收稿日期：2009-09-01修回日期：2009-09-04
＊国家中医药管理局中医药行业科研专项（200708006）：符合中药特点的增溶性药用辅料的筛选与评价，负责人：杨明。
＊＊
联系人：刘南岑，硕士研究生，主要研究方向：中药信息工程，E-mail ：liunancen@https://www.doczj.com/doc/e35662239.html, ；乔延江，本刊编委，教授，博士生导师，主要研究方向：中药信息工程、中药新药研发，E-mail ：yjqiao@https://www.doczj.com/doc/e35662239.html, 。
清开灵注射液制备工艺对增溶性辅料增溶作用的影响＊
□刘南岑＊＊（首都医科大学中医药学院北京100069）
史新元乔延江＊＊（北京中医药大学中药信息工程研究中心
北京
100102）
摘要：目的：考察清开灵注射液生产中通过调节pH 值、活性炭处理、冷藏及灭菌工艺对3种增
溶性辅料增溶作用的影响。方法：分别采用吐温80、聚乙二醇400和泊洛沙姆188共3种增溶性辅料对清开灵注射液八混液进行增溶，并经上述各工艺环节处理，以高效液相色谱法测定工艺前后黄芩苷、
胆酸和猪去氧胆酸的含量，确定增溶后难溶性成分含量的变化。结果：在清开灵注射液原工艺pH 范围(7.2~7.5)内，增溶后难溶性成分含量的变化均很小；活性炭处理步骤导致难溶性成分的损失，与空白相比，增溶后胆酸及猪去氧胆酸含量的损失率均显著降低；经冷藏处理，增溶后难溶性成分的损失率均有不同程度的降低；在灭菌步骤中，黄芩苷经泊洛沙姆188增溶后、胆酸经聚乙二醇400增溶后，损失率有所降低，猪去氧胆酸经3种增溶性辅料增溶后损失率均有所降低。结论：清开灵注射液制备工艺不影响增溶性辅料的增溶作用，增溶后能不同程度地降低各工艺步骤中难溶性成分的损失。
关键词：清开灵注射液
制备工艺
增溶
doi:10.3969/j.issn.1674-3849.2010.02.017
目前，中药难溶性成分的增溶已成为药剂学研究的重要课题之一。中药种类繁多、成分复杂、性质各异，许多体外药理活性很高的成分因溶解性差，严重制约了其制剂的开发。因此，要将其制成合适的制剂，必须设法增加其溶解度及稳定性。而加入增溶性辅料是增加溶解度的重要方法之一。
中药注射剂，特别是多味药材组成的复方制剂，其有效成分在配置或放置过程中可能会发生变化[1]，
如因灭菌时间、温度、pH 值等工艺的变化及外界条件(如温度、光线、空气等)的影响引起不稳定，如出现浑浊、沉淀等，给生产带来麻烦或造成经济损失，影响其临床使用，甚至可能引发不良反应[2]。因此，增加中药注射剂中难溶性成分的溶解度及其稳定性是亟待解决的问题。
清开灵注射液属于中药复方注射剂，含有植物药、动物药、矿物药及药材提取物，其生产过程基本涵盖了目前中药注射剂的典型制备工艺，以其为载体进行注射剂中增溶性辅料的研究，具有一定的代
表性。清开灵注射液中黄芩苷的水溶性和稳定性不佳，难溶于水和稀酸溶液[3]；胆酸在水中溶解度很小，猪去氧胆酸几乎不溶于水，在制备过程中损失较大。当外界因素发生变化时，这3种难溶性物质可能会产生不溶性微粒，影响注射剂的澄明度。本课题组在前期工作中，选用毒性小、不受电解质和溶液pH值影响，能与大多数药物配伍的非离子型表面活性剂吐温80、泊洛沙姆188及聚乙二醇400，分别考察了3种增溶性辅料对黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸的增溶作用。本文以清开灵注射液中3种难溶性成分为指标，初步研究了制备工艺对增溶性辅料增溶作用的影响，以期为中药注射剂中增溶性辅料的筛选提供依据。
一、材料
Agilent1100型高效液相色谱仪（四元泵，在线脱气机，自动进样器，柱温箱，DAD检测器，HPCORE Chem Station数据处理工作站）；SHZ-88型水浴恒温振荡器（江苏太仓市实验设备厂）；PHS-3C精密PH 计（上海雷磁仪器厂）；BP211D型电子天平（Sarto－rius）；LDZ4-0.8型离心机（北京医用离心机厂）；SHBⅢS型循环水式多用真空泵（巩义市英峪仪器厂）；HH－6型数显恒温水浴锅（国华电器有限公司）；RE5298A型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）。对照品黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸（BCL、CA、HA，中国药品生物制品检定所，批号：110715-200514、100078-200414、100087-200610）；吐温80（T-80,江苏晨牌药业有限公司，批号：080225）；泊洛沙姆188（P188，上海协泰）；聚乙二醇400（PEG400，北京会友，批号：20080423）；针用活性炭（上海焦化有限公司）；甲醇、乙腈为色谱纯，其它试剂均为分析纯；八混液（北京市中医药大学药厂）。
二、方法
1.供试溶液的制备
精密移取清开灵注射液制备中间体八混液3份，各自加入1.5%（V/V）的吐温80、泊洛沙姆188和聚乙二醇400，（25±1）℃下恒温振荡24h，得到3种增溶后的八混液。用0.1mol·mL-1的NaOH调节pH值为6.0~8.0，得到3种供试液（3种供试液为A1，A2，A3）。再经活性炭处理，抽滤后得3种续滤液（3种续滤液为B1，B2，B3），接着进行冷藏过滤，
得到3种冷藏液（3种冷藏液为C1，C2，C3），最后经灭菌工艺得到3种终溶液（3种终溶液为D1，D2，D3）。未增溶的八混液经上述工艺步骤制备所得供试液为空白组。
2.含量测定方法
（1）黄芩苷含量测定方法。
按照《中国药典》2005版一部清开灵注射液中黄芩苷的含量测定方法进行测定[4]，经方法学验证，表明其方法可靠。
色谱条件：Agilent C18柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相为甲醇-水-磷酸（47∶53∶0.2）；检测波长为276 nm；柱温30℃；流速1mL·min-1。
对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品5mg，置100mL量瓶中，加入70%（V/V）的乙醇适量使溶解，加流动相1mL，再加70%（V/V）乙醇稀释至刻度，摇匀，即得（每1mL含黄芩苷50μg）。
供试品溶液的制备：精密量取经每个工艺步骤处理的3种供试溶液（见方法项下“1.供试品溶液的制备”）0.1mL，置10mL量瓶中，加入70%（V/V）的乙醇稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。
测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得黄芩苷含量。
（2）胆酸及猪去氧胆酸含量测定方法[5]。
色谱条件：Agilent C18柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相为乙腈-水-磷酸（45∶55∶0.1）；检测波长为192nm；柱温30℃；流速1mL·min-1。
对照品溶液的制备：精密称取胆酸对照品10mg，置10mL量瓶中，加入60%（V/V）的乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（每1mL中含胆酸1.0mg）。精密称取猪去氧胆酸对照品20mg，置10mL量瓶中，加入60%（V/V）的乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（每1mL中含胆酸2.0mg）。
供试品溶液的制备：精密量取经每个工艺步骤处理的3种供试溶液5mL，加稀盐酸0.5mL，用醋酸乙酯提取4次（10mL、10mL、7mL、7mL），合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加入60%（V/V）的乙腈适量使溶解，并转移至10mL量瓶中，用60%（V/V）的乙腈稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。
测定：分别精密吸取胆酸、猪去氧胆酸对照品
图1
不同pH 值对增溶性辅料增溶后黄芩苷含量的影响
图5灭菌对3种增溶性辅料增溶后3种难溶性成分含量的影响
图3
活性炭处理对3种增溶性辅料增溶后难溶性成分含量的影响
图2不同pH 值对增溶性辅料增溶后胆酸含量的影响
溶液与供试品溶液各10μL ，注入液相色谱仪，测定，即得。
三、结果与讨论
1.pH 调节步骤的影响[6]
（1）pH 调节对增溶后黄芩苷含量的影响
（见图1）。
