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杂环化合物和生物碱

13 杂环化合物和生物碱Heterocyclic Compounds and Natural Bases

杂环化合物是由碳原子和非碳原子共同组成环状骨架结构的一类化合物。这些非碳原子统称为杂原子,常见的杂原子为氮、氧、硫等。环状有机化合物中,构成环的原子除碳原子外还含有其它原子,且这种环具有芳香结构,则这种环状化合物叫做杂环化合物。组成杂环的原子,除碳以外的都叫做杂原子。前面学习过的环醚、内酯、内酐和内酰胺等都含有杂原子,但它们容易开环,性质上又与开链化合物相似,所以不把它们放在杂环化合物中讨论。本章将主要讨论的是环系比较稳定、具有一定程度芳香性的杂环化合物,即芳杂环化合物。

杂环化合物种类繁多,在自然界中分布很广。具有生物活性的天然杂环化合物对生物体的生长、发育、遗传和衰亡过程都起着关键性的作用。例如:在动、植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基、中草药的有效成分——生物碱等都是含氮杂环化合物。一部分维生素、抗菌素、植物色素、许多人工合成的药物及合成染料也含有杂环。杂环化合物的应用范围极其广泛,涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、分子器件、贮能材料等,尤其在生物界,杂环化合物随处可见。

13.1 杂环化合物Heterocyclic Compounds

分子中由碳原子和氧、硫、氮等其它原子形成的比较稳定的环状结构的化

合物称为杂环化合物。杂环中除碳原子以外的其它原子称为杂原子。最常见的杂原子有氧、硫、氮等。例如:

S N

H N N

N

O

呋喃噻吩吡咯吡啶嘧啶

furan thiophene pyrrole pyridine pyrimidine

前述章节中,我们遇到的内酯、交酯、内酰胺、内酐、环醚以及环状半缩醛等,虽然也有环状结构,但它们的环容易形成,也容易破裂,其性质与相应的脂肪族化合物相类似,因此不把它们列入杂环化合物之列,本章主要讨论环比较稳定且具有芳香性的杂环化合物。

杂环化合物可以含一个或多个相同的或不相同的杂原子,环的数目也可以是一个或多个。杂环化合物的种类繁多,数量庞大,其数量占已知有机物总数的三分之一左右。杂环化合物在自然界的分布极广,其中很多有重要的生理作用,如血红素、叶绿素、维生素、花色素、抗菌素、核酸、生物碱等都是含有杂环结构的化合物。杂环化合物也是合成许多染料、药物的原料。治疗癌症的一些有效药物也是杂环化合物的衍生物。因此,杂环化合物无论在理论研究或实际应用方面都很重要。

13.1.1杂环化合物的分类Classification of Heterocyclic Compounds

按照杂环的结构,杂环化合物大致可分为单杂环和稠杂环两大类。单杂环中最常见的为五员杂环和六员杂环;稠杂环中普遍存在的是苯环与单杂环稠合和杂环与杂环稠合。根据所含杂原子的种类和数目,单杂环和稠杂环又可分为多种。

常见杂环化合物的分类和名称见表13.1。

表13.1 常见杂环化合物的结构、分类和名称

杂环化合物和生物碱

杂环

分类

碳环母核重要的杂环化合物

单杂环

杂环化合物和生物碱

环戊二烯

N

N

O S N

N

S1

2

3

4

5

H

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

H

2

3

4

5

5

呋喃噻吩吡咯噻唑咪唑

furan thiophene pyrrole thiazole imidazole

氧(杂)茂硫(杂)茂氮(杂)茂1,3—硫氮(杂)茂1,3—二氮(杂)茂

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

苯芑

环己二烯

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

N

N

N

11

2

4

1

62

33

4

2

3

5

吡啶吡喃哒嗪嘧啶吡嗪

pyridine pyran pyridazine pyrimidine pyrazine

氮(杂)苯氧(

杂环化合物和生物碱

杂)芑1,2—二氮(杂)苯1,3—二氮(杂)苯1,4—二氮(杂)苯

N

N

1

2

3

4

6

5

7

81

2

3

4

6

5

7

8

喹啉异喹啉

quinoline

杂环化合物和生物碱

isoquinoline

1—氮(杂)萘2—氮(杂)萘

O

N

N

N

N

N

H1

2

3

4

5

6

7H1

2

3

4

5

6

7

1

2

3

4

5

6

7

吲哚苯并呋喃嘌呤

indole benzofuran purine

氮(杂)茚

杂环化合物和生物碱

氧(杂)茚1,3,7,9—四氮(杂)茚蒽

N

1

2

3

4

5

6

7

89

10

吖啶

acridine

氮(杂)蒽

13.1.2杂环化合物的结构与芳香性(Structure and Aromaticity of Heterocyclic Compounds)

13.1.2.1 五员单杂环

五员单杂环如呋喃、吡咯、噻吩,在结构上都是平面型闭合的共轭体系,符合休克尔的4n+2规则。环上四个碳原子和杂原子均为sp2杂化,环上相邻的两个原子间均以sp2杂化轨道相互重叠

形成σ键,组成一个五员环状平面结构。环上的每个原子还剩下一个未参与杂化的p 轨道,碳原子的p 轨道各有一个p 电子,而杂原子的p 轨道有两个p 电子,这五个p 轨道都垂直于环的平面,以“肩并肩”的形式重叠形成大π键,组成一个含有五个原子六个π电子的环状闭合共轭体系,符合休克尔规则,具有芳香性,属于芳香杂环化合物。如图13.1所示:

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

呋喃 吡咯 噻吩

13.1 呋喃、吡咯、噻吩分子中p 轨道重叠示意图

它们分子中键长数据如下:

O N S H

0.144nm

0.135nm 0.137nm

0.143nm

0.137nm 0.138nm 0.142nm

0.137nm 0.171nm

呋喃 吡咯 噻吩

图13.2 呋喃、吡咯、噻吩分子的键长

已知典型的键长数据为:

