1.唐中华乳腺癌外科治疗的发展趋势[期刊论文]-中国现代普通外科进展 2007(06) 2.李金锋;徐光炜乳腺癌的早期诊断与治疗[期刊论文]-中华全科医师杂志 2005(06) 3.杜勇;沈天真;陈克敏乳腺癌的影像学检测[期刊论文]-国外医学(临床放射学分册) 1994(03) 4.张超;蒋宏传舒怡乳腺诊断仪在乳腺癌诊断中的应用[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(19) 5.程天军;赵辉彩超联合钼靶对隐匿性乳腺癌诊断价值的初步探讨[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(16) 6.Cosgrove DO;Kedar RP;Bamber JC Breast diseases:color Doppler US in differential diagnosis 1993(01) 7.王玉兰;邱玉军;孙丽高频彩色多谱勒超声对乳腺良恶性肿瘤诊断价值[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2009(18) 8.Jonsson H;Larsson LG;Lenner P Detection of breast cancer with mammography in the first screening round in relation to expected incidence in different age groups[外文期刊] 2003(01) 9.Sehgal CM;Arger PH;Rowling SE Quantitative vascularity of breast nasses by Doppler imaging:regional variations and diagnostic implications 2000(07) 10.Tozaki M;Toi M;Miyamoto Y Power Doppler sonography of breast masses:correlation of Doppler spectral parameters with tumor angiogenesis and histologic growth pattern 2000(09) 11.Buadu LD;Murakami J;Murayama S Colour Doppler sonography of breast masses:a multiparameter analysis 1997(12) 12.Stavros AT;Thickman D;Rapp CL Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[外文期刊] 1995(01) 13.Bassett LW Mammographic analysis of calcifications 1992(01) 14.荣雪余;姜玉新超声在乳腺肿瘤诊断中的作用[外文期刊] 2000(05) 引证文献(6条) 1.宋树玺.朴瑛.刘兆喆.丁震宇.韩雅玲.谢晓冬转移性乳腺癌患者生活质量三方调查可行性研究[期刊论文]-解放军医药杂志 2014(3) 2.姚永洪乳腺导管内癌及其微浸润癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P53及Ki67的表达[期刊论文]-中国基层医药 2013(6) 3.钱秀珍腋窝淋巴结清扫数目对淋巴结阴性乳腺癌患者预后判断的临床价值[期刊论文]-中国综合临床 2013(12) 4.蒋学英乳腺疑难肿块超声图像特征与术后病理诊断结果比较[期刊论文]-海南医学 2013(24) 5.蒋晓春乳腺超声图像报告与数据系统在乳腺检查中的应用[期刊论文]-中国基层医药 2013(8) 6.刘俊华彩色多普勒超声诊断乳腺癌56例分析[期刊论文]-中国煤炭工业医学杂志 2012(12)
