药物性肝损伤诊治指南
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
2015年10月
一、背景
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站
（https://www.doczj.com/doc/d017797209.html,）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox网站
（https://www.doczj.com/doc/d017797209.html,）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。
本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。
在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。
二、流行病学
（一）发病率和流行趋势
在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000[1,10]。我国目前报道的DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者[6,11,12]，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势[6]。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等[9]，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异[6,11,12]。（二）引起DILI的药物
已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。
在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF 最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI 病因的16%[1]，美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20%以上。国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等[6]。
国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3]。我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。虽然中成药、中药饮片均须按照《药品生产管理规范》（GMP）和《药品经
营质量管理规范》（GSP）进行生产和销售，但中药汤剂和膏方作为处方药，医生可以开出不同组合的TCM-NM而无需批准。此外，很多属于非处方药的TCM-NM和民间TCM验方应用十分普遍，且HP-DS更是易于购得。在美国，绝大多数HDS未按照药品标准研发，无需临床前和临床安全性及有效性验证，也无需通过食品和药物管理局（FDA）批准即可上市[7]。以上因素均增加了滥用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的风险。因此，欧盟已要求HDS应严格按照《欧盟传统草药产品指令》注册后方可上市。
（三）危险因素
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。
遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关[3]。不同种族的患者对DILI 的易感性可能存在差异[15]。
非遗传学风险因素众多（如下），但尚未发现其中任何一种是所有DILI 的主要风险因素。
（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素[17]。
（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝损伤在女性中也更多见。
（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致
孕妇暴发性肝炎，病死率高[20]，FDA已给予黑框警示。
（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI 的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素[22,23]。
自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI 的发生风险增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥
胖是否增加DILI的风险[25]。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素[15]。
2. 药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可
影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI 风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加[26,27]。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险
的重要因素。
3. 环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼
等引起DILI的风险[3]。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。
三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。
易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。例如，1968－1971年美国弗吉尼亚州威廉斯堡某医院肺结核爆发[28]，201例结核菌素试验阳性者预防性服用异烟肼，定期监测显示绝大多数患者在疗程中并未出现血清生化试验异常，即为耐受；有3例在疗程中曾出现血清ALT升高达15～30 ULN，伴TBil ＞3 mg/dL，但未经停药至1年时检测发现均自行恢复至基线水平，即为适应。在他克林和其他一些药物的临床研究中[29-31]，也发现存在这种不同反应。
四、发病机制
DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞
损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。
药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生
的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型
DILI[32,33]。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP 结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常[34-37]，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答[38]，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡[39-47]。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展[48-52]。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生[53-56]。适应性免疫攻击可能是DILI 的最后共同事件。首先，细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原递呈细胞而诱导适应性免疫攻击。其次，许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白，将导致自身免疫应答；若识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答[57-63]。此外，适应性免疫应答不仅可以介导IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合，炎症和药物暴露的相互作用是DILI发病机制的重要假说之一。外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是促使DILI进展的因素[64]；而