C -C 0.154nm C -O 0.143nm C -N 0.147nm C -S 0.182nm C =C 0.134nm C =O 0.122nm C =N 0.128nm C =S 0.160nm 由此可见:

① 五员杂环分子中的键长有一定程度的平均化,但不象苯那样完全平均化;此外,由于杂原子的电负性比碳原子大,它们的电子云密度比碳高,即环上电子云分布不象苯环那样完全平均化。因此五员单杂环的芳香性和稳定性比苯差,表现出某些共轭二烯烃的性质,例如能发生加氢反应生成饱和化合物,也可以象共轭二烯烃那样发生Diels-Alder 反应等。五员单杂环的芳香性随着杂原子电负性的增加而减小,由于杂原子的电负性为O>N>S ,所以芳香性的大小次序为苯>噻吩>吡咯>呋喃。

② 五员杂环分子中由于杂原子上的孤电子对参与了环的共轭,这些杂环中的杂原子相当于取代苯中的致活基团,使环上碳原子电子云密度比苯环上碳原子的电子云密度大,所以属富电子杂环,它们在亲电取代反应中的活性比苯大,亲电取代反应的活性次序为吡咯>呋喃>噻吩>苯。在呋喃、吡咯、噻吩的闭合共轭体系中,杂原子的两个α位碳原子上的电子云密度要比两个β位上的相对高些,它们的亲电取代反应主要发生在α位碳原子上。 13.1.2.2 六员单杂环

六员单杂环的典型结构可以吡啶来说明。吡啶的结构与苯很相似,相当于苯中的一个碳原子被氮原子代替,在吡啶分子中,碳原子为sp 2杂化,氮原子为不等性sp 2杂化,氮原子的孤电子对在sp 2杂化轨道上。环上所有原子的p 轨道各有一个电子,所有p 轨道相互平行且垂直于环的平面,形成有六个π电子的环状、平面、闭合的共轭体系,所以吡啶环也有芳香性。

杂环化合物和生物碱

图13.3 吡啶分子中p 轨道重叠示意图

由于吡啶分子中氮原子上的孤电子对不参与共轭,而氮原子的电负性大于碳原子,氮原子类似于苯环上的硝基等吸电子基团,其吸电子的诱导效应使吡啶环中碳原子的电子云密度降低,尤其α、γ位更甚,所以吡啶的亲电取代反应比苯困难,且主要进入β位。但吡啶可以发生亲核取代反应,主要进入α及γ位。

13.1.3杂环化合物的化学性质Chemical Property of Heterocyclic Compounds 13.1.3.1 亲电取代反应

五员杂环属于富电子体系,亲电取代反应容易进行,一般在较缓和的条件下弱的亲电试剂就可以取代环上的氢原子。而六员杂环吡啶是缺电子体系,较难发生亲电取代反应,一般要在较强烈的条件下才能发生反应。

① 卤代反应

五员杂环化合物可以直接发生卤代反应,卤原子主要取代α位上的氢:

O

+Cl 2

O

Cl +HCl

-40o C

吡咯极易发生卤代,如在碱性介质中与碘作用,生成的不是一元产物而是四碘吡咯:

N H

N I

I

I

I

H

+

I 2

Na OH

Na I ++H 2 O

吡啶的卤代反应不但需要催化剂,而且要在较高的温度下才能进行:

N

+Cl 2

N

Cl HCl

+3

100o

C

② 硝化反应

五员杂环的硝化反应一般不用硝酸作硝化剂(吡咯、呋喃在酸性条件下易氧化导致环的破裂或聚合物的生成),而是用温和的硝化剂(乙酰基硝酸酯)在低温下进行:

C +

S

+S

NO 2+CH 3COONO 2CH 3COOH

10C

_(CH 3CO)2O

吡啶的硝化反应要在浓酸和高温条件下才能进行:

N

N

NO 2浓H 2SO

4

杂环化合物和生物碱

HNO 3+

H 2O

③ 磺化反应

由于吡咯、呋喃在酸性条件下易氧化导致环的破裂或聚合物的生成,所以不能直接用硫酸进行磺化,一般采用吡啶与三氧化硫的加合物作磺化剂:

O

N SO 3

O

SO 3H

杂环化合物和生物碱

N

杂环化合物和生物碱

+_

噻吩对酸比较稳定,在室温时能与浓硫酸发生磺化反应:

S

S

SO 3

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

H

H 2SO 4H 2O

+浓 ()

吡啶在催化剂和加热条件下才能发生磺化反应:

N

N

SO 3H

++C

。4

H 2O

H 2SO 4(浓 )

④ 傅-克酰基化反应

五员杂环化合物都可以发生傅-克酰基化反应,而吡啶一般不反应:

O

+O

COCH 3

+CH 3COOH

(CH 3CO)2O

BF 3

13.1.3.2 加成反应

无论是富电子或缺电子的杂环化合物都比苯容易发生加成反应,如它们都可以进行催化氢化反应:

O

O

+H 2

Ni

13.1.3.3 吡咯和吡啶的酸碱性

吡咯由于其氮原子上的孤电子对参与共轭,使氮原子的电子云密度降低,N —H 键的极性增强,所以它的碱性(pKb=13.6)不但比苯胺(pKb=9.4)弱得多,而且显微弱的酸性(pKa=15),能与氢氧化钾作用生成吡咯钾盐:

N N H

+

KOH ( 固 )

K

+_

+

H 2O

吡啶显弱碱性(pKb=8.64),能与各种酸形成盐:

N

N +HCl

HCl

.