黄芩苷自身溶解度非常小，但在一定pH 范围内，其溶解度随pH 增大而增加。如图1，随pH 值增大，空白组中黄芩苷含量变化较大，在pH7.0左右，黄芩苷含量最高，而当pH>7.8时，黄芩苷含量急剧降低。经3种增溶剂增溶后，八混液中黄芩苷的稳定性均有一定程度的增强。在pH6.0~7.6范围内，增溶后黄芩苷含量的变化较小。当pH>7.6时，随着pH 增大，黄芩苷浓度开始逐渐降低。其中，T-80对黄芩苷的增溶作用最好,在整个pH 值范围内黄芩苷含量变化较小。在清开灵注射液原工艺的pH 范围（7.2~7.5）内，调节pH 对增溶后黄芩苷的含量影响很小或几乎无影响。
（2）pH 调节对增溶后胆酸含量的影响（见图2）
。在pH6.0~8.0范围内，pH 值对空白组与增溶组的胆酸含量影响很小。在清开灵注射液原工艺的pH 范围（7.2~7.5）内，调节pH 对胆酸的含量几乎无影响，3种增溶剂的增溶作用也无明显差异。
2.活性炭处理的影响（见图3）难溶性成分经活性炭处理后含量会降低。3种增溶剂均未能降低黄芩苷的损失
率，而胆酸及猪去氧胆酸的损失率则有所降低，尤其是胆酸损失率降低程度较大。其中T-80降低胆酸损失率的作用最为显著。
3.冷藏步骤的影响（见图4）
冷藏步骤也会导致3种难溶性成分的损失。3种增溶性辅料增溶后，经冷藏处理，3种难溶性成分的损失率变化不同。P188和PEG400轻微降低了黄芩苷的损失率；T-80和PEG400显著降低了胆酸的损失率；T-80和P188显著降低了猪去氧胆酸的损失率。
4.灭菌步骤的影响（见图5）
灭菌步骤同样会导致3种难溶性成分的损失。3种增溶剂增溶后，经灭菌处理，3种难溶性成分的损失率变化不同。P188轻微降低了黄芩苷的损失率；
6.0
5.04.03.02.01.0
浓度（m g ·m L -1）
空白组T-80组PEG400组P188组
pH 值
6.00 6.20 6.40 6.60 6.80
7.007.207.407.607.80
8.008.208.408.60
3.0
2.52.01.51.00.50.0
浓度（m g ·m L -1）空白组
T-80组
PEG400组
P188组
pH 值6.00 6.507.007.50
8.00BCL
CA
HA
空白
1.5%T-80
1.5%PEG 1.5%P188
25.020.015.010.05.00.0损失率（%）图4
冷藏对3种增溶性辅料增溶后3种难溶性成分含量的影响
20.015.010.05.00.0
损失率（%）空白
T-80
PEG P188
BCL
CA
HA
25.020.015.010.05.00.0
损失率（%）空白
T-80
PEG P188
BCL
CA
HA
PEG400降低了胆酸的损失率；3种增溶剂增溶后，猪去氧胆酸的损失率均有不同程度的降低。
四、结论
在中药生产过程中，难溶性成分的含量在不同制备工艺处理后会产生变化。加入增溶剂后，不仅提高了难溶性成分的溶解能力，还增强了其在各工艺步骤处理中的稳定性，降低其损失率。本文研究结果表明，清开灵注射液八混液中的黄芩苷、胆酸及猪去氧胆酸3种成分的含量经不同工艺环节处理后都会有所损失。采用不同增溶剂增溶后，难溶性成分的损失产生了变化。在清开灵注射液原工艺的pH范围（7.2~7.5）内，调节pH对增溶后难溶性成分的含量影响均很小；在活性炭处理环节，增溶后胆酸及猪去氧胆酸的损失率与空白组相比均显著降低；经冷藏处理，增溶后难溶性成分的损失率均有不同程度的降低；在灭菌步骤中，黄芩苷经P188增溶后、胆酸经PEG400增溶后，损失率有所降低，猪去氧胆酸经3种增溶剂增溶后损失率均有所降低。在清开灵注射液制备工艺中，胆酸及猪去氧胆酸的损失率较大，尤其是后者，加入增溶剂后，可显著降低其损失率。3种增溶剂中，T-80对清开灵注射液中3种难溶性成分的增溶效果相对较好且稳定。
本文初步研究了清开灵注射液部分制备工艺对增溶后难溶性成分的影响，研究结果不仅为增溶剂的选择提供了依据，还为后续增溶剂加入环节等研究奠定了基础。
参考文献
1刘世敬.中药注射剂不良反应原因分析.中国社区医师，2007，5（23）∶19~20.
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3张婷，朱婷婷.不同赋形剂对黄芩苷溶液稳定性的影响.中药新药与临床理，2004，15（3）∶192~193.
4国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部).北京:化学工业出版社，2005∶611.
5李娜.硕士研究生学位论文.清开灵注射剂生产快速质量评价方法研究，2007∶12.
6马大中，林瑞红.卡络磺钠葡萄糖注射液制剂处方及工艺的研究.实用药物与临床，2008，11（3）∶185~187.
Effect of Preparation of Qingkailing Injection on the Insoluble Ingredients after Solubilization
Liu Nancen1,Shi Xinyuan2,Qiao Yanjiang2
（1.Capital Medical University,Beijing100069,China;
2.Research Center of TCM-information Engineering,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100102,China）
Abstract:This work aimed to study the influence of regulating pH,the activated carbon process,cold storage and the sterilization process of Qingkailing Injection on three insoluble ingredients after solubilization by three solubiliz-ers.To investigate the influence of the preparation technique on insoluble ingredients,after the above-mentioned processes,high-performance liquid chromatography was used to determine the contents of baicalin,cholic acid and hyodeoxycholic acid after solubilization by Tween80,polyethylene glycol400and Poloxamer188.The original pH (7.2~7.5)range of the Qingkailing injection process had very small impact on the contents of insoluble components after solubilization.The activated carbon processing steps led to the loss of insoluble https://www.doczj.com/doc/e35662239.html,pared with the blank,the loss of cholic acid and hyodeoxycholic acid was significantly reduced after the solubilization.In the refrigerated process,the loss of insoluble components decreased in varying degrees after the solubilization.In the sterilization step,the loss of baicalin and cholic acid was respectively reduced by P188and PEG400.The loss of hyodeoxycholic acid had a decrease after the solubilization by the three solubilizers.The results showed that the preparation technique of Qingkailing Injection does not affect the solubilization.The loss of insoluble ingredients af-ter solubilization may be reduced in different processes.
