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?４３０?生垡凰邂煎堂鏊壶垫！Ｑ生鱼星笙ｊ生鲞笔鱼塑￡ｈｉ出ｈ些塑蛔ｌ，ｊ坠卫！婴！Ｑ，ｙ丛！！生盥Ｑ：§ 细胞外信号调节激酶／丝裂原激活的蛋白激酶细胞信号 转导通路与类风湿关节炎研究现状 胡佳亮黄清春陈秀敏 在细胞生命活动的过程中，不同的细胞相互问通信协调，将外界的信号传递至效应细胞胞内，启动特定的生理功能。传递信号的通路种类繁多，有其各自功能，也互相交义影响，而细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ“ｎａｓｅｓ，ＥＲＫ）通路就是将细胞外信号传递至细胞内的信号通路之一。 ＥＲＫ通路的主要生物学功能是促进细胞的分化和增殖，并参与炎症和应激等反应。而以滑膜增生和血管翳形成为主要病理表现的类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ），其病理过程和ＥＲＫ通路的活动有着千丝万缕的联系．蹦此该通路在ＲＡ中的作用机制逐渐受到莺视，百ｒ能成为明确疾病病理和研发相关治疗药物的莺要领域。 １细胞信号转导通路 在多细胞牛物体内。信息在非直接接触的细胞之间传递需要借助于信号分子的作用。信号分子与相心的受体结合后引起效应细胞内的信号转导蛋向或第二信使水平的变化。从而启动相关的基冈转录或细胞分化、分裂、增殖。 根据所在位置的不同，受体一般可分为胞质，核受体与表面，膜受体。膜受体一般可以分为３大类：离子通道型受体、Ｇ蛋门耦联受体和酶耦联受体。酶耦联受体则叮分为４类，其中激活Ｒａｓ—ＭＡＰＫ通路和Ｐ１３Ｋ通路的主要是受体酪氨酸激酶（ＲＴＫｏ但是受体激活的下游信号通路并不绝对，例如Ｇ蛋一耦联受体、离子通道型受体也ｎｒ通过相关机制如信号通道的交互通话（ｃｍ鹪一ｔａｌｋ）激活ＥＲＫ通路。 ２ＭＡＰＫ信号转导通路 ＥＲＫＩ／２通路属于丝裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路系统，也是其中得到研究最早、最系统和透彻的，因为Ｒａｓ是该通路．ｉ级酶链反应最上级ＭＡＰＫＫＫ（Ｒａｔ＂）的主要激活因子．故也将这类三级酶链的信号转导系统称为Ｒａｓ—ＭＡＰＫ通路。 ２．１ＭＡＰＫ通路的分子生物学特征：ＭＡＰＫ通路在生物进化中高度保守，广泛存在于从酵母到人的各种真核细胞生物，其最明显的特点是有３个级联激活的激酶依次传递信号．按被激活的顺序称为丝裂原激活的蛋自激酶激酶激酶ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—７４８０．２０１０．０６．０１９ 基金项目：中国博士后科学基金（２００７０４２０１４０）：全军医学科学技术研究“十一五”计划面上课题项目（８类）（０６［Ｂ１６１） 作者单位：５１００１０广州军区广州总医院风湿免疫科（第一作者现为广州中医药大学在读研究生） 通信作者：黄清春（ＭＡＰＫＫＫ／ＭＫＫＫ）。丝裂原激活的蛋白激酶激酶（ＭＡＰＫＫ／ＭＫＫ）．丝裂原激活的蛋ｎ激酶（ＭＡＰＫｏ上游激酶ＭＫＫＫＫ、小Ｇ蛋白家族成员Ｒａｓ、Ｒｈｏ，寡聚化等上游闪素可卣接激活ＭＫＫＫ而肩动该通路。ＭＡＰＫ家族的激酶在激活过程中依赖其共同的结构特征，即其磷酸化位点的三肽模体苏氨酸（１１１ｒ）一ｘ一酪氨酸（Ｔｙｒ），其中ｘ在ＥＲＫ通路是谷氨酸（Ｅ），Ｐ３８通路是＂氨酸（Ｇ），ＪＮＫ通路是脯氨酸（Ｐ），Ｔｈ卜Ｘ—Ｔｖｒ模序的双磷酸化使得ＭＡＰＫ途径得到激活。一些被激活后的Ｆ游底物可射通路产生负反馈调节作用，而一磐特异性磷酸酶（ＭＫＰｓ）对“Ｔｈ卜Ｘ—Ｔｖｒ，’模序的去磷酸化则导致ＭＡＰＫ的失活。２．２ＭＡＰＫ通路的家族成员构成：ＭＡＰＫ信号转导通路家族成员之间具有较高的问源性。在空间结构上也十分相似，可以分为几个亚族，早在１９９９年统计就已经鉴定出１４种ＭＫＫＫ，７种ＭＫＫ和１２种ＭＡＰＫ，近年来陆续发现了ＥＲＫ７，ＥＲＫ８等新的ＭＡＰＫ及其上游激酶，根据２００８年的统计发现的ＭＫＫＫ则更是达到了２１种。最Ｊ：游ＭＫＫＫ中最早得到研究的是与细胞生长和增殖有关的Ｒａｆ激酶，另有以激活Ｐ３８通路和ＪＮＫ通路为主的ＭＥＫＫ！．４等激酶；处于级联中游的ＭＫＫ目前得到研究的则主要为ＭＥＫＩ．７；而最下游的ＭＡＰＫ则分为ＥＲＫ、Ｐ３８和ＪＮＫ／ＳＡＰＫ３组成员。 ＥＲＫ／ＭＡＰＫ激酶是研究最为透彻的信号通道激酶。也是３个通路中发现成员最多的。以ＴＥＹ三肽模体构成的磷酸化位点为特征。除外得到深入研究的ＥＲＫ１／２以外，还有主要存在细胞核的ＥＲＫ３，通过Ｒａｓ依赖件通路被激活的ＥＲＫ４。被称为大ＭＡＰＫ通路（ＢＭＫＩ）的ＥＲＫ５，来源于同一基因Ｍａｐｋｌ５分属于大鼠和人类的ＥＲＫ７和ＥＲＫ８。这条通路主要受生长因子和其他丝裂原信号调控，也能被一些炎性细胞闲子和细胞应激激活。而以ＴＧＹ为特征磷酸化位点的Ｉ＇３８通路主要参与细胞的麻激、凋亡和免疫调控；以ＴＰＹ为磷酸化位点的ｃ－－ＪｕｎＮ端激酶／应激激活的蛋白激酶（ＪＮＫ俗ＡＰＫ）通路则主要受炎性细胞因子、感染和应激激活，在免疫应答和胚胎发育中具有重要作用。此外尚有ＮＬＫ（Ｎｉｍｏ—ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ）、ＭＯＫ（ＭＡＰＫ／ＭＡＫ／ＭＲＫｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｋｉｎａｓｅ）等研究较少的类ＭＡＰＫ信号转导通路，它们与ＥＲＫ２有着３０％，４５％的同源性，执行着诸如下调Ｗｎｔ信号等功能。 各种上游激酶和下游底物之间既有特异性。又有相互交叉调节．通过其特异性的结合位点、特定的细胞内空间分布，不同的作用时问以及和其他信号通路的交互通话等可能的方式．对大量的外界刺激产生特异性的应答。 万方数据
