202
第17卷 第5期 2015 年 5 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 17 No. May，201
恶性肿瘤的发病率逐年上升，中药复方在恶
性肿瘤的治疗中对于生活质量及症状的改善取得了可观的疗效，恶性肿瘤患者的症状多表现为脏腑气机失调的结果，在扶正祛邪理论的基础上配合“调理气机”法对于恶性肿瘤症状的改善起到显著的效果，明显提高患者的生活质量[1-6]，因此柴胡复方在治疗肿瘤中应用广泛。实验表明，柴胡复
方治疗恶性肿瘤无明显的毒性作用[7]
，本文回顾性分析辽宁中医药大学附属医院肿瘤科临床应用柴胡复方的用药规律，及不良事件等内容，旨为柴胡
在临床抗肿瘤治疗的应用规律及安全性中提供依
据。
1?临床资料1.1?一般资料
把2013年10月—2014年4月在辽宁中医药大学附属医院肿瘤科殷东风教授专家门诊及病房住院患者作为研究对象，其中，按照如下标准选取患者进入临床分析：（1）经病理学、细胞学、影像学等确定为恶性肿瘤者；（2）住院患者二次以上入院的、门诊连续3次以上口服柴胡复方（汤药剂数≥30剂） ；
柴胡复方治疗恶性肿瘤用药规律和安全性临床分析
杨清1，殷东风2，朱颖2
（1.辽宁中医药大学，辽宁?沈阳?110847；2.辽宁中医药大学附属医院肿瘤科，辽宁?沈阳?110032）
摘?要：目的：研究辽宁中医药大学附属医院肿瘤科临床应用柴胡复方治疗恶性肿瘤的用药规律及安全性。
方法：采用研究病案方法，分析入选患者处方中使用柴胡复方与体力状况（PS，5分法）、证型、配伍中药等的关系，统计应用柴胡复方不良事件发生情况和住院患者用药前后肝肾功能的变化。结果：109例患者柴胡的用量范围为6~15 g。PS 0~1分者居多，约占63.56%，PS 2分者约占33.03%；患者辨证分型以肝郁者居多，约占78.90%，其中肝郁脾虚证最多，约占37.61%，多予柴胡龙骨牡蛎汤加四君子汤加减，其次为肝郁气滞，约占29.36%，多予柴胡龙骨牡蛎汤加减。患者服用柴胡复方最长达4年，观察期间应用柴胡总计量最大者为1620 g，最小者为300 g。轻度不良事件发生率为5.5％，治疗前后肝肾功无明显变化（P >0.05）。结论：剂量合理、配伍正确地使用柴胡复方治疗恶性肿瘤时无劫肝阴等明显的毒副作用发生。
关键词：柴胡；抗肿瘤；用药规律；安全性
中图分类号：R273 文献标志码：B 文章编号：1673-842X (201 ) 0 - 0202- 03
收稿日期：2014-10-29
作者简介：杨清（1988-），女，辽宁大连人，2012级硕士研究生，研究方向：中医内科肿瘤。通讯作者：殷东风（19 8-），男，辽宁沈阳人，教授、主任医师，博士研究生导师，研究方向：中西医结合肿瘤。
Clinical Analysis the Regularity and Safety of Bupleurum
Chinese Compounds for Treatment of Tumor
YANG Qing 1，YIN Dongfeng 2，ZHU Ying 2
（1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，Liaoning，China；2.Department of the Oncology，the Affiliated Hospital of Liaoning University
of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，Liaoning，China）
Abstract：Objective ：Analysis the medication rule and safety of the clinical application of using
Bupleurum Compounds to treat malignant tumor in Oncology Department in affiliated hospitals of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine. Method ：By adopting the method of studying on medical records，analyze the relation between selected patients' usage of Bupleurum Compounds and their physical condition（PS，five points method），syndrome types，and compatibility of medicines，and collect statistics of the occurrence of adverse events because of using Bupleurum Compounds and patients' hepatorenal function before and after taking the medicine. Results ：109 patients'dosage of Bupleurum Compounds is 6~1 g. The patients of PS 0~1points are in the majority, which account for 63. 6%，PS2points account for 33.03%. Patients with stagnation of liver-QI account for 78.90%.The stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen are the majority of syndrome differentiation of TCM，which compatibility of Chaihu-Longgumuli Decoction plus sijuzi Decoction. Most stagnation of QI due to depress of the liver use Chaihu-Longgumuli Decoction. Patients taking Bupleurum compounds most for 4years, during the period of observation, the application about maximum metering of Bupleurum is 1620g, the minimum metering is 300 g. The occurrence of slight adverse events is around . %，There isn't obvious change in patients' hepatorenal function before and after treatment（P >0.0 ）. Conclusion ：There isn't obvious toxic side effects and significant effects about robbing hepatic yin if Bupleurum Compounds is used with reasonable dosage and the right combinations to treat malignant tumor.