Keywords:Qingkailing injection,Preparation technology,Solubilization
（责任编辑：李沙沙，责任译审：张立崴）
表面活性剂的作用 润湿作用 润湿是固体与液体接触时，扩大接触面而相互附着的现象。若接触面趋于缩小不能附着则称不润湿。可以用接触角θ的大小来描述润湿的情况。液体，比如把水滴在玻璃表面上，它很容易铺展开，在固液交界处有较小的接触角θ；而滴在固体石蜡上则呈球形，θ达到180°。接触角越小，液体对固体润湿得越好，θ为180°表示液体完全不润湿固体。显然，这是不同表面与界面的张力的作用的综合的结果。倘若加入表面活性剂，改变液体的表面张力，则接触角θ随之改变，液体对固体的润湿性也就改变了。能被液体所湿润的固体称为亲液性固体，反之称为憎液性固体。一般极性液体容易润湿极性固体物质。极性固体皆亲水，如硫酸盐、石英等。而非极性固体多数是憎水的，如石蜡、石墨等。 乳化和增溶作用 把一种液体以极其细小的液滴（直径约在0.1～数十μm数量）均匀分散到另一种与之不相混溶的液体中的过程称为乳化。所形成的体系称为乳状液。将两种纯的互不相溶的液体，比如水和油放在一起用力振荡（或搅拌）能看到许多液珠分散在体系中，这时界面面积增加了，构成了热力学不稳定体系。静置后水珠迅速合并变大，又分为两层，得不到稳定的乳状液。若想得到较稳定的乳状液，通常加入稳定剂，称为乳化剂。它实际上是表面活性剂。它的作用在于能显著降低表（界）面张力。由于表面活性剂分子在“液滴”，即胶束表层作定向
排列，使“液滴”表层形成了具有一定机械强度的薄膜，可阻止“液滴”之间因碰撞而合并。若用离子型表面活性剂时，因为带同性电荷，胶束间相斥阻止了液滴的聚集。乳状液中所形成的胶束有两种。 前者分散介质是水，分散质为油，这种乳状液称为水包油型（O／W）；后者则正相反，这种乳状液是油包水型（W／O）。把某种表面活性剂加入到乳状液中，乳状液会变成透明溶液。表面活性剂的这种作用叫做增溶作用，起增溶作用的表面活性剂叫增溶剂。表面活性剂可以用于增溶的原因：是由于表面活性剂形成了各种形式的胶束，分散质进入胶束囊中或层间使胶束膨胀但又不破裂（体系外观也没有变化），因而“增加”了溶解度。 与乳化类似，将磨细的固体微粒（粒径0.1μm至几十μm）分散到液体中时，加入少量的表面活性剂可增加液体对固体的润湿程度，抑制固体微粒的凝聚成团的倾向，从而能很好地均匀地分散在液体中。 起泡和消泡作用 大家知道纯水不易起泡，肥皂水却很容易形成较稳定的泡沫。泡沫是未溶气体分散于液体或熔融固体中形成的分散系。能使泡沫稳定的物质为起泡剂。它们大多数是表面活性剂，肥皂便是一种。气体进入液体（水）中被液膜包围形成气泡。表面活性剂富集于气液界面，以它的疏水基伸向气泡内，它的亲水基指向溶液，形成单分子层膜。这种膜的形成降低了界面的张力而使气泡处于较稳定的热力学状态。当气泡在溶液中上浮到液面并逸出时，泡膜已形成双分子膜了。倘若再加入另一类表面活性剂，部分替代原气泡膜中起泡剂分子，从而改变膜
表面活性剂的洗涤作用 学院专业 2011级化学（2）班课程名称表面活性剂的洗涤作用姓名王成 学号201106110203 2010 年12 月8 日
表面活性剂的洗涤作用 洗涤作用可以简单地定义为，自浸在某种液体介质（一般为水）中的固体表面去除污垢的过程。在此过程中，借助于某些化学物质（洗涤剂）以减弱污物与固体表面的粘附作用，并施以机械力搅动，使污垢与固体表面分离而悬浮于液体介质中，最后将污物洗净、冲去。 （一）洗涤作用的基本过程 在洗涤过程中，洗涤剂是必不可少的。当今，合成表面活性剂如烷基苯磺酸钠、烷基硫酸钠以及聚氧乙烯链的非离子表面活性剂，作为洗涤剂的重要组分，大量地代替了肥皂。洗涤剂的一种作用，是去除物品表面上的污垢，另外一种作用则是对污垢的悬浮、分散作用，使之不易在物品表面上再沉积，整个过程是在介质（一般是水）中进行的。整个过程是平衡可逆的。若洗涤剂性能甚差（一是使污垢与物品表面分离的能力差，二是分散、悬浮污垢的能力差，易于再沉积），则洗涤过程不能很好的完成。对于洗涤过程，很难发展一个同一普遍的机理，这是由于洗涤过程中的物品（基底、作用物）和污垢几乎有无限多的品种，而性质上千差万别之故。 一般污垢可分为液体污垢及固体污垢。前者包括一般的动、植物油及矿物油（如原油、燃料油、煤焦油等），后者主要为尘土、泥、灰、铁锈及炭黑等。液体污垢和固体污垢经常一起构成混合污垢，往往是液体包住固体微粒，粘附于物品表面。因此这种混合污垢与物品表面粘附的本质，基本上与液体油类污垢的情形相似。液体污垢与固体污垢在物理及化学性质上存在较大差异，故二者自表面上去除的机理亦不相同。两类污垢与表面的粘附主要是通过范德华引力；在水介质中，静电引力一般要弱得多。污垢与表面一般无氢键形成，但若形成时，则污斑难以去除。 不同性质的表面与不同性质的污垢有不同的粘附强度，在水为介质的洗涤过程中，非极性污垢（如炭黑与石油等非极性油污）比极性污垢（如极性脂肪物质、粉尘、粘土）不容易洗净。在疏水表面（如聚丙烯、聚酯等塑料）上的非极性污垢，比在亲水表面（如棉花、玻璃）上者更不易去除；而在亲水表面上的极性污垢则比在疏水表面上者不易洗涤。如果从纯粹机械作用考虑，则固体
增溶作用 定义： 又如：室温下苯在水中的溶解度上，每100g只能溶解0.07g苯，但在10%的油酸钠水溶液中，苯的溶解度达到7g/100g，增加了100倍。 特点： 增溶作用与普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均匀分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的胶束中。溶解会使溶剂的依数性发生变化，但增溶对依数性影响很小。 增溶作用可使被增溶物的化学势显著降低，使体系变得更稳定，即增溶在热力学上是稳定的，只要外界条件不变，体系不随时间变化。而乳化在热力学上是不稳定的。 助溶是由于助溶剂的加入而改变了溶剂的性质从而使溶质溶解度增加。 机理： 被增溶物分子在胶束内存在状态和位置基本上是固定的，通常可分四种方式增溶 饱和脂肪烃、环烷烃及苯等 在胶束内部，被增溶的物质完全处于非极性环境中 分子结构与表面活性剂类似的极性有机化合物，如长链的醇、胺、脂肪酸和极性染料等 增溶于胶束的“栅栏”之间，甚至被拉入胶束内核 既不溶于水、也不溶于油的小分子极性有机化合物，如苯二酸二甲酯、甘油、蔗糖及某些染料等 吸附于胶束表面区域，或是分子“栅栏”靠近胶束表面的区域 较易极化的碳氢化合物，如苯酚等短链芳香烃化合物 被增溶物包藏在胶束外层的聚氧乙烯链中 两态模型： 增溶作用是一种动态平衡过程，被增溶物在胶束内．的停留时间约为l06～1010 s。胶束的内芯并非完全与烃相似，而接近胶束表面区域的性质也并不与水相同。当被增溶物从胶束内芯向界面移动时，经受着不同作用力的连续变化，故被增溶物在胶束内是以多态存在的，至少是两种状态。胶束内芯和界面对增溶所起的作用是不同的。 任何被增溶物都不同程度地在界面上微入于水中，即使像苯基十一酸钠，其苯基也不完全处于烃液的环境中。 胶束增溶量可分为“吸附态”分数和“溶解态”分数两部分，当发生吸附作用时，增溶量远远超过仅考虑烃内层溶解的量。例如，微极性的乙酸戊酯的增溶量较具有相似摩尔体积的脂肪烃大得多。 影响因素： 表面活性剂：这是由于表面活性剂碳链增长，其cmc值减小，胶团聚集数大，