病例实战：胰腺腺泡细胞癌的治疗 胰腺癌大部分起源于外分泌腺，85% 以上为胰腺导管腺癌（PDAC）。腺泡细胞癌（ACC）是少见胰腺外分泌腺肿瘤，因其各色形态学特点和非特异临床表现，ACC 诊断极具挑战性。由于脂酶分泌过多，ACC 有时会出现Schmid 三联征，这是一种少见但独特的综合征，包括脂膜炎、嗜酸粒细胞增多和多发性关节炎，其皮下结节易被误诊为结节性红斑。 胰腺ACC5 年生存6%-50%，说明ACC 的生存优于PDAC。由于疾病罕见，缺乏前瞻性研究，尚无标准治疗。手术是局限期肿瘤的选择，PDAC 和结直肠癌的化疗药物也常用于ACC 治疗。美国Jauch 医师在Pancreatology 杂志上报告了一例IV 期ACC 患者在多学科治疗后接受卡培他滨单药维持3 年余，目前仍无疾病活动表现。 病例介绍 2007 年6 月，一名61 岁高加索女性因溃疡性紫红色皮下结节以及下肢肿胀就诊，既往血管炎病史。拟诊为结节性红斑，给予经验性强的松治疗，但皮损迅速进展，活检证实为间隔性脂膜炎伴有坏死，血检及伤口培养可以除外感染。 进一步CT 检查（图1A 和B）发现胰腺有一3.1×2.4 厘米肿物，位于胃底和胰尾远端间，肝脏左右叶多发转移，最大者位于肝右叶，10×8 厘米，CT 引导活检符合腺泡细胞癌。免疫组化见糜蛋白酶、脂酶、抗胰蛋白酶和全角蛋白强阳性，CA199 和胰蛋白酶散在阳性，神经原非特异性酯酶、突触素、嗜铬蛋白和联蛋白阴性。
图1. 腹部CT 证实（A）胰尾肿物伴有小囊样改变（箭头）和血管丰富的肝转移，（B）延迟显像见假包膜（虚线箭头）和洗脱，（C）肿瘤肝脏内复发，（D）治疗后完全缓解 患者ECOG 评分为3，体重指数仅有17.3 kg/m2，体检见腹部和下肢紫色皮损，实验室检查CA199 为345.6 U/mL，AFP343.5 ng/mL，脂酶7459 U/L，白蛋白3.3 mg/dL，乳酸脱氢酶865 IU/L，CEA、淀粉酶、总胆红素、谷丙转氨酶和谷草转氨酶正常。 患者一般状态和营养状态差，不适合手术治疗，接受了8 个周期卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）治疗。完成3 个周期治疗时CA199、脂酶和乳酸脱氢酶恢复正常，8 个疗程后脂膜炎恢复正常，ECOG 和BMI 改善。影像学检查证实原发肿瘤和肝转移灶缩小，由于XELOX 化疗反应良好，重新手术评估。 完成化疗4 个月后，患者接受了远端胰腺切除、脾切除、胆囊切除和右肝切除。病理学见胰腺仍残留中等分化ACC，直径约6 毫米，手术切缘阴性，11 个切除淋巴结有一个淋巴结转移，肝脏见6 个肿瘤结节，最大结节仍可见30% 的活肿瘤细胞（ypT1N1M1）。 术后患者恢复缓慢，同时因奥沙利铂神经毒作用，未接受辅助化疗，无病生存30 个月后脂酶升高、肝脏新发损害，考虑复发（图1C）。由于初始对化疗反应良好，再次3 周期XELOX 化疗，影像学显示所有可测量病灶缩小，共6 周期XELOX 化疗后改用单药卡培他滨（1000 mg/m2/day）维持3 年半。近期影像学显示所有病灶消失（图1D），PS 为0，实验室指标全部正常。 讨论 胰腺腺泡细胞癌是一种少见的侵袭性恶性疾病，中位生存19 个月，伴有转移者的中位生存为14 个月。需要指出文献中描述的腺泡细胞癌变化很大，因为ACC 多与胰母细胞瘤和混合性腺泡内分泌肿瘤掺杂在一起。一半的患者初起时就出现转移，肝脏是最常见的转移位置，另有23% 的患者诊断后出现转移。 有关ACC 的研究很少，尚无标准治疗推荐。手术能明显改善5 年生存，在一项回顾性研究和综述中，Schmidt 和其同事推荐新辅助治疗局部不可切除或远处转移肿瘤，降期以期获得手术机会。但未能进行前瞻性评估，因为ACC 发病率太低。 ACC 的复发率很高，57%-100%，即便R0 切除、新辅助和辅助治疗后也是如此。复发多出现在远处位置，说明存在微转移。由于高复发，单纯手术不足以治愈ACC，需要辅助性治疗消灭微转移，但有回顾性研究质疑辅助性化疗和/ 放疗的作用以及ACC 化疗方案的组成。对于转移性ACC，联合化疗、放疗和手术的多模式治疗看起来患者是受益的。 只有5 篇文章报告胰腺腺泡癌伴同时转移者生存超过5 年：Hashimoto 描述的患者存在皮下脂肪坏死、肝脏复发转移；Ang 和Cananzi 的患者均为肝转移，分别生存7 年和11 年；Armstrong 的患者根据基因改变进行个体化治疗，生存超过5 年；Sumiyoshi 的患者腹腔转移，行远端胰腺切除术、部分胃切除术和腹腔弥漫结节切除术后，口服S1 化疗，无复发生存超过5 年。 Kobayashi 还报告了一例异时转移ACC 患者，总生存15 年，腹腔复发后生存6 年，诊断初起接受过手术治疗，腹腔内复发后接受过腹腔内顺铂治疗。Suzuki 和其同事对一例肝转移的ACC 患者多次手术治疗，该患者生存65 个月。 本病例的提示：与其它报告不同，该患者一般状态在化疗后改善，体力状态和营养状态恢复、副瘤综合征消失与生化标志和影像学的改善一致，使患者有机会进行手术切除；手术切除残余肿瘤可使患者获得更长的无病生存期；XELOX 方案及后续的卡培他滨维持方案使复发转移的ACC 消失。 就目前为止，这是首次报告以卡培他滨单药作为维持治疗转移性ACC，并阻止了疾病复发。对于状态差不能耐受联合化疗的患者，单药卡培他滨显示了治疗活性，为含氟脲嘧啶的治疗
MAPK 细胞最基本的生命活动是细胞的生长、分化与分裂。 细胞分裂周期可分为DNA 及蛋白质合成作准备的G1 期、DNA 合成的S 期、为有丝分裂作准备的G2 期与有丝分裂的M 期以及细胞呈相对稳定状态的G0 期。 生物信息通过一系列复杂的信号传递过程来诱导相关基因的表达、调控细胞分裂,决定细胞的转归。衰老细胞的细胞周期常阻滞于G1/ S 期或G2/M期,尤其是G1 末期的限制性调控点“R”点的阻滞。 促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。MAPK 链由3类蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK组成,通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子. MAPK信号通路包括：MAP激酶（MAPK）、MAPK激酶（MEK、MKK或MAPK 激酶）和MEK 激酶（MEKK、MKKK或MAPK激酶激酶）。在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK 信号转导通路。其中ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。使用这一芯片试剂盒检测RNA实验标本，操作者通过杂交反应技术，即可研究实验系统中与MAPK信号通路相关基因表达水平改变。 MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份，且在细胞周期调控中发挥重要的作用。目前MAPK家族中至少有4个成员已被纯化和深入研究。如p42mapk，p44erk1，p54MAPK及p44mpk。 MAPK可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。 MAPK有4个主要亚族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。