Key words：bupleurum；resist malignant tumor；medication rule；security DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.201 .0 .071
17卷 辽宁中医药大学学报
（3）住院患者入院时肝肾功、血常规未见异常；（4）口服柴胡剂前无阴虚阳亢、肝风内动、阴虚火旺症状者。
1.2?临床分析内容
1.2.1 全部病例分析内容 患者体力状态评分（performance status，PS）分布状况，证型分布情况，证候与柴胡复方配伍关系，患者用药分布情况，用药时间及观察期用药总量最大患者状况，服用柴胡复方患者的不良事件发生情况。
1.2.2 全部病例不良事件 患者口服柴胡复方后新出现症状作为不良事件的发生，统计其出现的病例数及占全部病例的百分比。
1.2.3 住院病例肝肾功变化 统计患者第一次住院入院时和末次住院出院前的肝功（ALT、AST）、肾功（CR、UR）数值。
1.3?统计方法
应用spss17.0进行统计学分析。病房患者治疗前后的肝肾功检验结果用均值±标准差（x—±s）表示，采用配对T检验，统计结果以P<0.0 为有统计学意义。
2?结果
研究时间为7个月，门诊口服汤药731例，柴胡复方约占60%，病房同期入院847例，口服汤药者为 73例，其中口服柴胡复方299例（ 2.24%），选取患者中门诊共63例，病房共46例，总计109例。乳腺癌41例，肺癌30例，妇科肿瘤11例，肠癌9例，肝癌8例，其他10例。男31例，女78例。年龄为31~82岁，中位年龄为 8岁。
2.1?PS分布情况
统计患者的PS分布情况结果见表1，其中PS为1分者居多（36.70%），其次为PS 2分者（33.03%）；由于病房患者体力状况稍差，所以口服柴胡复方中的PS 2分者居多，约占病房病例的60.87%，门诊患者PS 0~1分占居多，占门诊病例的83.12%，即患者一般状态良好；PS 3分者一般体力状态欠佳，部分患者不能长期随诊，个别病例偶有家属代诊。
表1 PS评分不同的患者应用柴胡复方所占比例
PS评分 门诊例数 比例（%） 病房例数 比例（%） 总比例（%） 0分 28 44.44 1 2.17 26.60
1分 2 39.68 1 32.61 36.70
2分 8 12.70 28 60.87 33.03
3分 2 3.18 2 4.3 3.41
2.2?柴胡剂配伍与证候的关系
证型分布情况见表2，其中肝郁脾虚证最多（37.61%），其次肝气郁滞者（29.36%），再次为肝郁化热者（11.93%），合计肝郁者约占78.90%。
表2 证型不同的患者应用柴胡复方所占比例
证型 例数 比例（%） 肝郁脾虚 41 37.61
肝气郁滞 32 29.36
肝郁化热 13 11.93
肺气郁滞 10 9.17
痰湿内蕴 6 . 0
脾虚湿困 4 3.68
水饮内停 3 2.7
不同证型所用柴胡复方的配伍分析如图1所示：柴胡剂中含柴胡龙骨牡蛎汤共96例，含四君子汤为46例，含四逆散22例，含小柴胡汤3例。肝郁脾虚证者治以柴胡龙骨牡蛎汤+四君子汤加减，肝
郁气滞与肝郁化热者治以柴胡龙骨牡蛎汤加减。