药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使DILI进展[64-68]。最后需要指出，药物在启动肝损伤的同时也将激发恢复性组织修复（RTR）[69,70]。肝损伤启动后，若RTR缺乏则损伤迅速进展，若RTR及时而充分则能限制和逆转肝损伤。因此，RTR是肝损伤进展或消退的内在决定性因素[70]。
五、DILI的病理
DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些DILI病例，所用药物与肝损伤类型相对固定；而在大多数DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检资料。病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。
DILI病理组织学类型见附表1[71]。损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性[72-74]。损伤类型也可提示病理生理学机制，例如肝细胞弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤[75]，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤[76]。由于DILI病理学表现的多样性，目前尚无统一的严重程度分级系统可用。附表2[71]对评估和描述不同肝组织学改变的严重程度提出了一些指导性建议，可供病理诊断时参考。
六、DILI的临床分型和表现
（一）DILI的临床分型
1. 固有型和特异质型是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预
测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，
与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化[32]。多种药物可引起IDILI[3,77]。
IDILI又可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异质性DILI有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤[3,77]。
2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI 定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据[2,3,78]。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性[15,79-81]。有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常[82]。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性[24]。
3. 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损
靶细胞类型的分类。
由国际医学组织理事会（CIOMS）初步建立、后经修订的前三种DILI 的判断标准为[3,77,83]：（1）肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN，且R
≥5；（2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT ≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP
实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时机计算R值，有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”，与R的不同是取ALT或AST两者中的高值进行计算[84]。胆汁淤积型DILI约占DILI总数的30%，有认为此估算可能偏低[69]。
肝血管损伤型DILI相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝病（PH）[87,88]、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等[71]。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及ART等，其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗[86]以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年来我国已报道100余例。应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些
因素可单独或共同起作用。
4. DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤
（二）DILI的临床表现
急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状[3,6]。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。
慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现[77]。
七、实验室、影像和病理检查
（一）实验室检查
多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（＞5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。
血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI 的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大[89]，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT可
高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT
显著上升，如50%服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。
对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低
于ALP。
血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。
（二）影像检查
急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF
患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期
可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等[85]。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管
造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要
价值。