丝裂酶原活化蛋白激酶与血管平滑肌增殖的信号转导 程扬 【期刊名称】《湖北民族学院学报（医学版）》 【年(卷),期】2001(018)002 【摘要】@@ 跨膜信号转导途径在细胞生长、分化以及功能调控等方面都极为重要.生物信号如何从细胞外传入细胞内一直是细胞与分子生物学研究的热点与前沿课题.其中的一个重要机制是通过蛋白激酶活化引起其底物蛋白的一连串磷酸化的生物放大反应过程.不同细胞外刺激通过不同的细胞内信息传导通路,引起相应的生物效应.丝裂酶原活化蛋白激酶(mito gen-activated protein kinase,MAPK)级联反应是转导胞外增殖信号转入胞核的一条重要信号转导通路,是细胞外信号刺激细胞增殖分化的细胞内信息传递的共同通路[1,2] .本文就MAPK与血管平滑肌增殖的信号转导作一综述.rn1 MAPK的特性rnMAPK是脊椎类动物体内广泛存在的一族存在于胞浆的分子量为40～46 KD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,为多种细胞外信号(压力超负荷、激素、神经递质、细胞因子和生长因子等)从细胞表面受体传向细胞内的一条重要信号转导通路[3].由于MAPK 可接受表皮生长因子等外界信号而被激活,又名细胞外信号调节激酶(ERK).已经发现有许多丝裂酶原通过不同途径激活这一通路,形成一条包括M APK激酶的激酶(MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)、MAPK的共同通路.MAPK激活后进入胞核, 激活转录因子、调节细胞增殖、分化.MAPK包括ERK、JNK/SAPK、P38/RK以及ERK5亚族.rn(1)ERK:ERK根据分子量又可分为两种类型:即P44(44KDa,ERK-1)和P42(42Kda,ERK- 2),二者需要其苏氨酸和酪氨酸同时被磷酸化,才可最大程度的被激活[4].用磷脂酶A2 使活化的P42和
●肺癌的分型 生长于肺的肿瘤就是肺癌，但也有一部分是别的肿瘤转移到肺的，称为转移性肺癌。而我们常说的肺癌，则是原发于支气管黏膜及肺泡上皮细胞的恶性肿瘤，又称原发性支气管肺癌。 肺癌的分型 一、鳞状细胞肺癌（鳞癌）：这是在肺癌中最常见的一种类型，患者年龄大多数在50岁以上，男性占大多数。生长较缓慢，对放射治疗及化学药物治疗比较敏感。Xw2西安华福肿瘤研究所 二、小细胞肺癌：发病率比鳞癌低，发病年龄较轻，多见于男性。恶性程度较高，生长快，早期即可出现淋巴和血行的广泛转移，对放射治疗和化学治疗虽较敏感，但在各型肺癌中预后最差。Xw2西安华福肿瘤研究所 三、腺癌：这一型在女性中比较多见，早期一般没有临床症状，生长较慢，但有时早期就可发生血行转移，淋巴转移发生较晚。Xw2西安华福肿瘤研究所 四、大细胞肺癌：较少见，分化程度低，常在发生脑转移后才被发现Xw2西安华福肿瘤研究所 五、类癌：占1%～2‰。此癌为分化好的神经内分泌癌，恶性程度低。 六、细支气管肺泡癌：欧美占2‰～3‰，国内占20‰。为一种异源性肿瘤，可起源于细支气管Clara细胞、肺泡II型上皮细胞及化生的粘液细胞。 其他还有不典型类癌、大细胞神经内分泌、巨细胞神经内分泌癌、不能分类的神经内分泌癌、癌内瘤及成细胞瘤等。 由于小细胞肺癌的生物学行为表现为高度恶性，早期即发生广泛的转移，对化疗和放疗敏感，治疗原则有所不同，所以，从临床治疗角度考虑，目前世界上倾向于将肺癌初分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。 ●肺癌的死亡率是排名全世界第一的，所以当有人被确诊为肺癌时，就会感觉必死无疑。 其实，肺癌并没有那么可怕，主要对肺癌这种疾病足够了解，就可以做到有效的预防和及时发现及时治疗。下面，我们一起来了解一下肺癌的分型。 一、鳞形细胞癌(又称鳞癌)，是最为常见的一种类型，约占50%。患病年龄大多为50岁以上的男性。鳞癌大多起源于较大的支气管，常为中央型肺癌。鳞癌的生长发展速度比较缓慢，病程较长，对放射和化学疗法较敏感。 二、未分化癌：发病率仅次于鳞癌，多见于年轻的男性，大多起源于较大支气管。中央型肺癌可根据组织细胞形态分为燕麦细胞、小圆细胞和大细胞等类型，以燕麦细胞最为常见。未分化癌恶性度较高，生长速度快，会较早地出现淋巴和血行广泛转移，对放射和化学疗法较敏感，在各型肺癌中预后最差。 三、腺癌：发病率比鳞癌和未分化癌低，患者大多为年轻女性。腺癌大多起源于支气管黏膜上皮，为周围型肺癌。癌症早期一般没有明显的临床症状，常在胸部x线检查时被发现。腺癌的生长缓慢，早期即可发生血行转移。
抗肿瘤新靶点――黏着斑激酶 1FAK 的结构 FAK 的结构如图1 所示，其包含三个功能区域：N 端FERM ( protein 4.1, ezrin, radixin and moesin homology )结构域、C端结构域和中央激酶区。现已知道的FAK包含6个位点能够被磷酸化，分别为Tyr 397 、Tyr 407 、Tyr 576 、Tyr 577 、Tyr 861和Tyr 925，该位点是FAK能否发挥信号传导功能的关键部位[1-6] 。 2FAK的生物学功能 FAK作为多功能的非受体酪氨酸激酶，主要通过以下几个途径发挥其生物学功能，从而参与肿瘤的侵袭、转移、发生和发展。 (1)调节细胞的存活、生长、发育和凋亡。FAK对于细胞 的凋亡起到明显的阻止作用，一旦FAK功能被阻断，细胞就会凋亡而死[7]。当FAK发生活化，不仅能够增加血管平滑肌细胞的DNA的合成，还能够对VSMC勺增殖起显著的抑制作用。内皮细胞的形态发生过程包含五个方面，即: 锚定、外侵、迁移、穿透和生存，FAK能够影响其形态发生的过程。通过调节黏着斑聚集，从而对于细胞的生长和存活产生影响[8-10] 。例如在新鲜的成纤维细胞中微量注入抗FAK的抗体，能够导致细胞的死亡，而将其注入培养的成纤维细胞中时，细胞在4 个小时内开始发生凋亡。 这些实例表明FAK可以通过将细胞与ECM锚定信号传至细胞核，导致