注：a：柴胡龙骨牡蛎汤+四君子汤，b：柴胡龙骨牡蛎汤，c：柴胡龙骨牡蛎汤+四逆散，d：小柴胡汤+四君子汤，e：四逆散+四君子汤，f：四君子汤+二陈汤，g：柴胡龙骨牡蛎汤+生脉饮。
图1 不同证型门诊患者应用柴胡复方配伍关系的分析患者所用中药出现频次由高到低依次为：柴胡、炙甘草、党参/太子参、黄芩、半夏、牡蛎、白花蛇舌草、半枝莲、茯苓、薏苡仁、浙贝母、夏枯草、莪术、瓜蒌、白术、龙骨、山慈菇、白芍、枳实、桔梗、胆南星等，可见治疗肿瘤的中药以扶正祛邪、调畅气机并进为主。扶正药多为柴胡龙骨牡蛎汤或四君子汤，祛邪共同药为白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁、浙贝母、夏枯草、莪术、瓜蒌、山慈菇，土茯苓等。
2.3?柴胡的用量
患者服用柴胡复方最长达4年，观察期间应用柴胡总计量最大者为1620 g，最小者为300 g，其中每剂中柴胡计量为6~1 g，柴胡应用10 g者居多、6 g者较少（因体重偏瘦），为疏肝理气，调节气机；12~1 g极少，仅 例，为解表退热。服用方法为，住院患者每日1剂水煎，分3次口服；门诊患者每剂水煎，分3份，每日早晚各1份口服，即每剂可服一天半。
2.4?不良事件
患者口服柴胡复方后出现的不良事件有头晕2例，盗汗2例，腰部酸痛1例，乏力1例，不良事件发生率为 . %，年龄60~70岁者4例，60岁以下和70岁以上者各1例。当柴胡减量、停药及配伍益气养阴药后症状缓解。
2. 肝肾功检验变化
病房46例患者在口服柴胡复方前后，ALT、AST、CR、UR等肝肾功能检测指标无明显统计学差异（P>0.0 ），提示柴胡临床适当配伍无肝肾毒性作用，相反，ALT、AST尤其是AST有下降的倾向，说明柴胡剂的合理应用可能对肝功能的维持有一定临床意义。结果见表3示。
表3 病房46例患者用柴胡剂前后
的肝肾功检验结果（x—±s）
检验指标 ALT（U/L） AST（U/L） CR（μmol/L） UR（mmol/L） 治疗前 22.78±16.38 23.37±7.49 60.67±24.23 .01±1.74
治疗后 18.69±9.40 21.8 ±7.99 61.11±24.63 .03±1.87 T值 1.28 1.89 -0.227 -0.12
P值 0.207 0.06 0.821 0.901
3?讨论
柴胡苦、辛、微寒。归肝胆经，为足少阳胆经的引经药，功效为解表退热、疏肝解郁、升举阳气。临床上用于表证发热、少阳证、肝郁气滞、气血下陷及妇人热入血室等。现代研究表明，柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷和挥发油，其具有保肝、抗肿瘤、提高免疫力等药理作用。柴胡未被列为历代本草有毒
203
辽宁中医药大学学报 17卷
之品，但有柴胡劫阴之说。
有专家指出，出现中药毒性反应有药物的误用、服药剂量过大或时间过长，或者配伍不当等原因，其是在中医理论指导下，临床辨证用药过程中和临床功效的表达过程中被逐渐发现和了解的，功效和毒性的表达与证候关系密切[8]。《中华人民共和国药典》2010年版记载柴胡用量为3~9 g。我们应用的柴胡复方中，柴胡用量一般为6~1 g，以10 g居多，而且，门诊患者是一天半的剂量。在临床实践中未出现严重的毒副作用。但是，上世纪90年代中期，日本曾有数例肝硬化患者，在长期服用小柴胡汤后出现肺纤维化而死亡。