（三）DILI新的生物标志物
理想的DILI生物标志物应有助于判断亚临床DILI，提高临床DILI的诊
断率，区分DILI的严重程度，鉴别适应性和进展性DILI，帮助判断DILI 的预后等。目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBil以及INR，尽管
可帮助判断DILI严重程度及预后，但对DILI诊断缺乏特异性
[3,84,90]。
近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段（CK-18Fr）[91]，可溶性Fas 和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受体（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体（sTRAIL）[91]；与细胞坏死
相关的如全长CK-18（CK-18FL），高迁移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；线粒体特异性生物标志物[91,97]；针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体[84,96]；反映胆汁淤积的生物标
志物[98]；反映对DILI易感性的遗传学生物标志物，如HLA、药物代
谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性[92,93]。但上述标志物对DILI
诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋
白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物[85,99]，APAP 有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物[93,100]。
（四）病理组织学检查
经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。
八、诊断和鉴别诊断
当前，DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排
除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。
（一）诊断要点
1. DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。
2. 当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。DILI患者中既往有肝病史者超过6%[80]；而既往有肝病史的患者约1%可出现
DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎症性肠病（IBD）应用免疫抑制剂治疗易发生肝损伤[102]，往往很难鉴定是由免疫抑制治疗导致病毒激活，还是IBD合并的自身免疫性肝损伤，或由于免疫抑制药物导致的DILI，甚或这三种情况同时发生。因此，当存在多种可能病因时，仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。有研究认为发生在已有肝病基础上的DILI发病率和严重程度均可能被低估。
3. 鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应）[103]，此后可自行完全恢复。为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况[104]：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。
4. 下列情况应考虑肝组织活检：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；（4）怀疑慢性DILI 或伴有其他慢性肝病时；（5）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。
（二）因果关系评估方案
DILI的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）[105]。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）[105]。曾有过多种评估法[106]，实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[3,107]。其特点是：（1）不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；（2）主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；（3）对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整[105,108]。
有评估认为Maria & Victorino评估法[106,109]和Naranjo计分系统[110]均逊于RUCAM。2004年日本学者提出在改良RUCAM基础上增加药物淋巴细胞刺激试验（DLST）或称LTT[111]，但由于缺乏标准化和可重复性不够，其一直未获美国FDA批准。中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组于2007年推出一简要方案[112]，其主要不足是将肝细胞损伤型和胆汁淤积型及混合型DILI混淆计分，并对R值作了不恰当
的简化。最近美国提出的结构性专家观点程序（SEOP）[113]，因程序繁琐而不适合临床广泛应用，但可作为DILI临床研究及疑似病例进一步评估的工具。RUCAM和SEOP之间的评估一致率存在差异[113]。
本指南推荐采用RUCAM量表（附表3）对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估：（1）用药史，特别是从用药或停药至起病的时间；（2）病程长短和生化异常的动态特点；（3）危险因素；（4）合并应用的其他药物；（5）肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化异常非肝损伤相关因素的排除。对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病。（6）药物以往的肝毒性信息；（7）药物再激发反应。对难以确诊DILI的病例，必要时可行肝活检组织学检查。
RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级[105]。极可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。
SEOP评估结果分为6级。明确(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的怀疑；极可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，证据清楚或令人信服，但并不确定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，证据优势支持存在因果关系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根据现有证据高度提示不太可能；
信息不足(Insufficient information)：因缺乏关键证据而无法进行有意义的评分。
（三）诊断流程
DILI的诊断流程参见图2。
（四）DILI严重程度分级
目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1～5级[92]。美国DILIN 前瞻性研究[2,82]对其进一步数据化。结合我国肝衰竭指南，对分级略作修正：
0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状[3,114]。
2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。