13.1.4杂环化合物及其衍生物选述Introduction of Heterocyclic Compounds and their Derivatives

呋喃及其衍生物

呋喃存在于松木焦油中,是无色而有特殊气味的气体。沸点320C ,不溶于水而溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。它遇盐酸浸湿的松木片显绿色,被称为松木片反应。用此反应可以检查呋喃的存在。呋喃是有机合成的原料。

① α- 呋喃甲醛

α- 呋喃甲醛(最早是由米糠与稀酸共热制得的,故又称糠醛改为:又称糠醛),通常利用含有多聚戊糖的农副产品如米糠、玉米芯、高梁杆、花生壳等作原料来制取:

O

CHO

稀H ++

杂环化合物和生物碱

OH HO (C 5H 8O 4)n +nH 2H OH

HO HC

CH HC

C

H 3nH 2O

多聚戊糖 戊醛糖 糠醛

纯粹的糠醛是无色而有特殊气味的液体,沸点1620C ,微溶于水,易溶于乙醚和乙醇等有机溶剂。在(空气中改为:光、热及空气中)被氧化聚合(为改为:呈)黄色、棕色以至黑褐色(的物质)。在醋酸存在下与苯胺呈鲜红色反应,可用于糠醛与戊糖的鉴别。

糠醛是一个不含α-氢原子的不饱和醛,化学性质很活泼,容易发生氧化、还原、歧化和聚合等反应,是有机合成工业的重要原料,广泛应用于油漆、树脂、医药和农药等工业。

② 呋喃类药物

呋喃坦丁、呋喃唑酮和呋喃西林是一类5-硝基呋喃甲醛的衍生物。它们都是人工合成的广谱抗菌药物,其结构式如下:

O

O 2N

CH N N

N O

O 2N

CH N N

O

O

O

O

呋喃坦丁

呋喃唑酮

杂环化合物和生物碱

O

O 2N

CH

呋喃西林

呋喃坦丁又名呋喃妥因。它是鲜黄色晶体,味苦,熔点约2580C (分解),难溶于水及有机溶剂,可溶于N ,N-二甲基甲酰胺中。由于它的分子中含有酰亚胺结构,故显弱酸性,能与碱生成盐。它主要用于抑制和杀灭大肠杆菌、金葡萄球菌、化脓性链球菌和伤寒杆菌等,常用于治疗泌尿系统的炎症。

呋喃唑酮又名痢特灵。它是黄色粉末,熔点254~2580C (分解),难溶于水及有机溶剂,呈弱酸性。大肠杆菌、炭疽杆菌、痢疾杆菌和伤寒杆菌等对其最为敏感,故常用于治疗肠道感染和菌痢

等。

呋喃西林又名呋喃新。它是柠檬黄色结晶粉末,难溶于水及醇。主要对葡萄球菌、痢疾杆菌和枯草杆菌等有杀灭和抑制作用。由于它的毒性较大,已很少内服,多作为外用消炎药。

吡咯及其衍生物

N N N

N

2

CH 2H H C

23CH CH 2O O

CH CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

COOH

HOOC 卟吩

叶绿素 血红素 (叶绿素a :R 为-CH 3叶绿素b :R 为-CHO)

吡咯存于煤焦油和骨焦油中,是无色油状液体,沸点131℃,难溶于水,易溶于乙醇、乙醚和苯等有机溶剂。在空气中它被逐渐氧化呈褐色并发生树脂化。

吡咯蒸气遇浸过盐酸的松木片显红色,这个特性反应可用来检验吡咯及其低级同系物。 吡咯的衍生物广泛分布在自然界中,其中最重要的是卟啉化合物。这类化合物有一个基本结构称卟吩环,是由四个吡咯和四个次甲基交替相连而成的复杂大环,环上的原子都在一个平面上,形成了共轭体系,具有芳香性。含有卟吩环结构的化合物叫卟啉化合物。重要的天然色素如叶绿素、血红素等都含有卟吩环。

① 叶绿素

叶绿素存在于植物的叶和绿色的茎中。植物在进行光合作用时,通过叶绿素将太阳能转变为化学能而贮藏在形成的有机化合物中。叶绿素在植物内具有重要的生理意义。

叶绿素有多种,量重要的是叶绿素a 和叶绿素b ,可以用色谱法把它们分开。在大多数植物中,它们的比例为3∶1。叶绿素a 比叶绿素b 更为重要。叶绿素a 与叶绿素b 的结构基本相同,只是在Ⅱ环3位上叶绿素a 是甲基(-CH 3),而叶绿素b 则是醛基(-CHO )。

叶绿素a 和叶绿素b 在物理性质方面有所不同,a 是蓝黑色粉末,分子式为C 55H 72O 5N 4Mg ,熔点117~120℃,其乙醇溶液是蓝绿色,并有深红色萤光;叶绿素b 为黄绿色粉末,分子式为C 55H 70O 6N 4Mg ,熔点120~120℃,其乙醇溶液显绿色或黄绿色,有红色萤光。它们都易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等,难溶于石油醚。

叶绿素有旋光性。由于分子中有两个酯键,容易水解生成相应的酸和醇。若用硫酸铜的酸性溶液小心处理叶绿素,则铜可取代镁,其他部分的结构不变,仍显绿色,但比原来的绿色更稳定。因此常用来浸制植物标本。

②血红素

血红素存在于高等动物的体内,是重要的色素之一。它与蛋白质结合形成血红蛋白,存在于红血球中。血红蛋白在高等动物体内起着输送氧气和二氧化碳的作用。

血红蛋白可与氧气配价结合,形成鲜红色的氧合血红蛋白。血红蛋白与氧结合并不稳定,这与氧气的分压有关,因此在缺氧的地方可以放出氧气。由于这一特性,血液可在肺中吸收氧气,由动

脉输送到体内各部分,在体内微血管中,氧的分压低而释放出氧,为组织吸收。一氧化碳与血红蛋白配合的能力比氧大200倍,因此在一氧化碳存在时,血红蛋白失去了输送氧气的能力。这就是一氧化碳使人中毒的原因之一。对血红素的研究使人们对卟吩族色素以及生命现象中最重要的呼吸作用有了进一步的了解。