1. 主题内容 ........................................... 错误!未定义书签。 2. 适用范围 ........................................... 错误!未定义书签。 3. 责任 (3) 4. 产品名称及剂型 ..................................... 错误!未定义书签。 5. 产品概述 ........................................... 错误!未定义书签。 .产品特点......................................... 错误!未定义书签。 6. 工艺流程图 (2) 7. 操作过程及工艺条件 (3) .处方............................................. 错误!未定义书签。 .称量 (3) .配液............................................. 错误!未定义书签。 .理瓶............................................. 错误!未定义书签。 .洗瓶 (4) .灌装加塞轧盖..................................... 错误!未定义书签。 .操作过程 (4) .灭菌 (4) .灯检 ............................................. 错误!未定义书签。 .包装............................................. 错误!未定义书签。 8. 生产过程中重点工艺控制检查（包括中间体检查） ...... 错误!未定义书签。 9. 技术安全与劳动保护 ................................ 错误!未定义书签。 .工作场所......................................... 错误!未定义书签。 .机器设备 (6) 防火.............................................. 错误!未定义书签。 .工艺卫生......................................... 错误!未定义书签。 10.操作工时与生产周期 (7) 11.原辅料质量标准..................................... 错误!未定义书签。 12.包装材料质量标准................................... 错误!未定义书签。 13.成品、半成品、中间体质量标准 (8)
第五章表面活性剂的功能与应用—增溶作用胶团催化微乳化 4—1增溶作用 （一）增溶作用的定义和特点 所谓增溶作用是指由于表面活性剂胶束的存在，使得在溶液中难溶乃至不溶的物质溶解度显著增加的作用。 例子：25℃苯在水中的溶解度为0.07g/100g水； 100℃的油酸钠水溶液，苯溶解度为7 g/100g水。 增溶作用的基础是胶束的形成，表面活性剂浓度越大，形成的胶束越多，难溶物或不溶物溶解得越多，增溶量越大。 缺图 表面活性剂浓度达到cmc以后，溶质的溶解度显著提高，并随表面活性剂浓度的增大而增大。 特点： 1.增溶作用可使被增溶物的化学势降低，使体系更加稳定，是自发进行的过程 2.与普通的溶解过程不同的是，增溶后溶液的沸点、凝固点和渗透压等没有明显的改变 3.溶质并非以分子或离子的形式存在，而是以分子团簇分散在表面活性剂的溶液中。 4.由于表面活性剂用量很少，没有改变溶剂的性质，增溶作用与使用混合溶剂提高溶解度不同。 5.与乳化作用不同，增溶后没有新增的两相界面的存在，是热力学稳定体系。（二）增溶作用的方式 ①非极性分子在胶束内核的增溶 如饱和脂肪烃、环烷烃，苯等不易极化的非极性有机化合物。紫外光谱或核磁共振谱分析表明：被增溶的物质完全处于一个非极性环境中。χ射线衍射分析发现：增溶后胶束体积变大。 ②在表面活性剂分子间的增溶
对于分子结构与表面活性剂相似的极性化合物，如长链的醇、胺、脂肪酸和极性染料等两亲分子，则是增溶于胶束的“栅栏”之间。 被增溶物的非极性碳氢插入胶束内部，极性头插入表面活性剂极性基之间。 ③在胶束表面吸附增溶 对于既不溶于水，也不溶于油的小分子极性化合物在胶束表面的增溶。这些化合物被吸附胶束表面区域，光谱研究表明：它们处于完全或接近完全极性的环境中。一些高分子物质、甘油、蔗糖以及染料也采用此种增溶方式。 ④聚氧乙烯醚间的增溶 以聚氧乙烯基为亲水基团的非离子表面活性剂，通常将被增溶物包藏在胶束外层的聚氧乙烯链中，以这种方式被增溶的物质主要是较易极化的碳氢化合物，如苯、乙苯、苯酚等短链芳香烃类化合物。
石油添加剂知识 作者：Richard 1、什么叫石油产品添加剂? 答：随着近代工业的发展，对石油产品质量的要求也在不断提高。由于石油中天然组分的局限性，单靠加工工艺本身，往往不能满足使用需要。为了提高石油产品的质量，以满足各种使用性能的要求，可加入一些特殊的油溶性有机化合物，这些化合物可以改善石油产品的各种性能，它们被称之为石油产品添加剂。采用加入添加剂来提高油品的使用性能，是既经济又有效的办法。 2、石油添加剂分为几类? 答: 中华人民共和国标准局于1987年4月1日发布了石油添加剂分类专业标准(ZBE60003一87)以代替原石油部标准SY1981-73。该分类标准将石油添加剂分为四大类，80个组。四大类包括:润滑剂添加剂、燃料添加剂、复合添加剂、其它添加剂。 3、润滑剂添加剂有哪些类型? 答：润滑剂添加剂按其作用的不同分为清净剂和分散剂、抗氧抗腐剂、极压抗磨剂、油性剂和摩擦改进剂、抗氧剂和金属减活剂、粘度指数改进剂、防锈剂、降凝剂、抗泡沫剂、其它润滑剂添加剂等共十大类。 4、复合添加剂有哪些类型? 答: 我国目前生产的复合添加剂的品种还很少，按其使用场合，可分为: 汽油机油复合剂、柴油机油复合剂、通用汽车发动机油复合剂、二冲程汽油机油复合剂、铁路帆车油复合剂、船用发动机油复合剂、工业齿轮油复合剂、车辆齿轮油复合剂、通用齿轮油复合剂、液压油复合剂、工业润滑油复合剂、防锈油复合剂等共十二类。一般说来，向基础油中加入一定量的复合剂·便能同时改善它290的各种使用性能·即可得到所需要的相业的油品。这样既有利于简化油品生产过程，又有利于保证油品的质量。 5、清净分散剂有哪些类型? 答: 清净剂和分散剂可统称为清净分散剂，它是发动机润滑油中用量最大的一种添加剂。按其化合物的类型分为: 石油磺酸盐、合成磺酸盐、硫磷化聚异丁烯盐、烷基水杨酸盐、环烷酸盐、烯基丁二酚亚胺、硫化烷基酚盐。清净分散剂的统一符号为: “T1XX”。 6、清净分散剂的作用是什么？ 答: 有酸中和、增溶、分散、洗涤四个万面的作用:酸中和作用：清净分散剂具有碱性或高碱性，可以中和润滑油在高温使用过程中生成的酸性物质，防止进一步氧化缩合，减少漆膜与积炭的生成。增溶作用: 清净分散剂都是油溶性表面活性剂，在油中它们郁以5-20个分子集合而成胶束，可以将一些油溶或油不溶的固体或液体溶解到胶束中心去，因而阻止进一步的氧化缩合，减少漆膜和积炭的生成。分散作用: 清净分散剂能够将已经生成的漆膜和积炭等固体小颗粒加以吸附，分散在油中，防止它们凝聚起来形成大颗粒而粘附于机件上，或沉积为油泥。洗涤作用：清净分散剂对漆膜与积炭有很强的吸附性能·能将吸附在部件上的漆膜和积炭洗涤下来，分散在油中。 7 什么是抗氧抗腐剂？ 答: 抗氧抗腐剂具有抗氧化、抗腐蚀性能，并兼有抗磨作用，主要用于内燃机油，其次用于齿轮油、液压油等工业润滑油，其作用在于抑制润滑油的氧化过程，钝化金属的催化作用，减少油品氧化腐蚀，从而延长油品的使用寿命，同时保护机件金属表面不受酸的腐蚀等。在石油产品添加剂中抗氧抗腐剂的产量仅次于清净分散剂和粘度指数改进剂而居第三位。国内抗氧腐剂有：硫磷烷基酚锌盐、二烷基二硫代磷酸锌盐(简写ZDDP）等，抗氧抗腐剂的统一符号为:“T2XX”。 8 什么是极压抗磨剂？