《伤寒论》方剂中的柴胡剂量，在小柴胡汤中为半斤（亦为8两），在柴胡加龙骨牡蛎汤为4两，前者为后者的2.0倍；而日本中药一般按中药原方中饮片计量、比例制成颗粒剂，同样上述方剂柴胡的量，在小柴胡汤中为7.0 g，在柴胡加龙骨牡蛎汤中为 .0 g，前者为后者的1.4倍。中医学界一般把《伤寒论》的一两换算成3 g，那么柴胡在小柴胡汤和柴胡加龙骨牡蛎汤中分别为24 g和12 g，柴胡24 g在短期清热时使用，且中病即止是安全的，而柴胡12 g应该是调畅气机的安全剂量。在日本，柴胡的剂量如何与饮片换算我们不是十分清楚，但是，小柴胡汤比柴胡加龙骨牡蛎汤的柴胡剂量高1.4倍，另外我们注意到，柴胡清肝汤中的柴胡为2.0 g，小柴胡汤的柴胡是其3. 倍[9]。因此，我们认为日本的肝硬化患者为预防癌变而长期服用剂量固定的小柴胡汤颗粒剂，其中出现肺纤维化而致死案，应该与长期、过量服用柴胡有关。另外，辨证不准确也可能是原因之一。
有学者认为，阴虚阳亢，肝风内动，阴虚火旺忌用或慎用柴胡，并且有柴胡劫肝阴之说。柴胡并非养阴柔润之品。肝为刚脏，体阴而用阳，易受柔药，抗肿瘤治疗中应用柴胡的同时，应当配伍养肝柔肝之品，如生地黄、白芍等。对于肝郁日久，化火伤阴，阴虚火旺；或久病体虚，肝肾不足，阴虚络瘀经者，可以在养阴生津、清热凉血的基础上酌配柴胡引经[10]。我们是根据辨证分型、体力状况评分、体重等决定是否应用柴胡及应用时如何调整柴胡的用量及配伍关系。应用柴胡时，患者辨证一般有肝郁气滞，且证属虚实夹杂；PS以0~2分者居多，一般状态相对较好。
由于肿瘤患者病久，情志不畅，肝气不疏，失于条达，而成肝郁之证[11-13]，柴胡具有疏肝解郁、调畅气机之功效，其中证候不同，斟酌配伍相应的药物。我们治疗的患者中应用调畅气机药以柴胡龙骨牡蛎汤者居多，约占88.1%，其配伍并非《伤寒论》原方，药物组成为小柴胡汤去生姜、大枣，加龙骨、牡蛎。由于目前人参为自费药，而党参补气作用与人参相似，考虑患者的经济状况，故门诊患者多将人参改为党参；太子参具有气阴双补之功效，病房患者多将人参改为太子参。不同部位的肿瘤有不同的代表祛邪药，如：乳腺、肺、消化系等胸腹部肿瘤：栝楼；肺部肿瘤：桔梗；消化系统肿瘤：土茯苓、土鳖虫；妇科、膀胱等肿瘤：猪苓、泽泻；肝脏肿瘤：茵陈；局部肿瘤：姜黄、僵蚕；备选：鳖甲、重楼、穿山甲等。在柴胡龙骨牡蛎汤基础上，肝郁化热证或者有热象者，多加丹皮、栀子、知母、淡竹叶；肝郁脾虚者多加茯苓、白术，方中又有四君子汤之意，如脾虚湿困则再加陈皮，方中又有六君子汤之意；肝郁气滞明显者，多加枳壳、白芍，方中又有四逆散之意；气虚明显者，多加麦冬、五味子，方中又有生脉饮之意。柴胡一般与养阴药、柔肝药配伍，如白芍、生地、党参、太子参、百合、玄参、鳖甲等。中药的用量根据病情、PS、体重等情况斟酌增、减。
109例患者的不良事件发生率为 . %，在调整柴胡用量或对症加减后，症状缓解，不良事件的发生是否与柴胡有关尚不能确定。可能与柴胡有关，经调整配伍药物后，减小或阻断了柴胡的不良作用；也可能与柴胡无关，即不良事件的发生与疾病发展有关，经随证加减后症状消失。不良事件多发生于60岁以上患者，说明其证候变化复杂，要着重注意药物的配伍及祛邪药药量的调配。有实验表明，单次给小鼠灌服柴胡总皂苷粗提物即可产生明显的肝脏毒性，造成小鼠的血清酶学和肝脏组织病理形态学的改变，临床使用应适当注意与他药合理配伍[14-16]。但是，我们观察46例住院患者服柴胡剂期间均没有出现肝肾功能损伤，反而，ALT、AST有下降倾向，尤其是AST，说明柴胡剂的合理应用可能具有维护肝功能的作用。在我们的临床应用中，未发现明显的柴胡劫肝阴现象。