细胞凋亡发生抑制。[11.12]] (2)调节细胞与ECM的黏附、铺展和迁移。FAK在黏着斑形成、调节细胞能动力及迁移中起着重要作用。ECM勺信号能够 通过整合素进行传导，而FAK整合素的结合位点位于N-末端，因此ECM能够通过传导来触发FAK活化和磷酸化。FAK的磷酸化水平伴随着整合素与ECM的黏附而升高，当抑制FAK的磷酸化时，能够减少细胞铺展和黏附[13] 。研究发现当采用酪氨酸激酶抑制剂，阻止FAK的活化，能够直接阻止内皮细胞的迁移。在培养细胞中发现，当FAK过表达时，粘连蛋白(Fn)增加，进一步导致细胞迁移加速。 ( 3)参与肿瘤细胞的发展、发生、转移、侵袭。研究发现，FAK 的高表达发生在肿瘤细胞中，为了抑制肿瘤细胞的侵袭，能够通过阻断FAK的表达或抑制FAK的活性[14]。为了抑制小鼠恶性黑色素瘤细胞的早期转移，可以通过抑制FAK的表达。人类实 体的肿瘤及血液恶性肿瘤的发生、侵袭、转移和发展与FAK的过 表达或激活密切相关[15] 。当肿瘤细胞向邻近的组织发生侵袭、转移时，效果显著。这表明好的肿瘤治疗新靶点-FAK被发现。 3FAK 介导的信号转导机制 FAK 介导的信号通路主要包括以下几方面：(1) FAK -Ras-MAPK通路；(2) FAK -PI3K 通路；(3) FAK -STAT1 通路;(4) FAK 信号通路的“串扰”。作为多种信号通路的交汇点，FAK能够参与由整合素街道的胞内信号的转导。因为整合素不能使作用的底物磷酸化，本身不能够发挥催化的能力。而FAK能够
第四节胰腺癌及壶腹部癌 胰腺癌来自于胰腺的外分泌组织，即胰腺的腺泡或导管上皮细胞。壶腹部癌是指胆总管下段和十二指肠乳头的恶性肿瘤，比较少见，但其诊治措施与胰头癌有相似之处，与胆总管下端癌一起，三者统称为壶腹周围癌。据国内外统计资料，胰腺癌发病率有逐年上升趋势，上海市的发病率已由1977年的3．8／10万人上升到1997年的10．1／10万人。目前胰腺癌已成为消化系统中常见的恶性肿瘤之一。胰腺癌多见于中老年人，50”69岁年龄组占80％以上，男性与女性的发病率比约2：1。 (一)病因 胰腺癌的病因至今尚未完全明了。随着肿瘤分子生物学研究的深入，人们认识到胰腺癌的形成和发展，是肿瘤相关基因在体内或外来致癌因子的作用下发生突变、失控的结果。理论上，任何使胰腺癌相关基因发生变化的因素均可能是导致胰腺癌的病因。吸烟是目前公认的胰腺癌致病危险因素，吸烟者比不吸烟者患胰腺癌的危险性高2～3倍。另外，慢性胰腺炎及糖尿病患者胰腺癌的发病率要高于普通人群。 (二)病理 原发性胰腺癌可发生于胰腺的任何部位，以胰头部最多见，约占60％；胰体部占15％；胰尾部占5％；20％可为弥漫性侵及整个胰腺。胰头部癌多源自胰腺导管上皮，胰体尾部癌常源自腺泡。肿瘤类型可为腺癌、乳头状腺癌或腺泡细胞癌。壶腹部癌以腺癌多见，其次为乳头状癌、粘液腺癌。胰腺癌的转移可有多种途径。 1．直接蔓延向周围组织浸润，包括胆总管下端、十二指肠、胃和横结肠及其系膜等。2．淋巴转移胰腺内有丰富的毛细淋巴管网，毛细淋巴管网形成淋巴管丛并发出集合淋巴管到达胰腺表面，然后伴血管沿不同方向进入局部淋巴结，最后汇人腹腔淋巴主干。不同部位的胰腺癌可有不同的淋巴转移途径。①胰头癌：向上：肝动脉周围淋巴结--腹腔动脉周围淋巴结；向下：肠系膜血管周围淋巴结；向后：胰十二指肠后淋巴结--肠系膜上动脉根部淋巴结或直接注入腹主动脉旁淋巴结。另外，可直接转移至幽门上、下淋巴结。②胰体尾部癌：胰体部癌向上可转移至肝固有动脉周围淋巴结、胃左动脉周围淋巴结、脾动脉周围淋巴结--腹腔动脉周围淋巴结，向下可转移至胰下动脉周围淋巴结--肠系膜血管周围淋巴结；胰尾部癌可转移至脾门淋巴结(见图33-5)。 3．血行转移可经门静脉转移到肝脏，自肝脏又可经上、下腔静脉转移到肺、脑、骨等处。 4．沿神经鞘蔓延常因腹膜后神经丛被侵犯而致持续性腰背痛。 5．腹膜种植肿瘤细胞脱落直接种植转移到大小网膜、盆底腹膜。 胰腺腺泡癌可分泌大量脂肪酶，使皮下或骨髓内的脂肪组织发生广泛坏死。有时胰腺癌还可伴有体内广泛的血栓性静脉炎，可能是肿瘤组织阻塞了胰管，致胰蛋白酶进入血液循环，使凝血酶原转变为凝血酶，促进了血液凝固。 (三)诊断 1．临床表现 (1)腹痛与腹部不适：40％-70％胰腺癌患者以腹痛为最先出现的症状，壶腹部癌晚期患者多有此现象。引起腹痛的原因有：①胰胆管出口梗阻引起其强烈收缩，腹痛多呈阵发性，位于上腹部；②胆道或胰管内压力增高所引起的内脏神经痛，表现为上腹部钝痛，饭后1-2小时加重，数小时后减轻；③胰腺的神经支配较丰富，神经纤维主要来自腹腔神经丛、左右腹腔神经节、肠系膜上神经丛，其痛觉神经位于交感神经内，若肿瘤浸润及压迫这些神经纤维丛就可致腰背痛，且程度剧烈，患者常彻夜取坐位或躬背侧卧，多属晚期表现。 (2)黄疸：无痛性黄疸是胰头癌最突出的症状，约占30％左右。胰钩突部癌因距壶腹较远，出现黄疸者仅占15％～20％。胰体尾部癌到晚期时因有肝十二指肠韧带内或肝门淋巴结
