ETV治疗96周后血清HBeAg、HBsAg定量与HBV DNA变化的相关性
【摘要】目的临床观察恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎96周后乙肝病毒血清标志物含量与HBV DNA含量的关系。方法收集2011年3月至2014年9月期间就诊于本院的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者58例，给予恩替卡韦0.5mg口服，每日1次，随访96周。结果经过96周恩替卡韦治疗后ALT复常率77.59%，HBV-DNA转阴率72.4%，HBeAg转阴率39.65%，HBeAg血清转换率27.59%。治疗过程中HBeAg、HBV-DNA定量值均呈下降趋势，随着治疗时间的延长，HBeAg、HBVDNA定量值持续下降，两者之间存在显著的正相关性，且具有统计学意义(R=0.801，P<0.05)；但HBsAg定量与血清HBeAg、HBV DNA变化水平之间无显著关系(P>0.05)。结论恩替卡韦有明显抑制血清HBV DNA复制和提高HBeAg血清学转换，HBeAg基线水平可以预测ETV治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的HBeAg血清学转换率。HBeAg含量变化与HBV DNA含量变化存在显著的正相关性，HBsAg含量变化与HBV DNA含量变化无明显相关性。
【关键词】恩替卡韦；乙型，肝炎；肝炎e抗原
The relation of serum HBeAg、HBsAg content and HBV DNA load change by entecavir therapy after 48 weeks
【Abstract】Objective To investigate the relation of serum HBV markers content and HBV-DNA load change in HBeAg Positive chronic hepatitis B by entecavir treat after 48 weeks. Methods Collecting 58 cases of HBeAg Positive chronic hepatitis B Patients in our hospiital from March 2011 to June 2013.Everone received the entecavir(0.5mg/d) orally,and the duration of therapy was 48 weeks. Results After 48 weeks of treatment, the recovery rate of ALT was 77.59%, the negative converstion rate of HBV DNA was 72.4%, the negative converstion rate of HBeAg was 39.65%,and the seroconversion rate of HBeAg was 27.59%.Treatment process of HBeAg and HBV DNA content were significantly decreased.When the extension of treatment time, HBeAg and HBV DNA content continue to decline. Meanwhie, we found that the content of HBeAg was
positively correlated with the content of HBV DNA, the correlation was satiistically significant(R=0.801,P<0.05); But there was no significant correlation between HBsAg and HBeAg、HBV DNA content (P>0.05). Conclusion Entecavir has obviously inhibited HBV DNA replication and improved HBeAg seroconversion. The baseline of HBeAg content could predict the rate of HBeAg seroconversion in HBeAg positive chronic hepatitis B patients. HBeAg and HBV DNA content changes have significant positive correlation, but HBsAg and HBV DNA content changes have no significant correlation.
【Key words】Entecavir；Hepatitis B；HBeAg
引言
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[2]。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
恩替卡韦具有抑制HBV活性强、作用迅速、高耐药基因屏障和安全性良好抗病毒药物，广泛用于慢性乙型肝炎患者的治疗。鉴于核苷（酸）类似物需长期使用，所以寻找一种指标作为疗效预测因子是非常必要的，有助于指导临床治疗。本研究主要通过对恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）进行临床疗效观察，并定期对乙肝病毒血清标志物（HBsAg、HBeAg）及HBV DNA定量值监测，探讨乙肝病毒血清标志物与HBV DNA在抗病毒期间的相关性。