乳腺癌HER2状态问题与解答（答医生） 什么是FISH？ FISH（荧光原位杂交）是指以标记荧光分子的DNA为探针而其结果于荧光显微镜下观察的一类杂交。“原位”是指固定于玻片标本的细胞核原有位置。 为了进行FISH分析，加热固定在玻片上的标本，使其染色体DNA伸展并将双链打开，令DNA探针易于与其结合，加上探针后冷却细胞，使DNA探针杂交于与其互补的靶序列，一旦杂交，探针上的荧光分子将于染色体上精确地显示靶DNA，依赖于靶DNA的设计，许多类型的遗传学改变都可以检测出来。 FISH的优势何在？ 1）细胞内相对稳定的DNA靶； 2）逐个细胞定量分析遗传学改变； 3）在完整细胞内同时分析多种遗传学靶； 4）容易判读； 5）容易操作； 6）结果快速； FDA批准的FISH检测HER2实验用于以下目的： 评价预后、基于阿霉素的化疗选择和赫赛汀治疗的选择。 DNA探针系统是怎样的？ FISH标本分析需进行： 1）肿瘤组织切片； 2）探针与切片上的肿瘤组织细胞核内的HER2基因序列杂交； 3）在荧光显微镜下观察结果 FISH信号判读应采用薄层切片。当处理肿瘤组织时，常会有“核截断”。因大多数细胞核约10微米厚，所以4-6μm切片最佳。 操作者以计数荧光信号来客观地分析结果。 FISH探针的标记有几种？ FISH已经是目前诊断实验室的主要技术之一，有两种标记探针的方法：直接标记和间接标记。 直接FISH：是采用了直接标记有荧光基团的探针，通过一步杂交，荧光信号即结合到靶序列上。这种方法步骤很少、简便且快速。非常适合临床诊断实验室。目前所做的HER2基因状态评价的探针就是采用了直接标记的方法。HER2基因评价由HER2基因特异性探针和17号染色体着丝粒探针共同完成。
乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者
乳腺癌HER2 FISH检测-检测意义、建议及标本准备 HER2与乳腺癌 乳腺癌是女性恶性肿瘤中发病率最高的一种，正以每年3%～4%的速度急剧上升，已成为女性的第一杀手。临床上大约20-35%的浸润性乳腺癌存在HER2基因的扩增及蛋白的高表达。HER2基因(又名HER2/neu，c-erbB-2)位于17q12，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。HER2编码相对分子量185KD的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性（过表达或扩增）的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。 HER2检测方法有免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等。《2014年NCCN乳腺癌临床实践指南》和《乳腺癌HER2检测指南2014版》均强调：FISH是检测HER2基因状态的金标准。 一．检测意义 1. 判断预后：HER2阳性的乳腺癌浸润性强，无病生存期短，预后差。 2. 指导治疗：HER2基因扩增的乳腺癌患者对内分泌治疗药物（如他莫昔芬）产生耐药。HER2基因扩增的乳腺癌患者对CMF方案不敏感，宜采用大剂量蒽环类药物和紫杉醇类药物方案；HER2基因扩增的乳腺癌患者明显受益于Herceptin（赫赛汀，2001年FDA批准上市）等靶向药物治疗。 二．检测建议 IHC和FISH检测HER2的状态一致性很高，但也存在着差异，数据统计如下表1和表2示，对于IHC 2+样本必须要用FISH进一步确认结果；0、1+或3+，根据条件，可再做FISH验证。
IHC FISH 阳性率 （%）阴性阳性 0 1+ 2+ 3+892 514 327 74 56 211 415 660 5.9 29.1 55.9 89.9 表1：(2004) HER2 Amplification Ratios by Fluorescence In Situ Hybridization and Correlation with Immunohistochemistry in a Cohort of 6556 Breast Cancer Tissues. Clinical Breast Cancer 表2：2007年卫生部科教司牵头组织全国73家三级以上医院历时2年完成“荧光原位杂交技术（FISH）用于乳腺癌患者Her-2检测的临床研究”课题，检测标本达3368例 因此，《2014年NCCN乳腺癌临床实践指南》和《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》均建议先进行HER2蛋白的IHC检测，IHC 2+样本进行ISH（FISH、DISH或CISH）检测。 《2014年NCCN乳腺癌临床实践指南》 三．样本准备： 1．标本类型：(1)手术切除标本；(2)粗针穿刺活检标本；(3)活检标本。 2．标本固定：所有乳腺癌标本离体后都应尽快固定（1h内固定）。固定时应将标本每隔5～10 mm切开，并可在组织间嵌入纱布或滤纸等物。固定液量与所浸泡组织的比例应足够。