中 国 药 科 大 学 学 报 Journal of China Pharmaceutical University 2003,34(5):423~425 葡甲胺对美洛昔康增溶作用的研究 赵 骏 ,张钧寿 (中国药科大学药剂学教研室,南京210009) 摘 要 目的:增加难溶药物美洛昔康的溶解度,为进一步研制出高浓度的美洛昔康注射剂奠定基础。方法:选用助溶剂葡甲胺,与美洛昔康生成分子复合物,增加药物溶解度;以物质的量连续递变法测定分子复合物的组成,分子复合物形成的表观稳定常数和热力学参数。结果:5 和25 时,美洛昔康在蒸馏水中溶解度分别为3 5 g/ml和4 5 g/ml,随着葡甲胺分子浓度的增加,美洛昔康的溶解度也随之线性增加,最大增溶浓度分别为28mg/ml和高于80mg/ml。结论:美洛昔康为疏水难溶性药物,葡甲胺对美洛昔康有良好的增溶作用,增溶机理为两者以物质的量比1 1形成易溶于水的分子复合物。 关键词 美洛昔康;葡甲胺;分子复合物;增溶 中图分类号 R944.1 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2003)05-0423-03 美洛昔康(meloxicam,MLX)为新型的非甾体抗炎药(NSAIDs),1996年由德国Boehringer Ingelheim 公司首次在南非上市。有研究报道,MLX在低剂量下(低于每天15mg),是环氧化酶-2(COX-2)优先选择性抑制剂。MLX与萘普生、布洛芬、吡罗昔康等传统的NSAIDs相比,抗炎镇痛效果相似,而胃肠道耐受性显著提高,病人用药期间,几乎没有胃肠穿孔、出血、溃疡情况,恶心、呕吐现象少[1]。 MLX为黄色粉末,体内半衰期为20~22h,口服生物利用度高,约为89%,但达峰时间较长,约为4~5h[2],因此,研制MLX注射剂,使MLX在体内更快起效[3],对于急性患者的用药有重要意义。此外,MLX注射剂对于不便服药的病人也是必不可少的。目前,国内已有MLX的片剂、胶囊剂、栓剂上市,凝胶剂和分散片也有研究,但未见注射剂研究的报道。 MLX为疏水难溶性药物,水中溶解度甚微,给注射剂的研制造成困难。实验筛选发现,葡甲胺(meglumine,MEG)安全无毒,能大大提高MLX的溶解度,这可能是由于两者在水溶液中形成分子复合物而导致的。本文通过实验证实了分子复合物的形成,测得其组成为MLX-MEG(1:1),研究了MEG 对MLX的增溶规律,计算出不同温度下分子复合物形成的稳定常数,为MLX注射剂的制备奠定了良好的基础。 1 药品与仪器 752紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂);美洛昔康对照品(宁波市医药技术研究有限公司);葡甲胺(注射用,上海市淮海制药厂)。 2 方法与结果 2 1 紫外分析方法的建立[4] 2 1 1 MLX、ME G及两者等摩尔混合溶液的UV 扫描图谱 分别配置一定浓度的MLX溶液、MEG 溶液以及MLX和MEG等物质的量比的混合溶液,在200~500nm波长范围内进行扫描。ME G在扫描范围内无吸收,对MLX的紫外测定无影响。 2 1 2 MLX溶液紫外标准曲线的绘制[4] 配制不同浓度的MLX溶液,在240nm处测定吸收度(A)。将A值对应MLX浓度(c)作线性回归,在2~16 g/ml范围内,得到线性关系良好的标准曲线,回归方程为:c=19 611A+0 0473,r=0 9999。 2 1 3 回收率 精密称取干燥至恒重的MLX对照品及相应质量的注射用MEG(物质的量比为1 1),制成低、中、高三个浓度的溶液,测定A值,计算平均回收率为(101 3 1 68)%(n=3)。说明建立的紫外分析方法测定MLX含量准确可行。 423 收稿日期 2003-12-29 *通讯作者 Tel:025-*******
填空 （1）分子间的吸引力又称 范德华力 。 （2）国际单位制下，通用气体常数R 的取值为8.314。 （3）若气体温度为100℃，则该气体所处的国际开尔文温度为373.15K 。 （4）实际气体对理想气体存在偏差的原因是 实际气体分子间存在作用力、实际气体分子本身占有体积。 （5）理想气体有两个特点，分别是分子之间不存在作用力和 分子本身不占有体积。 （6）气体的临界参变量是指临界温度、临界压力和临界体积。 （7）理想气体的压缩因子为 1 。 （8）带压缩因子的实际气体状态方程式为 PV=ZnRT 。 （9）范德华气体状态方程式为()nRT nb V V a n p =-??? ? ??+22。 （10）范德华气体状态方程式中，a 、b 分别用来校正实际气体对理想气体的偏差。 （11 （12（13 （14（15 （16（17 （18）活性炭更易从水溶液中吸附 丁酸（乙酸或丁酸）（19（20（21）胶体化学主要研究两个对象，即 分散相分散体系和高分子溶液。 （22）溶胶的固体粒子很小，直径一般在10-9~10-7m 的范围。 （23 （24 （25 （26（27 （28）乳状液的基本类型包括 水包油型 和 油包水型 。（29（30（31）泡沫主要因 液膜的排液作用 和 气体透过液膜的扩散作用 而被破坏。（32）高分子分子之间的吸引力形式主要是色散力 。 （33（34（35（36）增溶作用是因为 表面活性剂胶束 而产生的作用。（ （（（（（）高分子的结构可分为 直链线形 、 支链线性 、 交联体型
（ （ （ （ （ （ 选择题 （1）已知 D 变量，可由压缩因子图版直接查到压缩因子值。 （A）T，P（B）T，V (C) P，V（D）P r，V r （2）在亨利定律表达式p = k x中，亨利常数的国际单位制是_C_ （A）Pa?L?mol-1（B） Pa?mol?L-1（C）Pa (D) 无单位 （3）下列两组分体系相图中1点的实际自由度是 A 。 （A）1 （B）2 （C）3 （D）4 （4）下面说法中，有关动电现象的正确说法是 A 。 （A）通过电泳和电渗可证明溶胶分散相和分散介质的带电性是相反的； （B）加压使水流过玻璃的毛细管可在两端产生电位差； （C）溶胶质点越小，布朗运动越剧烈。 （5）按电性分类，斯盘型表面活性剂是 C 型表面活性剂。 （A）阴离子（B）阳离子 (C)非离子（D）两性离子 （6）按电性分类，吡啶盐型表面活性剂是 B 型表面活性剂。 （A）阴离子（B）阳离子 (C)非离子（D）两性离子 （7）高分子的相对分子质量与高分子的 D 直接相关。 （A）相对粘度（B）增比粘度 (C)比浓粘度（D）特性粘度 （8）一般情况下，高分子的数均分子量、重均分子量、Z均分子量和粘均分子量中，_A 是最小的。 （A）数均分子量（B）重均分子量 (C)Z均分子量（D）粘均分子量 （9）一般来讲，高分子的数均相对分子质量M rn、重均相对分子质量M rw和粘均相对分子质量M rv的大小存在如下关系_B_。 （A）M rn ＜ M rw＜ M rv （B）M rn＜ M rv ＜ M rw （C）M rv＜ M rn ＜ M rw (D) M rw ＜ M rv ＜ M rn