噻吩的衍生物

生物素和先锋霉素是噻吩的重要衍生物,其结构如下:

杂环化合物和生物碱

O C

CH 2O

CH 3

S

CH 2O C

NH N

S

O

COONa

HOOC(CH 2)

生物素 先锋霉素Ⅰ

生物素又名维生素H ,是人体必须的维生素之一,广泛存在于动植物体内,如谷物、蔬菜和肉类中。生物素是无色针状晶体,熔点232~2330C ,溶于水和乙醇。在中性或酸性条件下稳定,遇强碱或氧化剂易分解。在动物的生理过程中参与CO 2的固定及羧化过程。人体缺乏它会导致身体疲乏,食欲不振,贫血和皮肤发炎、脱屑等。

先锋霉素是由孢头菌素C 合成的一类广谱抗生素。目前人工合成的先锋霉素类药物有十余种,其中先锋霉素Ⅰ又叫头孢金素,是白色结晶粉末,味苦,易溶于水,难溶于有机溶剂。它的抗菌谱广,主要用于对青霉素耐药的金葡萄球菌和一些格兰氏阴性杆菌引起的严重感染,如尿道和肺部的感染、败血症、脑膜炎及腹膜炎等。

咪唑、吡唑和噻唑

咪唑、吡唑和噻唑都有含有两个杂原子的五员环,它们的结构式如下:

N N N N N S

1

2345

H

12

345

H

1

2345

咪唑 吡唑 噻唑

这些杂环化合物与吡咯、吡啶相似,具有闭合的六个π

电子的共轭体系,π电子数符合休克尔规则,都是非苯芳香环。咪唑、吡唑都是无色晶体。咪唑熔点88~89℃,沸点255℃。吡唑熔点70℃,沸点188℃。易溶于水和乙醇。而噻唑是无色液体,沸点117℃。

咪唑和吡唑环上都有两个氮原子,然而只有一个氮原子上有氢,这个氢原子能快速地在两个氮原子之间移动,故有互变异构现象:

N N CH 3

N N

CH 3

N N CH 3

N N

CH 3

12

3

45

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

H

1

2

3

45

H

12

345

H

1

2

3

4

5H

3―甲基吡唑 5―甲基吡唑 4―甲基咪唑 5―甲基咪唑 在吡唑中3-位和5-位的取代物实际上是一种,在咪唑中4-位和5-位的取代物实际上也是一种。若这两个杂环氮原子上的氢被其它基团取代后,上述互变异构现象就消失了。

下面,就咪唑、吡唑和噻唑三者的酸碱性、环的稳定性及亲电取代反应等三方面作简要介绍。 13.1.4.1 酸碱性

吡唑与吡咯在酸碱性方面比较,有着明显的不同,吡咯显弱酸性,而吡唑则显弱碱性。这是因为在吡唑分子中除含有亚氨基(—NH —)外,还有一个叔胺结构的氮原子(—N==)。咪唑的碱性

(Kb=1.2×10-7)较其同系物吡唑(Kb=3.0×10-

12)为强,吡唑能与硫酸、盐酸、硝酸等反应成盐,但在水中很易水解,而咪唑由于碱性较强,故可生成稳定的盐。咪唑、吡唑与吡咯一样,与氮相连的氢原子可以被钾置换生成钾盐。

噻唑的碱性很弱,水溶液呈中性,与酸作用生成稳定的盐。这是由于氮上未共用电子对能接受质子的缘故。

13.1.4.2 环的稳定性

吡唑、咪唑对酸较稳定,可用硝酸、硫酸进行硝化、磺化。对氧化剂相当稳定,不被高锰酸钾溶液所氧化。环上有支链时可被氧化为羧基而环系不受影响。例如:

N

N CH 3

N

N HOOC

N

N

KMnO 4

N N HOOC

HOOC

杂环化合物和生物碱

H H H

H

噻唑的化学性质比较稳定,在一定条件下,它与酸不起作用,也不受还原剂的影响,在缓和条件下氧化,环系也不受影响,强烈条件下则引起环破裂。

13.1.3.3 取代反应

咪唑、吡唑可以发生硝化、磺化等亲电取代反应,但需较强烈的条件,取代基进入4-位:

N

N N

N C

H 3N N

N

N O 2N

杂环化合物和生物碱

杂环化合物和生物碱

H

H

H

H

噻唑的亲电取代反应更难发生,往往需要在强烈的条件下才能进行。例如:

N S

N

S

3H

杂环化合物和生物碱

以上所述性质说明,吡唑、咪唑有较强的芳香性,这与它们的结构密切相关。这两个环的结构特点是第二个氮原子除以一个π电子参与环的共轭体系外,尚有一对未共用电子对,所以较易和质子结合成盐,具弱碱性;同时该氮原子的存在,通过吸电子的诱导效应降低了环上的电子云密度,使环较稳定,以致亲电取代需要较强烈的反应条件。噻唑的芳香性也比呋喃、噻吩强,环上增加一个电负性较强的氮原子,有助于环的稳定。

吡啶及其衍生物

吡啶最初发现于骨焦油中,在煤焦油中含量较多。它是具有特殊臭味的无色液体,沸点115.3℃。能与水混溶,又能溶于乙醇、乙醚、苯、石油醚等许多极性或非极性有机溶剂中,并能溶解氯化铜、氯化锌、氯化汞、硝酸银等许多无机盐。吡啶是一种叔胺,显弱碱性。工业上用稀硫酸提取煤焦油的轻馏分,然后用氢氧化钠中和,使吡啶等碱性物质游离,再进行分馏提纯。吡啶是良好的溶剂,又是合成某些杂环化合物的原料。