乳腺癌保乳手术治疗进展研究 发表时间：2019-03-29T11:56:00.877Z 来源：《大众医学》2018年12期作者：罗高德 [导读] [摘要]探究乳腺癌保乳手术治疗进展，总结近年来保乳手术在乳腺癌治疗中的应用情况，分析其优势。 兴宾区人民医院外一科罗高德 [摘要] 探究乳腺癌保乳手术治疗进展，总结近年来保乳手术在乳腺癌治疗中的应用情况，分析其优势。保乳手术在手术范围上更具优势，并可减少对患者的身心损害，乳腺癌患者采用保乳手术治疗，可提高生活质量、疗效显著。 [关键词] 乳腺癌；保乳手术；生活质量 乳腺癌为常见恶性肿瘤，其发病率呈上升、年轻化趋势，相关研究显示，乳腺癌年均增长比例约5%，且与西方国家相比，我国发病中位年龄提早10年，严重威胁女性身心健康[1-2]。外科手术为临床治疗乳腺癌重要手段。随着医学技术的进展、对乳腺癌认识的加深，治疗模式已有重大转变，从既往单纯手术治疗转为综合治疗（多学科），同时，乳腺癌手术呈缩小趋势，以求肿瘤根治的前提下，使乳房生理功能、美学效果尽量保留[3]。临床研究证实，早期乳腺癌保乳术联合放、化疗的综合治疗与根治术在肿瘤控制率、生存率等方面无明显差异，保乳手术在早期乳腺癌治疗的应用中越来越广泛[4]。本研究对乳腺癌保乳手术治疗进展综述如下。 1保乳手术的开展 乳腺癌根治术虽有较高局部控制率，但临床研究发现，多数患者（包括部分无淋巴结转移）仍可发生远处转移，导致病死[5]。随着对乳腺癌生物学特性研究的深入，临床发现，乳腺癌为全身性疾病，早期即可发生远处转移（隐匿性），与局部手术范围无关；淋巴结仅可反映疾病分期，无屏障作用；不同手术方式对生存率无明显影响，使乳腺癌的预防、诊治受到了深深的影响，且为缩小手术范围提供了理论依据[6-7]。临床试验表明，1500例乳腺癌患者（Ⅰ、Ⅱ期）分别行乳房切除待淋巴结肿大再清扫、乳房切除加腋放疗、乳房切除加腋淋巴结清扫术治疗，10年生存率为54%、59%、58%，无明显差异[8]。Veronesi等[9]研究表明，分别对早期乳腺癌患者行乳房象限切除加全乳放射（352例）、根治术（349例），随访20年，死亡率分别为26.1%、24.3%，远期生存率无明显差异。中国早期乳腺癌保乳治疗起步较晚，一项切除乳房、保乳治疗的大样本前瞻性对照研究表明，切除乳房治疗死亡率0.1%、远处转移率1.4%、复发率0.5%，保乳治疗死亡率 0.1%、远处转移率1.3%、复发率1.0%，组间对比，无明显差异（P＞0.05）[10]。上述研究均为保乳手术治疗早期乳腺癌提供了有力佐证。 2保乳手术的适应证、禁忌证 “早期乳腺癌规范化保乳综合治疗临床研究”界定保乳手术标准为：不存在远处转移、腋窝淋巴结肿大，肿瘤直径≤3cm[11]。西方国家由于乳房偏大、保乳要求更迫切等原因，对肿瘤直径≤5cm的患者进行保乳手术。准确把握保乳手术的适应证、禁忌证为确保疗效的前提。（1）单一肿瘤：早期保乳手术复发率低于中晚期。（2）单一孤立瘤灶：乳腺癌生物学表现为多中心性生长，手术切缘阴性者，无法排除周围乳腺中残留癌灶的可能。（3）乳房中等大小：术后可保持较为完美的乳房外观。（4）腋淋巴阴性：同侧腋窝存在阳性转移结节者，远处转移发生率较高。（5）肿瘤切缘镜检阴性：此类患者存在一定复发率。（6）肿瘤、乳晕距离：距离＜2 cm，术后乳房外形欠佳。（7）患者保乳愿望强烈，接受术后放疗、长期随访。肿瘤大小、肿瘤位置、是否存在乳头溢液等为相对相对禁忌证。乳腺癌治疗指南指出，阳性病理切缘、病变广泛、乳腺放疗与胸壁放疗史、钼靶摄片可见癌性或弥漫可疑的微钙化灶等均为绝对禁忌证[12]。 3手术方式 保乳手术原则：完整切除肿瘤的前提下，尽量使正常乳腺组织保留，以避免组织切除过少而导致术后复发率高及组织切除过多而导致术后美观效果不理想[13]。（1）肿瘤切除术：仅切除肿瘤周围少量组织；（2）肿瘤扩大切除术：切除较多肿瘤周围组织（1～2cm）；（3）象限切除术：对肿瘤所在象限进行放射状切除（胸肌筋膜、部分皮肤）。国内多采用局部扩大切除术，国外多采用象限切除术，临床应根据肿瘤分期、位置及患者年龄等情况，选择合适的手术方式。 4技术问题 保乳手术存在以下技术问题：（1）切口设计。切口设计基本要求为解剖方便、显露好及术后美容效果好。要求距肿瘤边缘＞1cm，划分乳房为上、下部分（以乳头为中心），上方肿瘤行弧形切口、下方行放射状切口（均以乳头为中心），腋窝行斜切口（5～6cm、与腋褶线平行）。