3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL 或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL 或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
（五）DILI的规范诊断格式
完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例：
药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。
药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重
程度2级。
（六）鉴别诊断
1. 鉴别诊断要点DILI临床表型复杂，几乎涵盖目前已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤表型。排除其他肝病对建立DILI诊断有重要意义。为此，需通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、病原学检查、生化学异常模式、影像学乃至病理组织学检查等，与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆
状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。
对于应用化疗药物或免疫抑制药物且合并HBV或HCV标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制药物所致的肝损伤，抑或两者兼而有之[116]。对正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现肝损伤，也应注意ART所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。
此外还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及
1、《中国药典》2015年修订情况介绍。 答：“中国药典”是国家为保证药品质量可控和人民群众用药安全有效而制定的药品法典。是药品开发、生产、经营、使用、管理的法律依据，是国家药品标准体系的核心。2015年版《中国药典》是新中国成立以来的第10版。2010年3月，第十届药典委员会成立，历时5年完成新版药典编制工作。编写期间，将修订后的药典内容全部在网上公示并征求意见，共收到网上反馈意见4000余条，远远超过前几版药典收到的反馈意见数量，体现了社会和公众对新版药典编写的关注度和参与度不断提高。 针对各种反馈意见，药典委员会各专业委员会逐一研究讨论，组织召开标准评审会700余次，向社会反馈意见。可以说，2015年版《中国药典》不仅凝聚了第十届药典委员会全体委员、广大专家学者、药品检验机构、科研院所、高校和药品生产企业的心血，更蕴含着社会公众的共同智慧。 2、2015年版药典实施细则。 答：新版《中国药典》于2015年12月1日起施行，新版《药典》每5年发布一次。自实施之日起，上市药品质量标准应符合2015年版《中国药典》品种质量标准。该品种已列入2015年版药典但未收录的质量标准，也应符合《中国药典总则》的相关要求。对于那些已提交注册、未获批准的品种，在批准时也要符合2015年版药典标准
的相关要求。 3、2015年版《中国药典》主要有哪些变化？ 答：首先，收到的品种数量增加了27.4%。2015年版药典计划收录5800个品种，比2010年版药典增加1200多个品种，修订品种751个。 二是通过对《药典》总则、总则、总则的全面增补和修订，整体上进一步提高了对药品质量控制的要求，完善了《药典》标准的技术规定，使《药典》标准更加系统化、规范化。 三是完善了药品标准体系。 特别是药用辅料品种增加到260种，增加了相关指导原则；在归纳、验证、规范的基础上，实现了《中国药典》不同部分常用检测方法的协调统一。 四是2015年版药典附录(总则)和辅料独立卷成册，构成《中国药典》四个部分的主要内容。 五是药用辅料品种明显增加。计划新增128家，共计260家，增速高达97%。 六是安全治理工程大幅提升。 中医药：制定中草药、饮片二氧化硫残留限量标准，建立健全重金属和有害元素、黄曲霉毒素、农药残留等物质检测限量标准；加强中草药重金属和有毒有害物质管控。化学药品：有关物质加强杂质定性定量检测方法研究，实现已知杂质和未知杂质的差异化控制，优化抗生
总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。 本部为《中国药典》四部。 二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的通则共同构成。药典收载的凡例与通则对未载入本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他中药标准具同等效力。 三、凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 四、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 五、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices,GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 六、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People's Republic of China；英文简称为Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为ChP。 七、《中国药典》各品种项下收载的内容统称为标准正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和贮藏、运输等条件所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 正文 八、《中国药典》各品种项下收载的内容统称为标准正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和贮藏、运输等条件所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、药用辅料标准正文内容一般包括：(1)品名(包括中文名、汉语拼音与英文名)；(2)有机物的结构式； (3)分子式、分子量与CAS编号；(4)来源；(5)制法；(6)性状；(7)鉴别；(8)理化检查；(9)含量测定；(10)类别；(11)贮藏；(12)标示等。 通则 十、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称及编排 十一、正文收载的药品中文名称通常按照《中国药品通用名称》收载的名称及其命名原则命名，《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；本版药典收载的原料药英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（International Nonproprietary Names，INN）。 有机药物的化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)的命名系统一致。 十二、药品化学结构式按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。 十三、正文按药品中文名称笔画顺序排列，同笔画数的字按起笔笔形一丨丿丶乛的顺序排列；通则包括制剂通则、通用检测方法和指导原则，按分类编码；索引分按汉语拼音顺序排序的中文索引以及英文名和中文名