增溶剂与助溶剂的区别 增溶剂是指具有增溶能力的表面活性剂。增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。 增溶剂的性质、增溶质的性质、增溶剂HLB值、温度、增溶剂的用量等均是增溶效果的影响因素。 在存在表面活性剂胶体粒子的条件下，增大难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程称为增溶。用于增溶的表面活性剂称为增溶剂，如甲酚的溶解度在水中仅3%左右，但在肥皂溶液中却能增大50%(即甲酚皂溶液)，此处的肥皂即是增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15 18。常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 表面活性剂是指能明显降低表面张力(或界面张力)的化合物的总称。包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，是液体制剂中的重要组成部分，具有增溶、乳化和润湿等作用。增溶剂是表面活性剂的一种，其最适亲水疏水平衡值(HLB值)是l5～l8。因其可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量，且吸收作用强大。从而可使药物以一定的浓度到达组织部位而起到治疗作用，也可避免因长期用药而发生毒副作用。随着合成的无毒非离子型表面活性剂的发展。用表面活性剂增大难溶性药物溶解度的方法也得到了进一步发展，例如脂溶性维生素、激素、抗生素、挥发油及其他许多有机物的增溶。增溶剂不但可用于内服和外用制剂，而且还用于注射剂。 表面活性剂之所以能增大难溶性药物的溶解度，一般认为是由于它能在水中形成胶团(胶束)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内(形成一极小油滴，非极性中心区)、亲水基团向外(非离子型的亲水基团从油滴表面以波状向四周伸入水相中)而成的球状体。整个胶团内部是非极性的，外部是极性的。由于胶团是微小的胶体粒子。其分散体系属于胶体溶液，从而可使难溶性药物被包藏或吸附，增大溶解量。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。 用量对增溶剂的增溶作用很重要。用量不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时药物会发生沉淀；用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用。也影响胶团中药物的吸收。[3]为确保所选增溶剂的浓度适宜，可进行如下试验：在一定温度下，将一定量或体积的表面活性剂(增溶剂)加至含有相同量溶剂的一系列玻璃瓶中，以递增量的次序将增溶质加至各瓶中，振摇，放置，用肉眼或分光光度法观察溶液是否澄清，含溶质最多的澄清溶液浓度称最大添加物浓度(MAC)。以不同浓度的表面活性剂重复该试验，可得一组MAC数据。以MAC为纵坐标、表面活性剂浓度为横坐标作图，可求得临界胶团浓度(CMC)，由图可以选择增溶任何量该增溶质所需的表面活性剂浓度。此外，为了选择合适的表面活性剂浓度，且使其稀释时也不析出沉淀，可通过试验制作增溶剂、增溶质和溶剂的三元相图。 增溶剂的性质：增溶剂的种类不同。其增溶量也不同，即便是同系物，其分子量的差异也会导致增溶效果的不同。如离子型表面活性剂的增溶能力随着碳氢链增长而增加。而非离子型表面活性剂的增溶能力随氧乙烯链减小而增大。虽然上述两类增溶剂分子结构的改变均能增大胶团，但增溶量的增加与此关系不大。增溶量的增加主要是由于表面活性剂的碳氢链增长，使其亲水性下降而降低了C C的缘故。
口服液生产流程 Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】
现有业务流程调研报告 生产计划与控制模块 流程编号:AI-PP-010 流程名称:口服液生产流程 流程描述 本流程描述口服液制剂(太太、美容、静心)的生产工艺过程，包括提取、配液、灌装、包装等工序，并记录相关物流、单据的传递过程。 储运部：备料负责人 质保部：生产线检验人员 生产部：各车间主管，工艺负责人 1．生产计划部门根据《周生产计划》将《批生产记录》、《批包装记录》下达到储运部，储运部提前组织备料，将备好的原料和该批料的《批生产记录》存放于备料赞存室，待投料时领用； 2．提取车间按照《周生产计划》的要求领料，在接收批生产纪录、物料时，工序负责人应核对产品名称、批号，物料名称及数量、重量，确认无误后方可接收，接收物料后，工序负责人应确认该批料在那条提取线生产，无误后方可投料生产。生产中按照《批生产记录》及工艺规程的要求，进行浸泡、煎
煮、一次离心、浓缩、二次离心等工艺操作，及时监控并调整生产设备的各项技术指标，同时详细记录各生产工艺过程中的浓度、密度、PH值、温度等各项指标，生产出合格的口服液浓缩原液，暂存在储液罐中； 3．配液车间通过炼蜜工艺生产配液用辅料，生产完成后将生产信息如批号、日期等在《生产控制台帐》登记； 4．在配液车间按照《批生产记录》的工艺要求，经过配液、第三次离心、精滤、定容等四步工艺，并将生产的各项参数指标记录在《批生产记录》；5．在口服液车间的注塑工序，按计划生产10毫升、15毫升两种规格的PP瓶身、瓶底；其生产是根据库存量及月度口服液生产计划安排生产，货物存放由注塑工序自行管理； 6．灌装工序按照《批生产记录》及工艺规程的要求，经灌装、理瓶、打压、灭菌等四道工序，完成中间产品的生产； 7．灭菌完成后，质保部门对每批产品抽检，该检测时间为72小时（成品检测）； 8．清洗中间产品，存放24小时待包装； 9．储运部按照《周生产计划》提前备料，将包装材料提前配货到包装车间，并由提料工将包装材料提前存放在包材周转区，等待领用； 10．包装车间，按照生产计划部门下达的《周生产计划》包装要求，到储运部包材周转区领取包材及《批包装记录》，同时复核包材编码、名称、数量等，无误后则上线首检生产包装入库。
表面活性剂特点及应用 一、特点 当一种物质加入到某液体中，若能使其表面张力降低，人们则称这种物质具有表面活性。具有表面活性的物质叫作表面活性物质。从化学结构上看，所有的表面活性剂分子都是由极性的亲水基和非极性的亲油基两部分组成的。亲水基使分子伸向水相，而亲油基则使分子离开水相而伸向油相，因此表面活性剂分子是两亲性分子。它们的亲油基是由烃基构成的，而亲水基却是多种多样的。由于表面活性剂具有很大的表面活性，故在工农业生产及日常生活中广泛地用于乳化、分散、增溶、润湿、发泡、洗涤、柔软等各种用途。 二、应用 （1）乳化和破乳作用。表面活性剂的乳化作用是表面活性剂应用最为广泛的性质之一。例如在化妆品、食品、纺织、造纸、金属的切削液、油漆、农药、医药等方面，乳化剂都起着重要的作用。各种类型的表面活性剂都可以作为乳化剂来使用，但非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂应用得比较多。乳化作用是指两种互不相溶的液体形成乳状液的过程。乳状液是指一种不溶解或溶解度很小的液体，以一定大小的液滴分散存在于第二种液体中，形成具有明显稳定的悬浊液。对两种互不相溶的液体，如果仅通过机械搅拌的方法总是不能形成稳定的乳状液的。