1.材料和方法
1.1.一般资料选择2011年3月至2014年9月就诊于院的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者58例,男性38例，女性20例，平均年龄（30.23±9.12）岁。诊断符合2010年中华医学会修订《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。入选标准: 有慢性HBV感染史, HBsAg阳性>6个月，HBeAg阳性；年龄>16岁的男性或女性, 并签署抗病毒治疗知情同意；ALT≥2×ULN,HBV DNA水平≥1×10^5拷贝/mL，入选前6个月内未接受过核苷（酸）类似物、干扰素或其他免疫调节剂等治疗。排除标准：合并HIV、HCV、HDV或HEV感染者，其他肝病如脂肪肝、药物性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝硬化、肝癌、妊娠或哺乳期妇女。
1.2.研究方法所有患者均口服江苏正大天晴药业公司生产的恩替卡韦分散片，
商品名润众，每日口服0.5mg治疗，空腹服用，在不同时间点(治疗前、治疗4周、
12周、24周、48周、72周、96周)检测乙肝五项定量、HBV DNA及ALT，治疗前征得患者本人同意，并签抗病毒治疗知情同意书。
1.3.实验检测方法乙肝病毒标志物定量检测采用电化学发光定量检测法，仪器为美国雅培I2000SR检测仪,美国配套雅培试剂。HBV-DNA定量检测采用荧光PCR 定量核酸分析仪技术，仪器为厦门安普利公司9700型全自动实时荧光定量PCR仪，试剂为厦门安普利原装试剂，最低检出限为1000拷贝/ml，肝功能用全自动生化仪, 酶学法检测。
1.4.疗效指标观察对纳入标准的所有患者进行随访观察96周,定期在不同时间点(治疗前、治疗4周、12周、24周、48周、72周、96周)检测乙肝五项定量、HBV-DNA 及肝功能等检查，并记录治疗后各阶段HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量值及ALT值。
1.5.统计学处理用SPSS17.0软件进行统计学处理,数据以均数±标准差（x±s）表示，均数比较用t检验,对治疗过程中不同时间点的HBsAg、HBeAg、HBV DNA间的相关性采用Pearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1.治疗前后临床观察本研究共58例，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者经过96周恩替卡韦治疗前ALT基线水平（156.57±74.34）U/L，HBV DNA定量（6.72±1.65）log
10
拷贝/ml。随访96周后ALT水平（35.85±28.25）U/L，HBV DNA定量水平
（3.56±0.58）log
10
拷贝/ml。ETV治疗96周后不同时间点的应答情况，见表1。
表1 ETV治疗58例CHB患者不同时间的生化学及病毒学应答情况
观察指标
不同疗程时的应答率（%）
4周12周24周48周72周96周ETV LdT ETV LdT ETV LdT ETV LdT ETV LdT ETV LdT
ALT 复常率22.4
%(13
/58)
51.7
%(30
/58)
75.8
6%(4
4/58
)
77.5
9%(4
5/58
)
HBV- 6.9%34.458%(72.4
DNA 转阴率(4/5
8)
%(20
/58)
34/5
8)
%(42
/58)
HBeA
g转阴率0%(0
/58)
8.6%
(5/5
8)
27.5
8%(1
6/58
)
39.6
5%(2
3/58
)
HBeA
g转换率0%(0
/58)
5.2%
(3/5
8)
22.4
%(13
/58)
27.5
9%(1
6/58
)
2.2．HBeAg滴度值与HBeAg血清学转换及HBV-DNA转阴率的分析恩替卡韦抗病毒治疗96周过程后，血清HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率分别为72.4%、39.65%、27.59%，随着治疗时间延长，累计HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率升高，无恩替卡韦耐药及不良反应发生，以上差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 基线HBeAg滴度值与HBeAg血清学转换及HBV-DNA转阴率的关系
HBeAg滴度PEIU/mL
疗效
HBeAg转阴率（%）HBeAg转换率（%）HBV-DNA转阴率（%）HBeAg>69 12.5%(3/24）8.3%(2/24) 50%(12/24)
0.5 合计39.65%(23/58) 27.59%(16/58) 72.4%(42/58) 2.3．治疗96周时HBsAg、HBeAg及HBV DNA三者间关系本研究58例患者中，随着治疗时间延长，血清HBeAg、HBV DNA定量值呈下降趋势，血清HBeAg与HBV DNA 变化水平存在正相关性，且具有统计学意义（R=0.801,P<0.05)；而HBsAg定量与血清HBeAg、HBV DNA变化水平之间无显著关系(P>0.05)；见表3。 表3 HBeAg、HBV DNA、HBsAg的相关性分析 指标相关系数P值HBsAg HBV DNA 0.18 0.964 HBsAg HBeAg 0.525 0.146 HBeAg HBV DNA 0.801 0.01 3.讨论 血清HBV DNA阴转是评价抗病毒疗效的有效指标，但对于HBeAg阳性的慢乙肝患者治疗终点是HBsAg阴转或发生血清学转换。