该版药典中现代分析技术得到进一步扩大应用，除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用；药品的安全性保障得到进一步加强，除在凡例和附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中增加或完善安全性检查项目；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升，除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目；为适应药品监督管理的需要，制剂通则中新增了药用辅料总体要求；积极引人了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。此外，该版药典也体现了对野生资源保护与中药可持续发展的理念，不再收载濒危野生药材。 第九届药典委员会还完成了《中国药典》2005年版增补本、《药品红外光谱集》（第四卷）、《临床用药须知》（中药材和饮片第一版、中成药第二版、化学药第五版）、《中药材显微鉴别彩色图鉴》及《中药材薄 层色谱彩色图集》（第一册、第二册）的编制工作。 2015年版(第十版）2010年12月国家食品药品监督管理局(2013年3月22日更名为国家食品药品监督管理总局)组建第十届药典委员会。本届药典委员遴选工作按照新修订的《新增委员遴选办法》和《第十届药典委员会委员遴选工作方案》，向全社会公开征集新增委员候选人，并采取差额选举、无记名投票的方式选举新增委员。本届委员会共有委员351名，其中续聘委员248名，新增委员103名。时任第十一届全国人大常委会副委员长桑国卫任名誉主任委员，时任卫生部部长陈竺任主任委员，时任卫生部副部长、国家药品监督管理局局长邵明立任常务副主任委员。本届委员会下设执行委员会和23个专业委员会。执行委员会委员共计67名，其中院士委员28名、资深专家3名、各专业委员会主任20名、相关部委专家4名、总局相关技术单位负责人7名。根据药典标准工作需要，本届委员会以第九届药典委员会专业委员会设置为基础，对专业委员会的设立进行了适当调整；为加强化学药标准的制定工作，增设了化学药品第三专业委员会，扩大化学药委员的人数；同时，根据实际工作需要，取消政策与发展委员会、标准信息工作委员会和注射剂工作委员会。 2010年12月第十届药典委员会成立暨全体委员大会召开。会议审议通过了“《中国药典》2015年版编制大纲”，编制大纲明确了《中国药典》2015年版编制工作的指导思想、基本原则、发展目标和主要任务。 按照《国家药品安全“十二五”规划》的要求，国家药典委员会以实施“国家药品标准提高行动计划”为基础，组织各专业委员会和相关机构开展药典编制工作。药典委员会常设机构首次将I S O 9001质量管理体系引入药典编制的全过程管理，按照规范的“中国药典编制工作程序”开展品种遴选、课题立项、试验研究、标准起草、复核和审定等各项工作，稳步推进本版药典编制工作。2015年2月4日《中国药典》2015年版经第十届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，于2015年6月5日经国家食品药品监督管理总局批准颁布，自2015年12月1日起实施。 本版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种、修订品种517种、不收载品种7种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种、修订品种415种、不收载品种28种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个、不收载品种6种。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个(新增27个）、指导原则30个（新增15个）、标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种、不收载2种。 本版药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格，使《中国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现。 在编制本版药典的过程中，还完成了《中国药典》2010年版第一、二、三增补本，《红外光谱集》（第五卷），《中国药品通用名称》，《国家药品标准工作手册》（第四版），《中国药典注释》的编制和修订工作，组织开展了《中国药典》2015年版英文版、《临床用药须知》2015年版的编制工作。
日 一二三四五 六 日 一二三四五 六 日 一二三四五 六 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 元旦节 十二 十三 十三 十四 十五 立春 十七 十八 十九 十一 十二 十三 十四 元宵节 惊蛰 十七 4 5 6 7 8 9 10 8 9 10 11 12 13 14 8 9 10 11 12 13 14 十四（班） 小寒 十六 十七 十八 十九 二十 二十 廿一 廿二 小年 廿四 廿五 情人节 妇女节 十九 二十 廿一 植树节 廿三 廿四 11 12 13 14 15 16 17 15 16 17 18 19 20 21 15 16 17 18 19 20 21 廿一 廿二 廿三 廿四 廿五 廿六 廿七 廿七（班） 廿八 廿九 除夕 春节雨水 初二 初三 廿五 廿六 廿七 廿八 廿九 2月大 春分龙抬头 18 19 20 21 22 23 24 22 23 24 25 26 27 28 22 23 24 25 26 27 28 廿八 廿九 大寒腊月大 初二 初三 初四 初五 初四 初五 初六 初七 初八 初九 初十（班） 初三 初四 初五 初六 初七 初八 初九 25 26 27 28 29 30 31 29 30 31 初六 初七 腊八节 初九 初十 十一 十二 初十 十一 十二 日一 二三四 五 六 日一 二三四 五 六 日一 二三四 五 六 1 2 3 4 1 2 1 2 3 4 5 6 愚人节 十四 十五 十六 劳动节 十四 儿童节 十六 十七 十八 十九 芒种 5 6 7 8 9 10 11 3 4 5 6 7 8 9 7 8 9 10 11 12 13 清明节 十八 十九 二十 廿一 廿二 廿三 十五 青年节 十七 立夏 十九 二十 廿一 廿一 廿二 廿三 廿四 廿五 廿六 廿七 12 13 14 15 16 17 18 10 11 12 13 14 15 16 14 15 16 17 18 19 20 廿四 廿五 廿六 廿七 廿八 廿九 三十 母亲节 廿三 廿四 廿五 廿六 廿七 廿八 廿八 廿九 5月大 初二 初三 初四 端午节 19 20 21 22 23 24 25 17 18 19 20 21 22 23 21 22 23 24 25 26 27 3月小 谷雨 初三 初四 初五 初六 初七 廿九 4月小 初二 初三 小满 初五 初六 父亲节 夏至 初八 初九 初十 十一 十二 26 27 28 29 30 24 25 26 27 28 29 30 28 29 30 初八 初九 初十 十一 十二 初七 初八 初九 初十 十一 十二 十三 十三 十四 十五 31 十四 日一 二三四 五 六 日 一二三四五 六 日 一二三四五 六 1 2 3 4 1 1 2 3 4 5 建党节 十七 十八 十九 建军节 十九 二十 廿一 廿二 廿三 5 6 7 8 9 10 11 2 3 4 5 6 7 8 6 7 8 9 10 11 12 二十 廿一 小暑 廿三 廿四 廿五 廿六 十八 十九 二十 廿一 廿二 廿三 立秋 廿四 廿五 白露 廿七 教师节 廿九 三十 12 13 14 15 16 17 18 9 10 11 12 13 14 15 13 14 15 16 17 18 19 廿七 廿八 廿九 三十 6月小 初二 初三 廿五 廿六 廿七 廿八 廿九 7月大 初二 8月大 初二 初三 初四 初五 初六 初七 19 20 21 22 23 24 25 16 17 18 19 20 21 22 20 21 22 23 24 25 26 初四 初五 初六 初七 大暑 初九 初十 初三 初四 初五 初六 七夕节 初八 初九 初八 初九 初十 秋分 十二 十三 十四 26 27 28 29 30 31 23 24 25 26 27 28 29 27 28 29 30 十一 十二 十三 十四 十五 十六 处暑 十一 十二 十三 十四 中元节 十六 中秋节 十六 十七 十八 30 31 十七 十八 日 一二三四五 六 日 一二三四五 六 日 一二三四五 六 