恶性多形性腺瘤的病理变化-口腔医师 以下是医学教育网搜集整理口腔医师考试相关的内容，供大家参考，详细内容如下： 恶性多形性腺瘤又称为多形性腺瘤癌变，是来自多形性腺瘤上皮性成分的恶变，占唾液腺肿瘤的l.5%～6%，占其恶性肿瘤的15%～20%.多见于腮腺，其次为下颌下腺、腭及上唇，男性多于女性。通常发生于50～70岁。一般认为有3%～4%的多形性腺瘤发生恶性转化，尤其长期存在的多形性腺瘤癌变的危险性增高。典型的临床表现是长期存在的肿块生长突然加快，如果浸润神经和周围组织，可伴有疼痛、面瘫、固定和溃疡形成医`学教育网搜集整理。 肉眼观察，肿瘤直径为1.5～25cm，平均大小约为多形性腺瘤的2倍。形状不规则，表面呈结节状，部分有包膜。剖面良性部分为乳白色或灰白色，组织致密，富有弹性，类似瘢痕；癌变部分组织呈污灰色或鱼肉状，组织松软易碎，常见出血及大片坏死，通常界限不清，并且有广泛浸润。光镜观察，表现为多形性腺瘤组织学结构中有数量不等的恶性成分，恶性成分中最常见的是低分化腺癌（唾液腺导管癌或非特异性腺癌）或未分化癌而呈相应的结构特点，其他类型的癌如多形性低度恶性腺癌、黏液表皮样癌、肌上皮癌和腺样囊性癌等也有报道。癌变部分仍停留在多形性腺瘤内者称为非侵袭性癌；癌细胞向周围组织浸润，侵等于或小于1.5mm者为微侵袭性癌；癌细胞侵入周围组织深度大于1.5mm者则称为侵袭性癌，侵袭性癌常发生淋巴结和肺、骨等远处转移。 长期存在的多形性腺瘤组织内如果观察到出血、坏死、严重的玻璃样变性和钙化等，应怀疑多形性腺瘤发生恶性转化。 腺泡细胞癌的病理变化-口腔医师 为方便广大考生复习，医学教育网整理了口腔医师考试的相关内容，以供参考： 腺泡细胞癌（acinic cell carcinoma）是唾液腺恶性上皮性肿瘤，构成肿瘤的细胞中至少部分肿瘤细胞含有酶原颗粒，呈浆液性腺泡细胞分化。占唾液腺恶性肿瘤的5%.多见于腮腺，其次为小唾液腺、下颌下腺和舌下腺。多数肿瘤生长缓慢，实质性，活动；少数肿瘤生长较快，与皮肤或肌组织粘连而不活动，可出现疼痛、面瘫医`学教育网搜集整理。 肉眼观察，肿瘤呈圆形或卵圆形，偶见结节状，可见薄层包膜，大多不完整。剖面多为实性，呈分叶状，褐色或红色，可见囊腔和坏死。镜下见肿瘤实质细胞有腺泡样细胞、闰管样细胞、空泡样细胞、透明细胞和非特异性腺样细胞。腺泡样细胞呈圆形或多边形，内含微嗜碱性酶原颗粒，细胞核较小。闰管样细胞呈立方形或矮柱状，微嗜伊红或双嗜性，均质状，胞核位于细胞中央。空泡样细胞内含数量不等的空泡。非特异性腺样细胞呈圆形或多边形，细胞界限不清楚，常呈合胞体样。肿瘤细胞排列为四种组织类型：①实体型；②微囊型；
AKT信号通路概述 日期：2012-03-12 来源：未知 标签：信号转导Akt通路 摘要: 目前，Akt 是基础研究和药物研发领域中研究最热门的激酶和激酶通路之一。PI3K-Akt信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节是必要的. 其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移的相关性, 提示 天隆科技NP968自动核酸提取仪，产品试用进行中！ 佛山泰尔健生物细胞培养器材诚征代理
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节. 近年来发现, IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关. 该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活, 其活性异常不仅能导致细胞恶性转化, 而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生
成以及细胞外基质的降解等相关, 目前以PI3K-Akt信号通路关键分子为靶点的肿瘤治疗策略正在发展中. Akt信号通路总况 PI3K信号通路中另一个重要的激酶AKT PI3K/Akt通路的负性调节因子-PTEN 在PI3K家族中, 研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K. 哺乳动物细胞中Ι型PI3K又分为IA和IB两个亚型, 他们分别从酪氨酸激酶连接受体和G 蛋白连接受体传递信号.IA 型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白, 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性.PI3K通过两种方式激活, 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活; 另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化. PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化. Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其 Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、p21Cip1和p27 Kip1等, 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等. PI3K-Akt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase)负调节, 他们分别从PIP3的3′和5′去除磷酸而将其转变成 PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解. 迄今为止, 尚未发现下调Akt活性的特异磷酸酶, 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后, 发现Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近发现Akt 能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活, CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递, CTMP的过表达能够逆转v-Akt转化细胞的表型. 热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保护Akt的作用. 作者：xiluxyz 点击：1472次