根据肿瘤浸润情况（超声、X线）确定是否对表面皮肤进行切除，在保证皮肤切缘无癌残留的前提下，尽量保留皮肤[14]。（2）切缘、瘤缘距离。切缘、瘤缘距离与复发具有密切关系，通常认为保证切缘病检阴性的前提下，距离2cm即可。（3）病理检查。及时对切除标本各切缘进行准确标记，以确保病理检查时，取材准确，并分别对各个切缘进行检查，为切缘阴性提供保障。（4）残腔处理、瘤床定位。肿瘤切除后，最后对腺体、皮下组织进行并拢缝合，以将残腔消除，使近期乳房形体效果更为理想，但无法对病灶区放射野进行准确定位，且难以明确瘤床位置、切口瘢痕关系。而瘤床放置金属标记（残腔四周放置银夹）可有效解决上述不足。（5）前哨淋巴结活检（SLNB）。乳腺癌患者行SLNB，可明确前哨淋巴结是否存在转移，进而决定是否行腋窝淋巴结清扫，避免淋巴结清扫引起的并发症，并一定程度提高美容效果。 5辅助治疗 术后辅助治疗包括放疗、化疗、内分泌治疗、生物治疗等。（1）放疗。保乳术后放疗可有效提高患者生存率，控制局部复发率。有研究表明，乳腺癌保乳术后行放疗治疗，随访14～50个月，无复发病例，且近期美容效果满意度高达93.02%[15]。（2）化疗。化疗为乳腺癌治疗重要手段，术前新辅助化疗可降低乳腺癌分期，提高保乳手术可行性，术后化疗可提高患者生存率，改善生存质量。（3）内分泌治疗。临床研究表明，乳腺癌治疗与雌激素受体（ER）具有密切关系，ER越高，内分泌治疗效果越好。有研究表明，辅助他莫昔芬治疗失败的绝经后乳腺癌患者，应首选芳香化酶抑制剂（AI）治疗[16]。同时有研究显示，AI、mTOR抑制剂联合应用于乳腺癌患者，具有显著临床优势[17]。（4）生物治疗。原癌基因Her2过度表达的乳腺癌患者采用曲妥珠单抗治疗，可取得一定治疗效果。目前，单抗治疗、基因治疗、肿瘤干细胞为乳腺癌生物治疗的主要研究方向。 6形体美容效果 形体美容效果为评估保乳手术成功的重要标准。美容效果与乳房大小、肿瘤位置、肿瘤大小等多种因素有关。选择治疗方案时应综合考虑疗效、生活质量，提高治疗效果。
你可能知道“粉红丝带”，但你是否听说过“粉红丝带上的黑蝴蝶”？时值世界乳腺癌防治宣传月，一部以《相信生命的奇迹》为主题的乳腺癌患者纪实系列正式网络公映，一只名为“HER2阳性乳腺癌”的“黑蝴蝶”缓缓飞入了人们的视线。究竟什么是HER2阳性乳腺癌？如何才能发现这只“黑蝴蝶”？如何能够消灭“黑蝴蝶”，找回一线生机？ 在粉红丝带运动进入中国的第11个年头，就让我们从认知HER2阳性乳腺癌开始，刷新乳腺癌防治知识，利用现代医学的先进武器，守卫自己和所爱的人。 提升认知，了解“黑蝴蝶” 对于大多数人而言，乳腺癌其实并不陌生，但鲜为人知的是，乳腺癌并非单一疾病，而是可以根据基因分成不同种类。被称为“粉红丝带上的黑蝴蝶”的HER2阳性乳腺癌，便是各种分型中较为凶险的一个亚型，相比其他乳腺癌，它的恶性程度更高，疾病进展更快，更容易复发和转移，给生命带来极大的威胁。 那究竟什么是 HER2阳性乳腺癌？HER2又代表什么？其实，HER2（音“赫突”）是一种原癌基因，全称为“人类表皮生长因子受体2”。当有过多HER2蛋白出现在癌细胞表面，即称为“HER2阳性”。过度表达的HER2蛋白会刺激癌细胞疯狂地生长和增殖，从而导致疾病进展更加凶险，就好像一只预示着不祥的“黑蝴蝶”一般，肆意播撒着有毒的粉末。 在所有乳腺癌患者中，HER2阳性乳腺癌患者约占20%-30%。然而
与高发病率形成鲜明对比的是，很多患者对其知之甚少，因此往往只是隔靴搔痒，错过最佳的治疗时机。随着我们对乳腺癌了解的逐渐深入，必须尽早认清这只“黑蝴蝶”，知己知彼，打赢生命保卫战。 及早检测，发现“黑蝴蝶” 精准的侦查情报永远是战役的关键，而要取得这场生命保卫战的胜利，尽早揪出这只“黑蝴蝶”至关重要。乳腺癌患者必须尽早进行HER2检测，明确乳腺癌类型，才能对症下药，取得最佳的治疗效果；也只有明确乳腺癌类型，才能准确评估患者的预后，为未来的康复之路“未雨绸缪”。 HER2检测方法主要包括免疫组织化学染色（IHC）及原位杂交（ISH）。如果IHC检查结果是3+或者荧光原位杂交（FISH）是阳性，该患者就被确诊为HER2阳性；如果IHC结果为0或1+，该患者就被确诊为HER2阴性；如果IHC结果为2+，则需进行进一步FISH检测来确诊。 目前HER2检测在全国三甲医院、肿瘤专科医院以及省级医院都可以进行。在北京、上海、广州的大医院，HER2检测已经属于常规检测项目。因此，建议乳腺癌患者在确诊后主动向医生咨询HER2检测相关信息，以便及时了解自身的HER2状态。 此外，在这场生命保卫战中，亡羊补牢，亦不为迟。对于已经就诊却未接受过HER2检测的乳腺癌患者，即使错过了最初的检测机会，也建议尽快进行检测，可能便会为生命带来全新的转机。 靶向治疗，瞄准“黑蝴蝶”