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 国庆节 二十 廿一 二十 廿一 廿二 廿三 廿四 廿五 廿六 二十 廿一 廿二 廿三 廿四 4 5 6 7 8 9 10 8 9 10 111213 14 6 7 8 9 10 11 12 廿二 廿三 廿四 廿五 寒露 廿七 廿八（班） 立冬 廿八 廿九 光棍节10月小 初二 初三 廿五 大雪 廿七 廿八 廿九 11月大 初二 11 12 13 14 15 16 17 15 16 17 18 19 20 21 13 14 15 16 17 18 19 廿九 三十 9月大 初二 初三 初四 初五 初四 初五 初六 初七 初八 初九 初十 初三 初四 初五 初六 初七 初八 初九 18 19 20 21 22 23 24 22 23 24 25 26 27 28 20 21 22 23 242526 初六 初七 初八 重阳节 初十 十一 霜降 小雪 十二 十三 十四 十五 十六 十七 初十 十一 冬至 十三 平安夜圣诞节 十六 25 26 27 28 29 30 31 29 30 27 28 29 30 31 十三 十四 十五 十六 十七 十八 十九 十八 十九 十七 十八 十九 二十 廿一 放假上班*农历中红色表示24节气日，紫色表示传统节日或纪念日，蓝色表示公众节假日，浅蓝色表示月初 October 十月November 十一月 December 十二月August 八月2015年 农历乙未年 【羊年】 January 一月February 二月March 三月April 四月May 五月June 六月July 七月September 九月
浅谈2015年版中国药典的变更 1.基本情况: 1950年1月卫生部成立第一届国家药典委员会，组成8个专家的小组团队，展开中国药典的编制，亦是我国最早的标准化机构。第一部<中国药典>1953年版由卫生部编印发行。至今已组建十屇药典委员会，并经已编制共九版中国药典(英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China; 英文简称为Chinese Pharmacopoeia; 英文缩写为Ch.P.)。中国药典是为保证药品产量、保障人民群众用药安全、有效、稳定、质量可控的技术法典，亦是药品研究、生产、经营、使用和监管的法定依据。 作为国家药品标准体系的核心及对外的竞争 力，药典收载范围遂步扩大，由1953年(第 一版)共531品种增加至现有的2010版(第九 版)共4567种(包括有中药: 2165种(一部)，化 学药: 2271种(二部)及生物药制品: 131种(三 部))，当中涵盖了中药材、中药饮片、中药 饮片、中成药、生物制品、药用辅料、凡例、 通则及附录等等。 国家药品标准 国家药品标准是由凡例与正文及其引用的附录共同构成。并且对药典以外的其他国家标准具同等效力。由此可见，药典是国家对药品监控及为企业建立质量体系的重要手段。 药典的法律地位: 依照《药品管理法》规定: 药品必须符合国家药品标准。。” “药品必须符合国家药品标准 管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准。。” “国务院药品监 国务院药品监督督管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准 2.基本结构: 凡例: 为正确使用<中国药典>进行药品质控的基本原则，是对正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 正文: 各品种项下收载的内容统称正文，是根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法、和运输、贮藏等条件所制定的、用以检测药品是否达到用药要求，并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。
中华人民共和国药典： 《中国药典》分为四部出版：一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等；三部收载生物制品。 《中华人民共和国药典》2015年版，药典包括凡例、正文及通则，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国家药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。 新版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种。首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为新版药典四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个、指导原则30个、标准物质和对照品相关通则9个；药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种。 1949年10月1日中华人民共和国成立后，党和政府十分关怀人民的医药卫生保健工作，当年11月卫生部召集在京有关医药专家研讨编纂药典问题。1950年1月卫生部从上海调药学专家孟目的教授负责组建中国药典编纂委员会和处理日常工作的干事会，筹划编制新中国药典。 1950年4月在上海召开药典工作座谈会，讨论药典的收载品种原则和建议收载的品种，并根据卫生部指示，提出新中国药典要结合
国情，编出一部具有民族化、科学化、大众化的药典。随后，卫生部聘请药典委员49人，分设名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8个小组，另聘请通讯委员35人，成立了第一届中国药典编纂委员会。卫生部部长李德全任主任委员。 1951年4月24日至28日在北京召开第一届中国药典编纂委员会第一次全体会议，会议对药典的名称、收载品种、专用名词、度量衡问题以及格式排列等作出决定。干事会根据全会讨论的意见，对药典草案进行修订，草案于1952年底报卫生部核转政务院文教委员会批准后，第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。 1953年，版药典共收载药品531种，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。药典出版后，于1957年出版《中国药典》1953年版第一增补本。 1955年，卫生部成立第二届药典委员会，聘请委员49人，通讯委员68人，但这届委员会因故未能进行工作。1957年成立第三届药典委员会，聘请委员80人，药学专家汤腾汉教授为这届委员会主任委员（不设通讯委员），同年7月28日至8月5日在北京召开第一次全体委员会议，卫生部李德全部长作了药典工作报告，特别指出第一版中国药典没有收载广大人民习用的中药，是个很大的缺陷。会议在总结工作的基础上，通过了制订药典的原则，讨论了药典的性质和作用，并修改了委员会章程，会议一致认为应把合乎条件的中药收载到药典中。8月27日卫生部批准委员会分设药理与医学、化学
中华人民共和国药典（以下简称《中国药典》）是中国药典出版社于2015年6月5日出版的，由国家药典委员会编撰。 中国药典分为四个部分：一个包含药材和煎剂，植物油和提取物，调配制剂和单一风味制剂；第二种是化学品，抗生素，生化药物和放射性药物；第三部分包含生物制品。一般原则有四个，包括制剂的一般原则，测试方法，指导原则，参考物质和测试溶液的相关一般原则，药物赋形剂等。 2020年7月2日，国家药品监督管理局和国家卫生局发布公告，正式颁布了2020年版的《中华人民共和国药典》。新版《中国药典》将于2020年12月30日正式实施。 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，该药典包括一般示例，文本和一般原则（该版本的药典结合了各种药典的常用附录，并重命名了原始附录一般原则[3]），这是药物开发，生产，销售，使用，监督和管理的法律依据。所有国家药品标准均应符合中国药典的有关要求。