吡啶的衍生物在自然界中分布广泛,如维生素PP 、维生素B 、辅酶I 及辅酶Ⅱ等都含有吡啶环。

① 维生素PP

维生素PP 是属B 族维生素,包括β-吡啶甲酸及β-吡啶甲酰胺两种。结构如下:

N

COOH

N

CONH 2

β-吡啶甲酸(烟酸,尼克酸) β-吡啶甲酰胺(烟酰胺)

熔点 230~237℃ 熔点 128~131℃

二者的生理作用相同,参与生物机体的氧化还原过程,促进组织代谢,能降低血液中胆固醇的含量。维生素PP 也叫抗癞皮维生素,因为体内缺乏它时会引起癞皮病。

二者都是白色结晶,对酸、碱等都比较稳定。β-吡啶甲酰胺加氢氧化钠液液与之共煮,则产生氨气,而β-吡啶甲酸无此反应。

维生素PP 存在于肝脏、肉类、谷物、米糠、花生、酵母、蛋黄、鱼、蕃茄等内,现在多用合成品。

维生素B 6 维生素B 6也是吡啶的衍生物,它由下列三种物质组成:

N

CH 2OH CH 2OH

O

H C H 3N

CH 2OH

O

H C

H 3CHO

N

CH 2OH O

H C

H 3CH 2NH 2

吡哆醇 吡哆醛 吡哆酸

维生素B 6存于蔬菜、鱼、肉、蛋类、豆类、谷物等中。为白色结晶,溶于水及乙醇。耐热,在酸和碱中较稳定,但易被光所破坏。动物机体中缺乏维生素B 6时,蛋白质代谢就不能正常进行。

嘧啶及其衍生物 嘧啶又称1,3-二氮苯,无色晶体,熔点22℃,沸点124℃,易溶于水,它的碱性比吡啶还弱。

由于氮原子具有吸电子效应,能使另一个氮原子上的电子云密度降低,因此碱性也随之减弱(即结合质子的能力减弱)。亲电取代反应比吡啶困难,而亲核取代反应则比吡啶容易。能分别与酸或碱形成盐。

嘧啶很少存于自然界中,但它的重要衍生物胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶普遍存在于动植物中,都是核酸的组成部分。这三种嘧啶都存在烯醇式和酮式的互变异构现象:

杂环化合物和生物碱

N

N OH

NH 2

N N

NH 2

O

H

胞嘧啶(4―氨基―2―羟基嘧啶),Cytosine 简写为C

杂环化合物和生物碱

N

N OH

OH N N O

O H

H

尿嘧啶(2,4―二羟基嘧啶),Uracil 简写为U

N N

杂环化合物和生物碱

OH

C

H 3N N O

O

C

H 3H H

胸腺嘧啶(5―甲基―2,4―二羟基嘧啶),Thymine 简写为T 在生物体中哪一种异构体占优势主要取决于体系的pH 值。在生物体中嘧啶碱主要以酮式异构体存在。

维生素B 1又名硫胺素。它存在于米糠、麸皮、酵母、花生和豆类中。药用硫胺素是其盐酸盐,结构式为:

N N

C

H 3CH 2NH 2

N S

CH 3

CH 2CH 2OH

+

Cl

盐酸硫胺素是白色晶体,味微苦,熔点248℃(分解),易溶于水,对酸稳定,热或碱能使其分解。维生素B 1能维持心脏、神经和消化糸统的正常功能,能促进碳水化合物代谢。缺乏维生素B 1能导致脚气病、多发性神经炎、食欲不振和消化不良等。

7.嘌呤及其衍生物

嘌呤是嘧啶和咪唑稠合而成的化合物,又名1,3,7,9-四氮茚。嘌呤有两种互变异构体:

N

杂环化合物和生物碱

N N N

N

杂环化合物和生物碱

N

N N

H

13

4

65

78

9H

9-氢嘌呤 7-氢嘌呤

嘌呤为无色晶体,熔点216℃,易溶于水,溶液呈中性,但它却能与酸或碱作用生成盐。嘌呤本身很少存于自然界中,可它的羟基和氨基衍生物却广泛存在。其衍生物重要的有黄嘌呤和尿酸,它们存在于有机体中,并且有显著的生理作用。

嘌呤衍生物中还有腺嘌呤和鸟嘌呤,它们也是核酸的组成部分。鸟嘌呤又称2-氨基-6-羟基嘌呤,也存在着烯醇式和酮式两种互变异构体。

N

N N N

NH 2

杂环化合物和生物碱

N

N N

N

OH

N

H 2N

N N N

N

H 2O

H H H

腺嘌呤(6-氨基嘌呤) 鸟嘌呤(2-氨基-6-羟基嘌呤) Adenine ,简写为A Guanine ,简写为G

吲哚及其衍生物, 吲哚存在于煤焦油中,某些植物的花中也含有吲哚,蛋白质腐烂时生成吲哚和β-甲基吲哚,因此它们存在于粪便中。粪便的恶臭就是由于它们的存在而产生。但吲哚的稀溶液很香,是化妆品常用的香料。

N N CH 3

H

H

吲哚 β-甲基吲哚

吲哚是苯环和吡咯环稠合而成的杂环化合物,具有闭合的共轭体系。它是一种无色片状结晶,熔点为52℃,沸点254℃,微溶于冷水而溶于有机溶剂和热水中。化学性质与吡咯相似,但稍比吡咯的化学稳定性强,与温和的氧化剂不发生作用,而高锰酸钾可以引起环系破裂。吲哚碱性极弱,在空气中颜色变深,并逐渐变成树脂状物质。它很容易发生亲电取代反应,但只得到β-取代物。松木片反应呈红色。

吲哚的衍生物在自然界中分布很广,例如β-吲哚乙酸、色氨酸、5-羟色胺、靛蓝等。β-吲哚乙酸是一种植物生长调节剂,用来刺激植物的插枝生长及促进无子果实的形成;色氨酸是蛋白质的组分;5-羟色胺存在于人和哺乳动物的脑中,是保持思维正常活动不可缺少的物质;靛蓝是人类最早使用的天然染料之一。