要形成明显稳定的乳状液，必须加入第三组分，这第三组分就是表面活性剂，一般称其为乳化剂。 （2）增溶作用。表面活性剂在水溶液中形成胶束后具有使不溶于水的有机物的溶解度显著增大的能力，且此时溶液呈透明状，胶束的这种作用称为增溶。能产生增溶作用的表面活性剂叫做增溶剂，被增溶的有机物称为被增溶物。如果在已增溶的液体中继续加入被增溶物，达到一定量后，溶液透明状变为乳浊状，这种乳液即为乳状液，在此乳状液中再加入表面活性剂，溶液又变得透明无色。虽然这种变化是连续的，但乳化和增溶本质上是不同的。增溶作用可使被增溶物的化学势显著降低，使体系变得更稳定，即增溶在热力学上是稳定的，只要外界条件不变，体系不随时间变化。而乳化在热力学上是不稳定的。 （3）洗涤作用。洗涤作用可定义为，从浸在某种介质，一般为水，中的固体表面除去污垢的过程。在此过程中，借助于洗涤剂以减弱污垢与固体表面之粘附作用，并施以外力，包括机械搅拌或人工洗，使污垢与固体表面分离而悬浮于介质中，最后将污垢洗。水在天然纤维、棉、毛等上的润湿性较好，在人造纤维上较差，表面活性剂能够降低水的表面张力，使其接触角减小。因而，纤维的润湿在洗涤剂作用下比较容易实现。
表面活性剂的基本理论知识 1．表面张力 把液体表面任意单位长度的收缩力称为表面张力，单位为N?m-1。 2．表面活性和表面活性剂 将能降低溶剂表面张力的性质称为表面活性，而具有表面活性的物质称为表面活性物质。 把能在水溶液中分子发生缔合且形成胶束等缔合体，并具有较高的表面活性，同时还具有润湿﹑乳化﹑起泡﹑洗涤等作用的表面活性物质称为表面活性剂。 3．表面活性剂的分子结构特点 表面活性剂是一种具有特殊结构和性质的有机化合物，它们能明显地改变两相间的界面张力或液体（一般为水）的表面张力，具有润湿﹑起泡﹑乳化﹑洗涤等性能。 就结构而言，表面活性剂都有一个共同的特点，即其分子中含有两种不同性质的基团，一端是长链非极性基团，能溶于油而不溶于水，亦即所谓的疏水基团或憎水基，这种憎水基一般都是长链的碳氢化合物，有时也为有机氟﹑有机硅﹑有机磷﹑有机锡链等。另一端则是水溶性的基团，即亲水基团或亲水基。亲水基团必须有足够的亲水性，以保证整个表面活性剂能溶于水，并有必要的溶解度。由于表面活性剂含有亲水基和疏水基，因而它们至少能溶于液相中的某一相。表面活性剂的这种既亲水又亲油的性质称为两亲性。 4．表面活性剂的类型 表面活性剂是一种既有疏水基团又有亲水基团的两亲性分子。表面活性剂的疏水基团一般是由长链的碳氢构成，如直链烷基C8～C20，支链烷基C8～C20，烷基苯基（烷基碳原子数为8～16）等。疏水基团的差别主要是在碳氢链的结构变化上，差别较小，而亲水基团的种类则较多，所以表面活性剂的性质除与疏水基团的大小﹑形状有关外，主要还与亲水基团有关。亲水基团的结构变化较疏水基团大，因而表面活性剂的分类一般以亲水基团的结构为依据。这种分类是以亲水基团是否是离子型为主，将其分为阴离子型﹑阳离子型﹑非离子型﹑两性离子型和其他特殊类型的表面活性剂。 5．表面活性剂水溶液的特性 ①表面活性剂在界面上的吸附 表面活性剂分子中具有亲油基和亲水基，为两亲分子。水是强极性液体，当表面活性剂溶于水中时，根据极性相似相引﹑极性相异相斥原理，其亲水基与水相引而溶于水，其亲油基与水相斥而离开水，结果表面活性剂分子（或离子）吸附在两相界面上，使两相间的界面张力降低。表面活性剂分子（或离子）在界面上吸附越多，界面张力降低越大。 ②吸附膜的一些性质 ●吸附膜的表面压力：表面活性剂在气液界面吸附形成吸附膜，如在界面上放置一无摩擦可移动浮片，以 浮片沿溶液面推动吸附质膜，膜对浮片产生一压力，此压力称为表面压力。 ●表面黏度：与表面压力一样，表面黏度是由不溶性分子膜表现出的一种性质。以细金属丝悬吊一白金环， 令其平面接触水槽的水表面，旋转白金环，白金环受水的黏度阻碍，振幅逐渐衰减，据此可测定表面黏度，方法是：先在纯水表面进行实验，测出振幅衰减，然后测定形成表面膜后的衰减，从两者的差值求出表面膜的黏度。 表面黏度与表面膜的牢固度密切有关 由于吸附膜有表面压力和黏度，它必定具有弹性。吸附膜的表面压力越大，黏度越高，其弹性模量就越大。表面吸附膜的弹性模量在稳泡过程中有重要意义。 ③胶束的形成 表面活性剂的稀溶液服从理想溶液所遵循的规律。表面活性剂在溶液表面的吸附量随溶液浓度增高而增多，当浓度达到或超过某值后，吸附量不再增加，这些过多的表面活性剂分子在溶液内是杂乱无章
专业文档 1. 主题内容 (1) 2. 适用范围 (1) 3. 责任 (3) 4. 产品名称及剂型 (1) 5. 产品概述 (2) 5.1.产品特点 (2) 6. 工艺流程图 (2) 7. 操作过程及工艺条件 (3) 7.1.处方 (2) 7.2.称量 (3) 7.3.配液 (3) 7.4.理瓶 (3) 7.5.洗瓶 (4) 7.6.灌装加塞轧盖 (3) 7.7.操作过程 (4) 7.8.灭菌 (4) 7.9.灯检 (4) 7.10.包装 (4) 8. 生产过程中重点工艺控制检查（包括中间体检查） (5) 9. 技术安全与劳动保护 (6) 9.1.工作场所 (6) 9.2.机器设备 (6) 9.3防火 (6) 9.4.工艺卫生 (6) 10.操作工时与生产周期 (7) 11.原辅料质量标准 (7) 12.包装材料质量标准 (7) 13.成品、半成品、中间体质量标准 (8) 14.劳动组织与岗位定员 (7) 15.主要设备一览表 (8) 16.原材料消耗定额 (8) 17.物料平衡、收率 (8) 1主题内容本文件规定了口服液的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。 2适用范围本文件是生产口服液的基础技术文件，用于指导生产操作。 3责任本文件由生产技术部负责起草，质量管理部经理审核，总经理批准。 4产品名称及剂型 产品名称：单糖浆口服液 汉语拼音名： dan tang jiang kou fu ye
5产品概述 5.1产品特点 5.1.1性状：本品为淡棕色的液体，无味5.1.2规格：10ml/瓶 5.1.3类别：口服溶液剂 5.1.4用法与用量：-- 5.1.5贮藏：遮光，密封保存 5.1.6有效期：二年 6工艺流程图 7操作过程及工艺条件 7.1处方
5 表面活性剂的基本作用与应用 表面活性剂的分子由疏水基和亲水基组成。依据“相似相亲”的原则，当表面活性剂分子进入水溶液后，表面活性剂的疏水基为了尽可能地减少与水的接触，有逃离水体相的趋势，但由于表面活性剂分子中亲水基的存在，又无法完全逃离水相，其平衡的结果是表面活性剂分子在溶液的表画上富集，即疏水基朝向空气，而亲水基插入水相。当表面上表面活性剂分子的浓度达到一定值后，表面活性剂基本上是竖立紧密排列，形成一层界面膜，从而使水的表面张力降低，赋予表面活性剂润湿、渗透，乳化、分散、起泡、消泡、去污等作用。 由于表面活性剂疏水基的疏水作用，表面活性剂分子在水溶液中发生白聚，即疏水基链相互靠拢在一起形成内核，远离环境，而将亲水基朝外与水接触。表面活性剂分子在水溶液中的自聚(或称白组装、自组)形成多种不同结构、形态和大小的聚集体(参见第4章)。使表面活性剂具有增溶以及衍生出胶束催化、模板功能、模拟生物膜等多种特殊功能。 表面活性剂已广泛应用于日常生活、工农业生产及高新技术领域，是最重要的工业助剂之一，被誉为“工业味精”。在许多行业中，表面活性剂起到画龙点睛的作用，只要很少量即可显著地改善物质表面(界面)的物理化学性质，改进生产工艺、降低消耗和提高产品质量。根据应用领域的不同，表面活性剂分民用表面活性剂和工业用表面活性剂两大类。 民用表面活性剂主要是用作洗涤剂，如衣用、厨房用、餐具用、居室用、卫生间用、消毒用和硬表以以及个人卫生用品如香波，浴液和洗脸、洗手用的香皂、液体皂、块状洗涤剂等。其次是用作各种化妆品的乳化剂。 工业用表面活性剂可以分成两大类。一类是工业清洗，例如火车、船舶、交通工具的清洗，机器及零件的清洗，电子仪器的清洗，印刷设备的清洗，油贮罐、核污染物的清洗，锅炉、羽绒制品、食品的清洗等等。根据被洗物品的性质及特点而有各种配方，借助表面活性剂的乳化、增溶、润湿，渗透、分散等作用和其他有机或无机助剂的助洗作用，并施以机