新版《药典》进一步扩大了药品品种的收集和修订范围，包括5608种药品。收集了2598个品种，并添加了440个新品种。第二部分有2603个品种，其中492个新品种。三部分共收集到137个品种，包括13个新品种和105个修订品种。首次将上一版《药典》的附录纳入一般原则，并与新药典的第四部分一起，将药物赋形剂分成册。四个部分共收集了317项通用原则，其中包括38项通用制备原则，240项检测方法，30项指导原则和9项相关的参考材料和参考材料通用规则。收集了270种药用辅料，其中新添加的137种和修订的97种。 本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着眼于解决制约药品质量和安全的突出问题，并努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映出中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。
《中国药典》2015年版实施公告 有关问题的解读（一） 1. 问：国家食品药品监督管理总局关于实施《中华人民共和国 药典》2015年版（以下简称“2015年版药典”）有关事宜的公告（以下简称“公告”）（2015年第105号）中规定，为符合2015年版药典而需进行补充申请的，应在2015年 12月1日前进行申报，2015年12月1日后是否仍可提交相应补充申请？ 答：对2015年版药典发布前已上市药品，生产企业应在2015年12月1日前完成原标准与新版药典相关要求的研究和比对，并应按公告要求进行相应的备案或补充申报。2015年12月1日以后仍可以提交相应补充申请。 2. 问：企业的注册标准已经对2010年版药典相关品种进行评估 的，且2010年版与2015年版药典品种质量标准和检测方法无变化的，是否需要重新对产品进行评估？ 答：虽然品种正文内容与2015年版药典品种规定无变化，但由于2015年版药典通用性要求，包括凡例、通则、制剂通则以及通用性检验方法等进行了全面的增修订，因此，生产企业仍需针对2015年版药典通用性要求方面对本产品进行相应的评估。 3. 问：关于药品执行标准的表述方式的问题
答：对于注册标准不低于《中国药典》项目的制品，执行注册标准，其执行标准表示方式为：“执行药品注册标准且符合《中国药典》2015年版要求”。 4. 问：对于进口药品生产企业，能否使用注册代理公司出具的 说明信来代替国外的声明信，进行备案或补充申请的申报？答：原则上注册代理公司应出具持证商的声明信。如使用说明信代替国外的声明信，应同时提供进口药品生产企业出具的委托注册代理公司办理该事项的委托书。 5. 问：国家食药总局2015年第67号公告中规定，2015年版药 典自2015年12月1日起实施”。如何界定产品的执行日期？答：按是历版药典执行惯例要求，自2015年12月1日起生产或进口的药品应符合2015年版药典的相关规定。 6. 问：按照实施公告要求提出备案或补充申请的品种，审评审 批期间是否仍可执行原标准，期间若有进口再注册申请的是否可按原注册标准核发新证。 答：申请人应按105号实施公告第五款规定执行。出现补充申请与再注册申请交叉情形者，建议补充申请与进口再注册合并审评，如2015年12月1日起前已提交补充申请，可在补充申请期间执行原标准的要求。 7. 问：制剂中间体是否也需要按照制剂的药典标准进行提高？
《中华人民共和国药典》2015年版电子版简介（《中国药典》） 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，分为一，二，三，四部分。根据含量，共有2158种药材和煎剂（618），植物油和提取物（47），处方制剂和单一制剂（1493）等，共有2158种。《药典》第二部分共记录了2271种。药典的第三部分包含137种生物产品，包括预防等级I（48），治疗等级II（78），体内诊断等级III （4）和体外诊断等级（7）。药典4包含药物赋形剂（270），一般原则和指导原则（339）。 中华人民共和国药典2015年版 中华人民共和国药典的特点（2015年版） -新版《中国药典》的内容包括618种药材和汤剂，47种植物油和提取物，1493种处方药和单一风味制剂以及第2卷第2603个品种。在《中国药典》（2010年版）中，共有2165个品种记录在第一卷和第二卷的2271中。 -新版《中国药典》是1953年第一版以来的第十版。在保持科学，先进，规范药典的基础上，本版《药典》着重于加强对药品安全性和有效性的控制要求。充分利用国际
先进的质量控制技术和经验，提高药典标准水平，反映出中国目前医学发展和检验技术水平，促进中国药品质量的提高，加快企业技术进步。。我们将继续在产品升级，促进中国医药工业健康发展，增强中国药典权威和国际影响力方面发挥重要作用。 相关说明： -本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着力解决限制药品质量和安全的突出问题，努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映了中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。 -自中国药典实施之日起，自历史药典开始记录的同一品种的药品标准，卫生部发布的药品标准，国家食品局发布的新药品认证标准药品监督管理部门，同时废止升级为国家标准的国家标准。
《中华人民共和国药典》2015年版编制大纲 总纲 《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版编制大纲，按照《药品管理法》和相关法规的有关规定，结合国家“十二五规划纲要”和“国家药品安全十二五规划”提出的目标和任务进行编写，系统阐述《中国药典》2015年版编制的指导思想、基本原则、发展目标、主要任务和各部纲要，是《中国药典》2015年版编制及今后五年国家药品标准工作的重要依据。 一、指导思想 坚持以科学发展观为指导，践行科学监管理念，以确保公众用药安全、有效为根本出发点和落脚点，结合当前我国医药产业的发展水平和药品监督管理、医药卫生体制改革的重大需求，积极探索和改革药品标准形成和淘汰机制，强化科技创新成果在药典标准中的应用，支持并保护先进生产工艺，促进医药产业结构优化升级，汲取国内外先进经验，保护环境、节约资源，不断优化、完善和提高国家药品标准，建立健全严格的、以《中国药典》为核心的国家药品标准体系，大幅提高我国药品质量控制水平和《中国药典》的国际地位，在保障公众用药安全、支撑药品科学监管、满足临床用药需求、促进医药产业健康发展上发挥更重要作用。 二、基本原则 （一）坚持保障公众用药安全的原则 《中国药典》是国家保障药品质量、维护公众利益的重要法典，应坚持把确保公众用药安全有效、质量可控作为药品标准工作的宗旨，建立严格的药品质量标准，充分反映和体现本阶段国内外药品质量控制的先进水平和发展趋势，有效支撑药品科学监管，切实保障药品质量与用药安全，维护公众健康。 （二）坚持科学、先进、实用、规范的原则 《中国药典》是药品质量在法定标准上的客观反映，在规定上应坚持科学，在水平上应保持先进，在操作上应体现实用、在形式上应遵守规范、以检测药品质量是否达到药用要求并衡量其质量是否稳定均一。标准提高以质量可控为目标,，应重实用、求实效，在科学、先进的基础上，新颁标准要经得住时间的考验，要保证标准的相对稳定性。 （三）坚持继承、发展、创新的原则 《中国药典》是历史的和发展的。要继承药典编制的历史经验，尤其重视继承我国民族医药传统文化，巩固和扩大中药标准化成果，做到现代医药和传统医药并重。同时，要加强自主知识产权药品标准的研究，鼓励自主创新，促进医药创新成果通过标准快速转化为生产力。此外，要积极保护药用资源，推进医药事业的可持续发展。 （四）坚持系统规划、整体推进、均衡发展的原则
2015年版中国药典 1、发挥重要作用 《中国药典》是国家药品标准的组成部分，是国家药品标准体系的核心。从药品监管发展历程来看，制定和完善药品标准体系是保证药品安全有效最重要的基础性工作。按照党中央提出的“四个最严”要求，《中国药典》2015年版的制修订始终坚持“科学、先进、实用、规范”的原则，依据试验数据、研究结果、专家评估，体现出编制的科学性和严谨性，以持续改进提高药品质量。 《中国药典》2015年版的颁布实施，标志着我国药品标准水平又上新台阶，不仅数量达到5608个，覆盖了基本药物目录和医疗保险目录的大部分品种，更加适应临床用药需要，而且质量上有了全面提升。《中国药典》2015年版既努力向国际先进标准看齐，又充分考虑我国制药水平的实际，突出中国特色。此外，还充分体现完善标准体系建设，加强质量全程管理的理念，制定和修订的指导原则和通用技术要求涵盖了药品的研发源头、生产过程、检测终端等各个环节以及原料、辅料、药包材、标准物质等多个领域，形成了比较完善的标准体系。 据国家药典委员会有关负责人表示，《中国药典》主要发挥4个