N CH 2COOH N CH 2COOH

CH NH 2

2CH 2NH 2

杂环化合物和生物碱

H H

H

β-吲哚乙酸 色氨酸 5-羟色胺

N O N O

H

H C C

靛蓝

.苯并吡喃及其衍生物

苯并吡喃是苯环与吡喃环稠合而成的杂环化合物,广泛存在于天然产物中。许多天然色素是它的衍生物,有些中草药的有效成份以它为基本结构。

O

O

1

2

3

4

657

8

1

2

3

4

65

7

8

苯并吡喃 2-苯基苯并吡喃(花色素母体)

*(1)花色素

植物的花果之所以具有五颜六色,主要是由花色素引起的。花色素常与糖结合成苷,这种苷称为花色苷。花色苷与酸一起加热时,水解而生成糖和花色素的钅羊 盐。研究各种植物中的花色素后发现,花色素具有2-苯基苯并吡喃的骨架,在3-,5-,7-,3′-、4′-、5′-等处常带有羟基,由于苯环上羟基的位置与数目以及与之成苷的糖不同,形成不同的花色苷。植物界最常见的是天竺葵素、青芙蓉素、飞燕草素三种,它们在苯环上的羟基数目不同。

O OH OH

O H OH

Cl

O OH OH O

H OH

OH Cl

O OH

OH

O

H OH OH

OH Cl

+++

氯化天竺葵素 氯化青芙蓉素 氯化飞燕草素

花色苷的一种极为有趣的现象是颜色与介质的pH 值密切相关。同一种花色苷,在不同的PH 值中能显示不同颜色。例如青芙蓉素二葡萄糖苷在pH7~8时呈淡紫色,当pH <3时呈红色,pH >11时则呈蓝色。故同一种花由于种植的土壤酸碱性不同,或是同一种花由于本身的汁液不同,而呈现不同的颜色。

O

O

O

O

OH

杂环化合物和生物碱

OH

C 6H 11O 5

C 6H 11O 5

O

O O

O

杂环化合物和生物碱

H OH

C 6H 11O 5

C 6H 11O 5

O O

O

O O

H O

C 6H 11O 5

C 6H 11O 5

O +(淡紫色)

(红色)

(蓝色)

pH7~8pH>11pH<3

黄酮色素 苯并-γ-吡喃酮又称色酮,为白色固体。2-苯基苯并-γ-吡喃酮则称为黄酮,是黄酮素母体。

O O O

O

O

O

γ-吡喃酮 色酮 黄酮

黄酮的多羟衍生物统称黄酮色素,是存在于植物的根、茎、叶和花中的黄色或棕色色素,例如茶树等植物中的槲皮素,就是黄酮的五羟基衍生物。黄酮素的许多衍生物都可以入药,如董苓背有镇静解热作用,杜鹊素(二氢黄酮衍生物)是治疗老年慢性支气管炎的中草药。

喹啉 喹啉是苯环与吡啶环稠合而成的化合物,存在于煤焦油中,也可用合成方法制得,有些生物碱中也含有喹啉环。

喹啉为无色油状液体,放置一段时间逐渐变黄色。沸点238℃,熔点-15℃,易与水蒸气一同挥发,具有特殊气味。微溶于水,易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。是一种高沸点溶剂。

喹啉具有闭合的共轭体系,由于氮原子上还有一对P 电子未参与环上共轭体系,所以喹啉与吡啶相似,具有弱碱性,但碱性比吡啶弱。它可以与无机酸成盐,也可以与碘甲烷生成季铵盐。

喹啉环中含有氮原子的吡啶环,电子云密度低于相并联的苯环,因此喹啉发生亲电取代时,反应

在苯环的5-位或8-位上进行:

杂环化合物和生物碱

N

N NO 2

N

NO 2

N Br

N

Br

N

SO 3H

N

SO 3

H

1

4

657

8

+

+

+

但是,当喹啉进行亲核取代反应时,取代基则进入含氮原子的吡啶环的邻位或对位(2-位或4

-位):

N

N

NH 2

NaNH 2

二甲苯100。

C

当喹啉被高锰酸钾氧化时,因苯环破裂而生成2,3—吡啶二甲酸。若强热此二元羧酸则脱羧生成烟酸:

N

N

COOH COOH

N

COOH KMnO 4+H 2SO 4

200。C 300。

C ~

喹啉 2,3—吡啶二甲酸 烟酸

喹啉与还原剂(锡和盐酸、钠和乙醇等)作用或催化加氢可生成四氢喹啉(吡啶环还原),它是比喹啉更强的碱,具有芳香仲胺的性质。如在更强烈的条件下(铂催化加氢或氢碘酸等)苯环可再加氢,生成强碱性的十氢喹啉:

N

N H N H

Na C 2H 5OH

,H 2

喹啉用于制造药物、染料和试剂,还用于保护解剖标本等。喹啉可以用合成法制取:

NH 2

CH 2CH 2CH 2OH

OH OH

N

+

杂环化合物和生物碱

13.2 生物碱( Natural Base)

13.2.1 生物碱概述(Introduction of Natural Bases)

生物碱是指一类含氮的碱性有机化合物。由于是从生物体(主要是植物)内取得,所以称为生物碱。它们多是含氮杂环衍生物,但也有少数非杂环的生物碱。

生物碱在植物界分布很广,动物体中的含量则很少。不同的植物所含生物碱差异也很大。在双子叶植物的罂粟科、茄科、毛艮科、豆科中含量比较丰富,而在裸子植物、蔷薇植物、隐花植物中的含量则极少。生物碱大都与有机酸(苹果酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、醋酸、乳酸等)或无机酸(磷酸、硫酸、盐酸)结合成盐存在于植物体内,但也有少数以游离碱、苷或酯的形式存在。