增溶体系是溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图来确定。 （二）解离性药物的增溶 当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时。在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。例如在阳离子表面活性剂氯苯甲烃铵水溶液中，阴离子药物的增溶即出现这类现象。一般而言，表面活性剂的烃链越长，即疏水性越强，出现不溶性复合物的可能性越大。 解离药物与非离子表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物，但pH值可明显影响药物的增溶量。对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大程度的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。 （三）多组分增溶质的增溶 制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用，例如多种组分与主药竞争同一增溶位置而使增溶量减小；或者，某一组分吸附或结合表面活性剂分子造成对主药的增溶量减小；但某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶等。如苯甲酸可增加羟苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解。而二氯酚则减少其溶解。 （四）抑菌剂的增溶 抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。如果在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。羟苯丙酯和丁酯的抑菌浓度比甲酯或乙酯低得多，但是，在表面活性剂溶液中，却需要更高的浓度才能达到相同的抑菌效果，因为丙酯和丁酯更容易在胶束中增溶。 （五）表面活性剂溶液的化学稳定性 药物增溶后的稳定性可能与胶束表面的性质、结构和胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境的pH值、离子强度等多种因素有关。例如酯类药物在碱性溶液中的水解反应，水解中间产物为带负电荷的阴离子，阳离子表面活性剂的正电荷进行加速反应，阴离子表面活性剂则产生抑制作用。又如，青霉素等β-内酰胺类药物的酸水解被阳离子及非离子表面活性剂抑制而被阴离子表面活性剂催化。而青霉素V在中性溶液中的降解，离子表面活性剂和非离子表面活性剂均无保护作用也无催化作用。表面活性剂尤其是聚氧乙烯类非离子表面活性剂，如果在聚氧乙烯基发生部分水解和自氧化，生成的过氧化物将促使药物氧化降解，例如用聚氧乙烯脂肪醇醚增溶的苯佐卡因极容易氧化变黄。 （六）增溶剂加入的顺序 在实际增溶时，增溶剂的增溶能力可因组分的加入顺序不同出现差别。一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。另外，在增溶药物时，达到增溶平衡时往往需要较长的时间。如果在使用中无需稀释，则用二元相图选择配比较好。 1 2 下页
表面活性剂作用机理 表面活性剂具有湿润、乳化、去污、分散等作用，主要是因为： 1、表面活性剂能降低接触界面的表面张力 纯液体的表面张力在恒温下是定值，而溶液的表面张力则随溶液的组成不同而不同。通过实验人们发现，各种物质的水溶液的表面张力与浓度的关系主要有以下三种情况： 1、稍有上升，无机盐（氯化钠、硫酸钠）及多羟基有机物（蔗糖、甘露醇） 2、逐渐降低，低分子极性有机物（醇、醛、酮、脂、醚等） 3、低浓度时，显著降低，后变化不大（含有8个碳以上的碳氢链的羧酸盐、磺酸盐等） 通常把2、3类物质称为表面活性物质，而把第1类物质称为非表面活性物质。而第3类称为表面活性剂，即加入少量即能大幅降低溶液的表面张力，而随着浓度继续增大表面张力降低不再明显的物质。 表面活性剂能够降低溶液的表面张力主要是由其结构的特殊性决定的。它具有两性基团：亲水性基团和亲脂性基团，它能显著降低接触界面的表面张力，增加污染物特别是憎水性有机污染物在水相的溶解性。 2、表面活性剂能形成胶束 当表面活性剂达到一定浓度时，其单体急剧 聚集，形成球状、棒状或层状的“胶束”，该浓 度称为临界胶束浓度（critical micelle concentration,CMC），胶束是由水溶性基团包裹 憎水性基团核心构成的集合体，当胶束溶液达 到热力学稳定时可以形成微乳溶液。 根据“相似相容”原理，憎水性有机物有进 入与它极性相同胶束内部的趋势，因此将表面 活性剂达到或超过CMC时，污染物分配进入 胶束核心，大量胶束的形成，增加了污染物的溶解性，同时NAPLs从含水层介质上大量解析，溶解于表面活性剂胶束内，表面活性剂对NAPLs溶解性增加的程度可以由胶束——水分配系数和摩尔增溶比（MSR）来表示。
（前面目录包括1-3项参照片剂） 4 产品概述 4.1 产品名称及剂型 产品名称：鹿茸口服液 剂型：液体口服液剂 4.2产品特点 4.2.1规格：每支装10ml。 4.2.2性状：本品为橙黄色的澄清液体;气芳香,味甜。 4.2.3功能与主治：温肾壮阳，生精养血，补髓健骨。用于阳萎滑精，胃寒无力，血虚眩晕，腰膝痿软，虚寒血崩。 4.2.4用法与用量：口服，一次10ml，一日2次。 4.2.5贮藏:密封，置阴凉处。 4.3 处方来源 本处方出自。。。。。。。。。。。。（此处写自己处方来源，和标准号）
5.处方与依据 5.1处方 物料名称处方量批量 鹿茸（去毛） 10g 7.2kg 蜂蜜 700g 504kg 枸橼酸钠 10g 7.2kg 香精（乙醇溶解）适量适量 制成 1000ml 7.2万支 5. 2依据：部颁标准十一册九六版第176页 批准文号：国药准字Z22022653 6.生产工艺流程 见附录中附图：鹿茸口服液生产工艺流程图 7.原药材的整理炮制 《中国药典》2010年版一部 7.2 整理炮制依据:《中华人民国药典》2010年版（一部）（附录 D药材炮制通则）的方法和操作。 8 操作过程及工艺条件（按100付处方量） 8.2 提取 8.2.1 物料恒算 8.2.2提取当归、川芎 8.2.3操作人员将领取的当归、川芎，投入多功能提取罐中，加入药材重量的6倍量的饮用水，浸泡1小时后，将汽阀打开，同时打开冷却循环水，开始蒸馏。用洁净的容器收集芳香液（芳香液为白色浑浊液体），每隔2小时记录一次，直至芳香液无白色为止。在蒸馏过程中温度控制在95～100℃，夹层压力不得超过0.1MPa。芳香液放入洁净桶中，入冷库。 8.2.4设备操作执行型多功能提取罐标准操作规程。 8.2.5提取鹿茸口服液提取液