乳腺癌的研究历史和进展 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。在欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%-30%。20世纪末的统计资料表明全世界每年约有130万人诊断为乳腺癌，而有40万人死于该病。在我国许多大城市，乳腺癌发病率已经上升为女性恶性肿瘤的第一或第二位，死亡率占第四位或第五位，成为妇女健康的最大威胁。 人类的乳腺是一个哺乳器官。早在公元3000多年以前，古埃及人就描述了乳腺肿瘤。其后，从中世纪到现代，希腊和罗马医生先后对乳腺癌进行了详细的描述和记录，其中包括Cooper、Le-Wison、Ackerknecht、Power、Mansfield和De-Moulin等，直到今天，仍有许多医生引证他们的资料。 手术虽然是乳腺癌的最早治疗方法，然而，在古埃及，人们发现某些乳腺癌在术后反而发展更快，因而并不赞同手术。Edwin Smith 手术文稿是一本公元前3000-2500年古埃及时代的文稿，该文稿描述了8例乳腺癌或溃疡，仅提到对1例乳腺癌患者使用火棒烧灼治疗，并认为对乳腺癌没有治疗方法。公元前1600-1500年的Ebers文稿则未提及乳腺癌的治疗。 公元前2000年，印度学者记录了用手术摘除、烧灼、砷化物治疗乳腺癌。公元前460-375年，希腊著名内科医生Hippocrates对1例乳腺癌乳头溢液进行了详细描述。Hippocrates认为，“除非隐匿性癌，否则不应采取任何治疗，因为一旦治疗，患者可能死亡更快，而
不予治疗，患者有可能存活时间更长”。罗马学者Aulus Cornelius Celsus（公元前42-公元前37年）认为“癌是从良性肿瘤、无溃疡的癌到有溃疡的癌发展而成。除了良性肿瘤以外，均不能采取任何治疗方法，否则会刺激癌的生长”。 公元2世纪，希腊医生Gallen提出癌是由于体内黑胆汁的过度分泌，而乳腺癌的发生也是源于黑胆汁，他认为乳腺癌是一种全身性疾病，他特别提到乳腺癌多见于绝经后的妇女，他的这一理论一直统治了1000年。Hippocrates早年曾经提到过乳腺癌能够通过血液、粘液、黄胆汁或黑胆汁扩散至全身，而Gallen则对这种体液理论进行归纳和总结，认为乳腺癌是全身紊乱的局部表现，称之为“精神忧郁症”。Gallen还观察到癌的特点与螃蟹外观相似。与此理论相对应，Gallen主张对乳腺癌应做广泛切除，切除范围应包括肿瘤周围正常组织。 公元18世纪，法国学者LeDran提出癌的早期阶段是一种局部疾病的理论，即癌首先经淋巴管转移到区域淋巴结，然后进入全身循环。LeDran的理论为早期乳腺癌手术治疗可能治愈提供了可能性。当时的Peyrilhe等许多著名学者也纷纷赞同这一理论，该理论逐步代替了过去的激素理论。 随着人们对这种局部理论的接受，当时认为治愈性手术的原则是尽可能早地行大范围切除，这些原则引导了其后100多年的不断努力，并激起人们对手术治愈乳腺癌的前所未有的热情。正如LeDran 所言：“每一种癌症均源于一个或多个腺体的阻塞，我们完全有望治
[研究进展] 乳腺癌的基因研究进展Ξ 郭艳丽,符生苗,邓立群 摘要:乳腺癌的发生、发展是多种遗传学改变的结果,涉及到多种基因的异常,包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感 基因,这些基因在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。 关键词:乳腺癌;癌基因;抑癌基因;易感基因 中图分类号:R7379 文献标识码:B 文章编号:1009-9727(2006)02-347-03 Progress in genetic research of breast cancer1G UO Y an-li,FU Sheng-miao,DE NGLi-qun1(Institute of T ropical Biologi2 cal T echniques of Huanan Agricutural University,Haikou571101,Hainan,P1R1China) Abstract:The occurrence and development of the breast