生物碱对植物本身有什么作用当前还不清楚,但许多生物碱对人和动物有强烈的生理作用。例如当归、甘草、贝母、黄麻、黄连等许多药物中的有效成份都是生物碱。

有关生物碱的研究已有约两个世纪的历史,并从各种植物中分离提取了几千个品种,且大多数生物碱的结构已经测定,并用人工合成加以证实。目前,中草药的研究和生物碱的研究正相得益彰,既促进了中药的发展,又促进了有机合成药物的发展,为生命科学开拓了广阔的前景。

13.2.2 生物碱的一般性质(General Properties of Natural Bases)

1.生物碱的物理性质

生物碱大多数是无色结晶固体,少数为非结晶体和液体。一般都有苦味,有些极苦而辛辣,还有些能刺激唇舌,使之有焦灼感。大多数生物碱分子中含有手性碳原子,具有旋光性;不溶或难溶于水,能溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿和苯等有机溶剂中。但也有例外,如黄麻碱、烟碱、咖啡因等可溶于水。

2.生物碱的化学性质

生物碱一般呈碱性,能与无机酸或有机酸结合成盐,这种盐一般易溶于水。

(1)生物碱的沉淀反应

一般生物碱的中性或酸性水溶液均可与数种或某种沉淀试剂反应,生成沉淀。沉淀试剂的种类很多,大多数为重金属盐类或分子较大的复盐,例如碘化汞钾(K2HgI4)、碘化铋钾(BiI3·KI)、磷钨酸(H3PO4·12WO3·2H2O)、磷钼酸(Na3PO4·12MoO3)、硅钨酸(12WO3·SiO2·4H2O)、碘-碘化钾、鞣酸、氯化汞(HgCl2)、10%苦味酸、AuC13盐酸溶液、PtC14盐酸溶液等,其中最灵敏的是碘化汞钾和碘化铋钾。

利用生物碱的沉淀反应,可以检验生物碱的存在。

(2)生物碱的颜色反应

生物碱还可以和生物碱显色剂发生显色反应。显色剂的种类也很多,随生物碱的结构不同而有所区别。常用的显色剂有:钒酸-硫酸试剂、钼酸-硫酸试剂、甲醛-硫酸试剂、钼酸钾、纯硝酸、浓盐酸和氯化镁等。

13.2.3 生物碱的一般提取方法

(General Extraction Methods of Natural Bases)

从植物中提取生物碱,一般有下面三种方法:

1.加酸-碱提取法

首先将含有较丰富生物碱的植物用水清洗干净,沥干研碎,再用适量的稀盐酸或稀硫酸处理,使生物碱成为无机酸盐而溶于水中,然后往此溶液中加入适量的氢氧化钠使生物碱游离出来,最后用有机溶剂萃取游离的生物碱,蒸去有机溶剂便可得到较纯的生物碱。

2.加碱提取法

在某些情况下,可把研碎的植物直接用氢氧化钠处理,使原来与生物碱结合的有机酸与加入的氢氧化钠作用,生物碱就会游离出来,最后用溶剂萃取。

3.蒸馏法

有些生物碱(如烟碱)可随水蒸气挥发,则可用水蒸气蒸馏法提取。 13.2.4 个别化合物(Some Natural Bases)

*1.烟碱

烟碱又称尼古丁(Nicotine),是烟草所含的十二种生物碱中含量最多的一种(生烟叶含量为2-8%)。它在烟叶中以苹果酸盐或拧橡酸盐的形式存在。烟碱由吡啶环与四氢吡咯环所组成:

CH 3

N-甲基-2-(3-吡啶基)四氢吡咯

烟碱是无色油状液体,味辛辣,沸点247℃,呈左旋性。能溶于水、乙醇、乙醚等溶剂。能随水蒸气挥发而不分解。

强氧化剂(HNO 3)与烟碱作用,其分子中的四氢吡咯环被破坏,生成烟酸:

杂环化合物和生物碱

N

3

COOH

烟碱 烟酸

烟碱有剧毒,它能引起头痛、呕吐、吸入量达4O 毫克能致死。可用作农用杀虫剂。 2.麻黄碱

麻黄碱(麻黄素)存在于中草药麻黄中。在结构上它是一个非杂环生物碱,也是芳香族的醇胺,学名为1-苯基-2-甲氨基-1-丙醇。

C*

C*

杂环化合物和生物碱

H H CH 3

NH CH 3

分子中含有两个不同的手性碳原子,有两对对映异构体,其中左旋麻黄碱有生理作用。 麻黄碱是无色晶体,熔点38.1℃,易溶于水、乙醇,可溶于氯仿、乙醚、苯和甲苯中。麻黄碱可以兴奋交感神经,增高血压,扩张气管,用于治疗支气管哮喘症。

3.茶碱、可可碱和咖啡碱

茶碱、可可碱和咖啡碱分别存在于茶叶、可可豆和咖啡中,也可以用人工合成。

N

N

N N N N

N

N N N N

N O

O

CH 3

H CH 3

O O

CH 3

3

CH 3

O O

CH 3

3

H

茶碱 可可碱 咖啡碱

(1,3-二甲基黄嘌呤) (3,7-二甲基黄嘌呤) (1,3,7-三甲基黄嘌呤)

它们是无色针状结晶,有苦味,易溶于热水,难溶于冷水。茶碱熔点27O~272℃, 可可碱 熔点357℃,咖啡碱熔点235℃。

茶碱、可可碱和咖啡碱都是黄嘌呤的衍生物。黄嘌呤又称为2,6-二羟基嘌呤,存在于动物的血液、肝脏和尿中。它有酮式-烯醇式的互变异构体。

茶碱有利尿作用和松弛平滑肌作用。咖啡碱又称咖啡因,有兴奋中枢神经、止痛、利尿作用。可可碱能抑制胃小管再吸收和利尿作用。

4.金鸡纳碱(奎宁)