咖啡酸苯乙酯靶向调控人结肠癌HT-29细胞FAK-ERK信号通路的研究 梁路昌1唐志晗1 李珍发2万剑2薛文1王军1涂宏2何葵2* （1.南华大学湖南衡阳421001；2.衡阳市中心医院湖南衡阳421001） [摘要]目的：探讨咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)对结肠癌HT-29细胞FAK-ERK信号传导通路中相关蛋白表达的作用，寻找其作用靶点，试图阐明CAPE抗肿瘤作用的分子机制。方法：用不同浓度CAPE处理HT-29细胞，利用Hoechst33258染色法和流式细胞术，检测细胞凋亡的发生。应用Western-blot法分析不同浓度CAPE对HT-29细胞中FAK、ERK蛋白表达的影响。结果：Hoechst33258染色发现CAPE作用后凋亡细胞数量增加。流式细胞仪细胞凋亡率分析显示，0、2.5、5.0、7.5、10μg/ml处理HT-29 细胞24h后，细胞凋亡率上升，呈剂量依赖性。Western印迹结果显示：在（0-10）μg/ml范围内不同浓度CAPE作用于HT-29细胞24h后，FAK、ERK蛋白表达随CAPE浓度的增加而下调。结论：CAPE可诱导人结肠癌HT-29细胞凋亡，其作用机制可能与CAPE 抑制FAK-ERK信号转导通路的激活有关。 [关键词] 咖啡酸苯乙酯；结肠癌细胞HT-29；细胞凋亡；黏着斑激酶；细胞外信号调节激酶；免疫蛋白印迹 Caffeic acid phenethyl ester induces growth arrest and apoptosis of HT-29 colon cancer cells by inhibition FAK /ERK signal transduction pathway LIANG Lu-chang1,TANG Zhi-han1, LI Zhen-fa2, WAN Jian2, XUE Wen1, WANG Jun1, TU Hong2, HE Kui 2* （1.Nan-hua University; Hengyang 421001，China；2.The Central Hospital of Hengyang， Hengyang 421001） ［Abstract］Objective: To explore the effects of caffeic acid phenethyl ester (CAPE) on expression of the related proteins in FAK-ERK signal transduction pathway in colorectal carcinoma cell line HT-29, to find out the targets CAPE targeted and to elucidate furtherly the anti-tumor mechanism of CAPE. Methods: The cells of human colorectal carcinoma cell line HT-29 were treated with CAPE at different concentration. Flow cytometry(FCM)and Hoechst33258 staining were used to detect apoptosis. Western blotting analysis was used to
?综述? Rho/Rho激酶信号通路与轴突导向和再生的研究进展 时国兵1综述，朱政鸣2，唐文渊1审校 （1.重庆医科大学附属第一医院神经外科400016；2.重庆市急救医疗中心神经外科400014） 关键词：Rho；Rho-kinase；轴突生长锥 中图分类号：@556.9文献标识码：A文章编号：1671-8348（2006）24-2285-03 Rho是小分子量GTPases超家族Rho亚家族成员，是Ras 超家族的哺乳动物基因同系物。Rho可以通过其下游效应因子Rho激酶（Rock或Rho-kinase）调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞迁移、运动、凋亡、基因转录、神经再生等生物学过程。过去的研究证实，Rho蛋白及其相关的信号分子参与并介导了轴突的再生、延伸、纤维的投射等生物学过程。本文就Rho蛋白及其下游调节因子Rho激酶在轴突导向和再生中的作用做一综述。 !"Rho/Rho激酶信号通路的基本概念 Rho/Rho激酶信号通路的关键分子包括：Rho、Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶。Rho作为Ras家族的哺乳动物基因同系物，是小分子量GTPases超家族Rho亚家族成员，Rho亚家族分子量约为20~30kd，由氨基酸序列高度同源的3种异构体组成：RhoA、RhoB、RhoC。Rho蛋白以活化的Rho-GTP形式和非活化的Rho-GDP形式两种状态存在于细胞质中［1，2］。Rho 受多种细胞因子的调控［1，3］，鸟苷酸交换因子（GEFs）为Rho 激活剂；GTP酶激活蛋白（GAPs）和GDP解离抑制因子（GDIs）为Rho灭活剂。GEFs能够使Rho释放GDP并结合GTP；GAPs 能激活Rho分子本身的GTP酶活性，使GTP水解为GDP；GDIs 可抑制Rho-GDP和Rho-GTP两种状态间的转换。在上述分子的调节作用下使Rho完成两种状态之间的转换，以实现其信号转导过程中的“分子开关”作用。 Rho激酶（ROCK）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，以两种同源性极高的异构体存在：ROCK!/ROCK"和ROCK#/ROCK$，是目前研究最为清楚的Rho下游效应分子［4］。Rho激酶的分子结构包括氨基端的催化结构域、中间结合Rho的!卷曲螺旋结构域和羧基端的催化结构域以及Cys/ His区。Rho能与Rho激酶的!卷曲螺旋结构域结合，激活Rho激酶［5］。Rho激酶被激活后能够使肌球蛋白磷酸酶磷酸化而失活，使得肌球蛋白磷酸化程度增高［4~6］，从而影响肌动-球蛋白系统而导致轴突生长锥的塌陷，抑制轴突生长［4，7，8］。 肌球蛋白磷酸酶（myosin phosphatase，MP）是Rho激酶活化后的底物，由3个亚单位组成，包括110~130ku肌球蛋白结合亚单位（myosin-binding sub-unit，MBS）、37ku催化亚单位（PP-1c）和20ku功能不明的小亚单位。活化的Rho激酶能使MP的MBS亚单位肽链第697位苏氨酸发生磷酸化修饰而失活，失活的MP不能将肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）去磷酸化，从而增加胞浆内MLC磷酸化水平，肌动肌球蛋白交联增加，促使肌动蛋白微丝骨架的聚合［1，2，4］。 #"Rho/Rho激酶信号通路与轴突导向 轴突生长的延伸过程需要肌动蛋白骨架和微管系统的协同［9］，在细胞骨架组装、运动和维持微管系统稳定中具有重要 调节作用的Rho在轴突再生中的作用逐渐为人们所关注。轴突生长的驱动始于轴突生长锥中肌动蛋白不断的聚集和解聚。轴突生长锥是轴突末端呈扇形膨大的动力学结构，由板状伪足（扇形膨大部分）和丝状伪足（板状伪足表面伸出的细小突起）组成，板状伪足主要由微管构成，丝状伪足的细胞骨架主要是不成束的肌动蛋白，由此构成生长锥向前运动的结构基础。生长锥对周围环境极其敏感，其表面受体可识别细胞外基质中或周围细胞上的导向分子，这些导向分子中有的能够吸引生长锥向其生长、有的却是排斥生长锥向其生长，在生长锥形态发生改变之前，肌动蛋白骨架就不断的发生着聚集和解聚的改变使板状伪足和丝状伪足不断的伸缩，在复杂的环境中驱动轴突沿特定的方向向前延伸［4、10］。 在大鼠的大脑皮质中，鸡胚轴突向外生长时视网膜的神经节细胞中都有Rho和同为小分子量GTPases酶超家族成员的Cdc42、Rac的表达［9，11］，Rho和Cdc42、Rac对神经元的形态学有着重要影响。诱导信号的诱导作用或者排斥信号的排斥作用将使生长锥转向，这些都受细胞内特定位置的Rho GTPases 活性的影响，而Rho GTPases的活性又受细胞外导向信号的影响。Semaphorins、Ephrins、Slits和Netrins是目前已知的研究最深入的4种轴突生长导向分子，这些导向分子能被轴突生长锥表面的导向受体识别，导向受体可以通过其信号传导通路的下游作用元件调节Rho GTPases活性引起细胞骨架蛋白系统的重组介导轴突生长锥的生长［12，13］。Semaphorins是一种在轴突生长过程中起化学排斥信号作用的分泌型蛋白质，其作用通过一系列膜蛋白受体介导，这些受体包括：neuropilin蛋白家族、plexin蛋白家族以及IG蛋白超家族的其他膜蛋白。Vastrik 等［14，15］先后研究证实了Semaphorins的3种亚型：Semaphorin 3A（Sema3A）、Semaphorin3D（Sema3D）和Semaphorin4D（Se-ma4D）均可以介导轴突生长锥塌陷和抑制轴突的生长。Swiercz等［15］研究发现Sema4D可以通过其膜受体分子Plexin-B1作用于PDZ-RhoGEF和LARG激活RhoA，引起原代培养的海马神经元细胞轴突生长锥的塌陷，抑制RhoA、Rho-specific GEF和PDZ-RhoGEF的活性，可以逆转Sema4D诱导的轴突生长锥塌陷过程。Ephrins蛋白是受体酪氨酸蛋白激酶家族Eph 受体的配体分子，Ephrins蛋白分为两大类：（1）固定于胞膜上的糖基磷酯酰肌醇（GPI），称为Ephrin-A；（2）具有跨膜片段的Ephrin-B。Ephrins蛋白通过Eph受体在轴突生长过程中传递排斥信号［12，13，16，17］，Shamah等［18］研究发现，Ephrins蛋白通过Eph受体作用于Ephexin（一种Eph受体作用的蛋白，可以抑制GEF活性），调节Rho、Cdc42和Rac1活性，完成诱导轴突生长锥塌陷的过程。Wahl等［19］研究亦证实，培养的鸡视神经节神经元经Ephrin-A5处理后RhoA活性上调而Rac活性受到抑
MAPK 信号通路2008-06-04 21:50 MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinases，MAPKs )是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs 信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过 程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs 信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs 信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。 1 并行MAPKs 信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存 在着下述三条并行的MAPKs 信号通路 [1]。1．1 ERK (extracellular signal-regulated kinase)信号通路1986 年由Sturgill 等人首先报告的MAPK 。最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K 、ERK、MBPK 、RSKK 、ERTK 等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK 。近年来，随着不同MAPK 家族成员的发现，又重新改称为ERK 。 在哺乳类动物细胞中，与ERK 相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G 蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK 信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位 于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2( Grb2)的SH2 结构域相结合，而Grb2 的SH3 结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS( Son of Sevenless)结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP 解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras 进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1 的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1 可磷酸化MEK1 ／MEK2 (MAP kinase／ERK kinase)上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs ；MEKs 为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生 磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK 和p42MAPK )。