cancer inv olves many kinds of genetic changes,and there are many gene variations in the whole course such as oncogenes,antioncogenes and susceptibility genes1These genes play important role in the course of occurrence and development of the breast cancer1 K ey w ords:Breast;Carcinoma;Oncogene;Antioncogene;Susceptibility gene 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在欧美发达国家,乳腺癌的发病率占妇女恶性肿瘤之首。在我国,随着生活水平的提高发病率呈逐年递增趋势,严重危害着广大女性健康。从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。本文就这方面的研究作一综述。 1 癌基因 癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。 111 C-erbB2基因 原癌基因C-erbB2又称HER2或HER2/ neu,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EG FR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb-B1,erb-B2,erb-B3,erb -B4。C-erbB2位于人染色体17q21,编码一个由1225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。 C-erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10%～40%,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[1]等通过应用免疫组织化学S-P法对109例乳腺癌c-erbB-2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0105),与乳腺癌的预后关系密切。 112 C-myc基因 C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30%,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。John L1Cleve2 land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c-Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[2]。 113 Ras基因 ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H-ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras蛋白含188-189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H-ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[3]。乳腺癌伴有ras基因突变者转移率高,预后不良。 114 Int-2基因 Int-2基因定位于人染色体11q13,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int-2基因扩增率在乳腺癌中为4%～23%。Int-2基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[4]。 115 bcl-2基因 肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡 743 中国热带医学2006年第6卷第2期 CHINA TROPICA L ME DICINE V ol16N o12February2006 Ξ作者单位:华南热带农业大学热带生物技术研究所,海南海口 5711011