金鸡纳碱又称奎宁(quinine ),在金鸡纳树皮中含量达15%,分子中含有喹啉环,属喹啉族生物碱。分子结构如下:

N

CH 3O

HOCH

CH

CH 2

奎宁是无色针状晶体,无水物熔点172.8℃,味极苦,微溶于水,易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。奎宁可以用于治疗和预防各种疟疾并有退热作用。

5.吗啡(morphine)

吗啡是罂粟科植物鸦片中含量最多的一种生物碱。在鸦片中的含量达1O%。

吗啡属于异喹啉生物碱,它的基本结构可看作是与异喹啉稠合在一起的菲。分子式为 C 17H 19O 3 N·H 2O 。分子结构如下:

O

H O

H N CH 3

O

吗啡是白色结晶,熔点254℃,微溶于水,水溶液有苦味。它对中枢神经有麻痹作用,有显著的止咳、镇痛、抑制肠蠕动的作用,但连续使用成瘾。由于有毒,中毒后精神萎靡不振,瞳孔缩小,呼吸缓慢,逐渐呼吸困难而死亡,因此,使用时须十分慎重。

*6.秋水仙碱

秋水仙碱除了可有效地诱发染色体的加倍,在农业上用于多倍体育种外,还可以治疗风痛等疾病。特别是近年来发现它有一定的抗癌作用,能制止癌细胞的增长,对乳腺癌、皮肤癌等有很好的疗效。

OCH 3

CH 3O

CH 3O

CH 3O CH 3O

NHC O

秋水仙碱存在于植物秋水仙的球茎和种子中,我国云南的山慈菇中含量也较多。秋水仙碱是黄灰色针状结晶,熔点为155~157℃,能溶于水或稀乙醇溶液,易溶于氯仿,但不溶于无水乙醚和石油醚。秋水仙碱是环庚的三烯酮的衍生物,分子中有两个稠合的七碳环,氮在侧链上成酰胺状,因此呈中性。 阅读材料

鸦片吗啡海洛因

鸦片,学名阿片,在医药上有着重要的位置,是一种很好的麻醉镇痛药。阿片一词是由希腊文“浆汁”引申而来,确确实实它是从植物罂粟的切口流出的浆汁,经自然干燥而制得,色褐、味苦、异臭、可溶于水,主要成分是吗啡(占10%),其次是可待因与罂粟碱,具有成瘾性、耐受性、欣快性、等级性四大药理特点。所谓等级性是指越是高级神经中枢,作用就越强。

令人遗憾的是,世界上生产的阿片仅一小部分用在医疗上,绝大部分被非法买卖,为“隐君子”所用。阿片能使人慢性中毒,服用阿片半个月会出现瞳孔缩小,精神欣快,一旦停药会产生戒断综合症:流鼻涕、流眼泪、打哈欠、恶心呕吐、心烦意乱、软弱无力、精神萎靡,此时再服用阿片,戒断综合症立即消除。长此下去,成瘾者意志消沉,消瘦乏力,丧失生活及工作信心。为避免出现戒断综合症和获得欣快感,便会丧失理智地谋取阿片,即“强迫性求药行为”,导致严重的家庭与社会问题。

阿片的主要成分是吗啡,是镇痛的王牌药,又能提高胃肠平滑肌与括约肌的张力,减少蠕动,故可止泻固精,对此《本草纲目》曾有记载。吗啡一词来源于希腊文“梦神”,服用后会产生幻觉。阿片的另一成分是可待因,有中枢性镇咳作用及轻度镇痛作用。另外所含罂粟碱,具有松弛平滑肌作用和血管扩张作用,这一点与吗啡恰好相反。

阿片的近亲有印度大麻及其他人工合成品海洛因、杜冷丁、乙基吗啡。印度大麻曾作为麻醉药品使用过,但作为镇痛药已被否定,无明显成瘾性。海洛因即盐酸二乙基吗啡,白色粉末,味苦,易溶于水,进入机体后水解成吗啡产生类吗啡作用。它比吗啡镇痛作用大七倍,抑制呼吸中枢作用大四倍,它最大危险性是:只服小剂量,短时间就可成瘾,难以戒除,易复发。

治疗隐君子的药物与方法较多,用非那酮替代是其中一种,这是由于非那酮所产生的戒断综合症较阿片为轻,通过迅速减量至停用以达到戒除的目的。

习题

1、命名下列化合物或写出结构式:

N O

N

S N

N

Cl

3

COOH

CH 3

Cl

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)2,5—二甲基喹啉 (6) 4—喹啉甲醛 (7) 糠醛 (8)1—甲

基—5—溴—2—吡咯甲酸

2、从电子效应说明为什么吡啶比苯难于发生亲电取代反应,而吡咯比苯易于发生亲电取代反应?

3、甲基喹啉氧化得到一种三元羧酸,该酸脱水时可得到两种酸酐的混合物,确定甲基在喹啉中的位置。

4、完成下列反应:

O

+(CH 3CO)2O

HNO 3

(1)

N H

+HO 3S N 2+Cl

(2)

N 25H

+Br 2

(3)

N

+Cl 2

3,o

C

(4)

N

+CH 3COCl

(5)

杂环化合物和生物碱

N

(6)

杂环化合物和生物碱

O

O

+O

O

(7)

5、写出下列反应中A 、B 、C 、D 的结构:

O

CHO I 2

A

B

C

D

NaOH SOCl 2

C 2H 5OH

杂环化合物和生物碱

6、按碱性由大到小的顺序排列下列化合物: (1) 苄胺 苯胺 吡咯 吡啶 氨 (2) 吡咯 吡啶 四氢吡咯

7、用化学方法除去下列化合物中的杂质:

(1)甲苯中的少量吡啶 (2)苯中的少量噻吩

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