恩替卡韦为新一代环戊基鸟嘌呤核苷类似物,它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h,通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有3种活性: (1) HBV多聚酶的启动；(2) 前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。它能有效恢复肝功能，改善临床症状，抑制HBV复制和提高HBeAg血清学转换。已有相关研究表明ETV治疗96周后的血清ALT复常率68%，HBV DNA转阴率为67%，HBeAg血清转换率为21%。本研究显示，恩替卡韦治疗96周后，血清ALT复常率77.59%，HBV DNA 转阴率72.4%，HBeAg血清转换率为27.59%，与国内有关报道无明显差异，并且未见明显不良反应。在初治患者中，不但具有强效、低耐药的优点，且从卫生经济学角度考虑，初始使用恩替卡韦治疗，则以后加用或改药的比例低，长期治疗的费用效益可能更优于其他核苷（酸）抗病毒药。 本研究结果发现，恩替卡韦治疗96周的血清HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率均与HBeAg定量有关，尤其是基线HBeAg定量<69PEIU/mL时，血清HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率越高，HBeAg定量与HBV DNA 的呈正相关性（P<0.05）,所以HBeAg基线水平及其下降幅度可作为早期预测HBeAg 血清转换率。 在临床抗病毒治疗过程中，应注意监测HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量值的变化，可有助于评估和预测临床疗效。HBsAg是乙肝病毒S基因表达的一种病毒包膜蛋白，且具高免疫原性，常作为HBV感染的标志。近年来越来越多的证据表明，血清HBsAg水平与肝内cccDNA存在相关性，可以反映肝内病毒复制的水平，但尚存在很多争议。本研究发现，HBsAg与HBV DNA、HBeAg无明显相关性，国内已有 相关研究报道[3]，其原因可能为HBsAg由于在治疗中变化不如HBeAg和HBV-DNA显著,也可能因为HBV大多有基因组的缺失,其中X基因和S基因保留最为多见，并可表达完整或截短的X蛋白或S蛋白，合成分泌仅含HBsAg的病毒外壳，使得部分HBV 感染者中虽无病毒复制，但HBsAg可长期产生，可见HBsAg与HBV DNA的相关性不大[9]。所以血清HBsAg滴度来推测其HBV DNA复制程度仍存在争议。但是王小清等研究发现，HBsAg与HBV DBA、HBeAg均呈负相关性[1-4]。我国田沂等相关分析显示HBsAg、HBeAg定量与HBV DNA之间均呈正相关[9]，这与Deguchi M和Ozaras R等研究结论一致[5-6]。出现这种不一致的情况原因可能是慢乙肝患者处于不同的感染阶段，宿主的免疫状态不同，也可能是研究人员研究对象不同所致，所以仍需大量长期的多中心研究进行临床验证。 最后，ETV可以提高HBeAg血清转换率，HBeAg基线水平及下降幅度可以预测ETV 治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的HBeAg血清学转换，根据治疗过程中对HBeAg定量检测可有效的预测疗效，更好指导临床抗病毒，但对HBsAg定量影响还需大样本长时间随访。 参考文献： [1].王小清,蔺淑梅,叶峰.恩替卡韦长期治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的HBsAg、HBeAg 和HBV DNA水平变化.肝炎,2012,8：88-90. [2].中华医学会肝病学会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏 病杂志[J].2011,14:81-89. [3].王日春,方孝美,袁春妹.HBV DNA拷贝数与Pre2S1、HBeAg、HBsAg定量检测相关 性分析.浙江预防医学,2006,18:78-79. [4].李明慧,谢尧,邱国华.慢性乙型肝炎HBsAg,HBeAg和DNA变化的相关性研究.中华实验 和临床病毒学杂志,2011,25:26-28. [5].Deguchi M,Yamashita N,Kagita M,et a1.Quantitation of hePatitis B surface antigen by an automated chemiluninescent microParticle immunoassay.J Virol Methods.2004,115:217-222. [6].Ozaras R Tabak F,Tahan V,et a1.Correlation of quantitative assay of HBsAg and HBV DNA levels during chronic HBV treatment.Sci,2008,53:2995—2998. [7].Lim SG,Cheng Y,Guindon S,et al.Viral quasisPecies evolution during hePatitis B e antigen seroconversion.Gastroenterology,2007,133（3）:951-958. [8].侯春阳,李方治.恩替卡韦对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的临床分析,实用药物与临 床,2008,1:9-11. [9].田沂,唐晓鹏,杨旭,等.HBV标志物定量与病毒载量关系探讨,第三军医大学学 报,2007,13:1305-1307.
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