ERKs 为脯氨酸导向的丝／苏氨酸激酶，可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝／苏氨酸 在丝裂原刺激后，ERKs接受上游的级联反应信号，可以转位进入细胞核。因此，ERKs 不仅可以磷酸化胞浆蛋白，而且可以磷酸化一些核内的转录因子如c-
不同灸量隔姜灸对脾虚证大鼠胃组织丝裂原细胞外激酶和细胞外调 节蛋白激酶表达的影响 目的观察不同灸量隔姜灸对脾虚证大鼠胃组织丝裂原细胞外激酶（MEK）1/2和细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2表达的影响，探讨隔姜灸治疗脾虚证的可能作用机制及量效特征。方法将75只SD大鼠按随机数字表法分为空白对照组、模型组、隔姜灸3壮组、隔姜灸6壮组、隔姜灸9壮组，每组15只。200%大黄浓缩液4 ℃灌胃制作脾虚证大鼠模型。造模成功后，隔姜灸组选取“足三里”“中脘”予不同灸量治疗，连续8 d。HE染色镜下观察大鼠胃组织病理学改变，免疫组化检测大鼠胃组织MEK1/2及ERK1/2的蛋白表达。结果与空白对照组比较，模型组大鼠胃黏膜损伤明显，可见较大的破损、脱落；与模型组比较，隔姜灸3壮组大鼠胃黏膜表面有部分脱落、破损情况改善，隔姜灸6壮组和隔姜灸9壮组大鼠胃黏膜表面较完整、脱落及破损明显改善。与空白对照组比较，模型组胃组织MEK1/2及ERK1/2蛋白表达明显升高（P＜0.01）；与模型组比较，隔姜灸各组胃组织MEK1/2及ERK1/2蛋白明显表达升高（P＜0.01）；与隔姜灸3壮组比较，隔姜灸6壮组和隔姜灸9壮组胃组织MEK1/2及ERK1/2蛋白表达明显升高（P＜0.01），但二者作用效果相当，差异无统计学意义（P>0.05）。结论隔姜灸通过提高胃组织MEK1/2及ERK1/2的蛋白表达，激活MEK/ERK信号转导通路，进而促进脾虚证大鼠胃黏膜的修复。 Abstract：Objective To observe effects of different dosages of moxibustion with ginger-separated moxibustion on expressions of mitogen extracellular kinase （MEK）1/2 and extracellular regulated protein kinase （ERK）1/2 of gastric tissue in rats with spleen deficiency；To explore the possible mechanism and the dose-effect relationship. Methods Seventy-five SD rats were randomly divided into blank control group，model group，ginger-separated moxibustion for three zhuang group，six zhuang group and nine zhuang group according to random digits table method，with fifteen rats in each group. The rat model of spleen deficiency was established by intragastric administration with 200% Rhei Radix et Rhizoma infusion at 4 ℃. Ginger-separated moxibustion groups were treated with different dosage of moxibustion at “Zusanli”，“Zhongwan” for eight days after the modeling. Pathological changes of gastric tissue by HE staining were observed under light microscope，and immunohistochemistry was used to detect the expressions of MEK1/2 and ERK1/2 protein in gastric tissue of rats. Results Compared with the blank control group rats，the gastric mucosa injury in the model group was obvious，which showed that the damage and abscission was more serious；compared with the model group，the gastric mucosa of rats was partly exfoliated and the damage was improved in three zhuang group，and the surface of gastric mucosa of rats was more complete and damage was improved obviously in six zhuang group and nine zhuang group；compared with the blank control group，the expressions of MEK1/2 and