4?结论
小剂量柴胡在抗肿瘤应用中选择PS良好、证型多有气机失调、肝气郁滞的患者，而且通过柴胡复方的合理配伍，可降低其不良事件和杜绝其肝肾毒性的出现。此研究为柴胡抗肿瘤治疗的安全性应用提供了依据，为柴胡的临床配伍提供了参考。◆
参考文献
[ 1 ] 殷东风，高宏，朱颖，等.中医“调理气机”法对肺癌患者症状改善作用的临床研究[ J ] .中国中医基础医学杂志，2011，17
( 10 )：1119.
[ 2 ] 高宏，殷东风，邢向荣，等.殷东风以中医理论指导中西医结合肿瘤治疗的经验浅谈[ J ] .辽宁中医杂志，2013，40 ( 6 )：1082. [ 3 ] 秦海运，殷东风.调整奇迹治疗肺癌肺经症状43例临床研究[ J ] .中医内科杂志，2009，23 ( 4 )：80.
[ 4 ] 崔小天，殷东风.柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗乳腺癌术后77例[ J ] .辽宁中医杂志，2011，38 ( 17 )：2216.
[ ] 徐丽，殷东风.殷东风教授运用调畅气机法治疗非小细胞肺癌合并胸水的经验总结[ J ] .内蒙古中医药，2012 ( 3 )：1 0.
[ 6 ] 邢向荣，殷东风，高宏，等.理气与扶正法治疗轻中度癌痛的临床研究[ J ] .中国中医药现代远程教育，2013，11 ( 4 )：10.
[ 7 ] 潘琳，殷东风.乳岩宁汤急性毒性实验研究[ J ] .陕西中医，2012，22 ( 4 )： 0 .
[ 8 ] 孙蓉，黄伟.基本功效和化学物质基础半夏毒性研究进展[ J ] .
中国药物警戒，2010，7 ( 1 )：37.
[ 9 ] 水岛裕，宫本昭正.今天的治疗药[ M ] .日本：南江堂，1994：769，772.
[ 10 ] 薛博瑜，金实，孙晓琦.“柴胡劫肝阴”经纬探析[ J ] .长春中医药大学学报，2013，29 ( 2 )：34 .
[ 11 ] 夏锐，殷东风.殷东风教授运用中药饮片治疗肿瘤疾病的规律研究[ J ] .辽宁中医药大学学报，2010，12 ( 6 )：177.
[ 12 ] 邢向荣，殷东风.运用柴胡剂从肝论治提高恶性肿瘤患者的生存质量的临床分析[ J ] .实用中医内科杂志，2007，21 ( 1 )：
8.
[ 13 ] 王歌，殷东风，高宏.殷东风运用中药饮片治疗完全乳腺癌的规律研究[ J ] .辽宁中医杂志，2010，37 ( 11 )：21 7.
[ 14 ] 黄伟，孙蓉，吕莉莉.柴胡总皂苷单次给药对小鼠肝毒性的“量-时-毒”关系研究[ J ] .中药药理与临床，2011，27 ( )：
6 .
[ 1 ] 郑雪勇，冯联忠，李斌，等.肿瘤临床中中医药治疗的机理研究[ J ] .中华中医药学刊，2013，31 ( )：1171.
[ 16 ] 郑康，耿耘.常见活血止痛类中药抗肿瘤研究进展[ J ] .中华中医药学刊，2014 ( 2 )：2 2.
204