方面的作用：一是维护公众健康，保障用药安全有效的“防护墙”。药品标准主要围绕影响安全性和有效性的因素建立控制项目，除了考虑药物本身的理化性质及生物学特性外，还要考虑生产工艺、贮运等各个环节影响药品安全和有效的因素，同时应对其中有害物质建立适宜的检查方法与限度要求，并在生产中进行实时监测和控制。 二是引领产业结构调整和产品质量升级的“导航仪”。《中国药典》2015年版以解决制约药品质量与安全的突出问题为导向，紧跟国际药典标准发展趋势，兼顾我国药品生产实际水平，着力提高药品质量控制水平，通过提高标准要求和推动先进检测方法应用发挥技术引领作用，淘汰落后生产工艺，实现产品升级换代和产业结构调整。
2015年版《中国药典》凡例部分培训测试 一、《中国药典》2015年版为第十版药典，自2015年12月1日起实施，—经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。 二、国家药品标准由凡例和正文及其引用的通则共同构成。本部药典收载的凡例和通则对未载人本部药典的其他药品标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则和药品质量检定有关的共性问題的统一规定。 四、凡例和通则中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在和凡例或通则有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。 五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 六、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 七、《中国药典》的英文缩写为ChP。 正文 八、《中国药典》各品种项下收载的内容为标准正文。正文系根据药物自身的理化和生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、药用辅料标准正文内容一般包括：（1）品名（包括中文名、汉语拼音和英文名）；（2）有机物的结构式；（3）分子式、分子量和CAS编号；（4）来源；（5）制法；（6）性状；（7）鉴别；（8）理化检查；（9）含量测定；（10）类别；（11）贮藏；（12）标示等。 通则 十、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。 制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求； 通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等； 指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草和复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称和编排 十一、《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；本版药典收载的原料药英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（INN）。 项目和要求 十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。 （1）所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准，生产过程均应符合《药品生产质量管理规范》的要求。 （3）直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规范。 十五、性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等，在一定程度上反映药品的质量特性。 （1）外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。
片剂 片剂系指原料药物与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。中药还有浸膏片、半浸膏片和全粉片等。片剂以口服普通片（也包括糖衣片、薄膜衣片）为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片（包括肠溶衣片和结肠定位肠溶衣片）与口崩片等。 对片剂的质量要求除外观应完整光洁、色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以及药典品种项下规定的检验项目外，还应检查“重量差异”和“崩解时限”。此外，阴道片应检查“融变时限”，阴道泡腾片应检查“发泡量”，分散片应检查“分散均匀性”，口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片和外用可溶片等局部用片剂应检查“微生物限度”。 “重量差异”检查法 1 简述 1.1 本法适用于片剂的重量差异检查。凡规定检查含量均匀度的片剂，不再进行重量差异的检查。 1.2 在片剂生产中，由于颗粒的均匀度和流动性，以及工艺、设备和管理等原因，都会引起片剂重量差异。本项检查的目的在于控制各片重量的一致性，保证用药剂量的准确。 2 仪器与用具 2.1 分析天平感量0.1mg（适用于平均片重0.30g以下的片剂）或感量lmg（适用于平均片重0.30g或0.30g以上的片剂）。 2.2 扁形称量瓶。 2.3 弯头或平头手术镊。 3 操作方法 3.1 取空称量瓶，精密称定重量；再取供试品20片，置此称量瓶中，精密称定。两次称量值之差即为20片供试品的总重量，除以20，得平均片重（m）。 3.2 从已称定总重量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。
4 注意事项 4.1 在称量前后，均应仔细查对药片数。称量过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原包装容器内。 4.2 遇有检出超出重量差异限度的药片，宜另器保存，供必要时的复核用。 4.3 糖衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包衣后不再检查重量差异。 4.4 薄膜衣片在包衣后也应检查重量差异。 5 记录与计算 5.1 记录每次称量数据。 5.2 求出平均片重（m），保留三位有效数字。修约至两位有效数字，选择重量差异限度。 5.3 按下表规定的重量差异限度，求出允许片重范围（m±m×重量差异限度）。 量差异的百分率，再根据上表规定的重量差异限度作为判定的依据（避免在计算允许片重范围时受数值修约的影响）。 6 结果与判定 6.1 每片重量均未超出允许片重范围（m±m×重量差异限度）；或与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂或有标示片重的中药片剂，每片重量应与标示片重比较），均未超出上表中的重量差异限度；或超出重量差异限度的药片不多于2片，且均未超出限度1倍；均判为符合规定。 6.2 每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂或有标示片重的中药片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的药片多于2片；或超出重量
日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 元旦节 十二 十三 十三 十四 十五 立春 十七 十八 十九 十一 十二 十三 十四 元宵节 惊蛰 十七 4 5 6 7 8 9 10 8 9 10 11 12 13 14 8 9 10 11 12 13 14 十四 小寒 十六 十七 十八 十九 二十 二十 廿一 廿二 小年 廿四 廿五 情人节 妇女节 十九 二十 廿一 植树节 廿三 廿四 11 12 13 14 15 16 17 15 16 17 18 19 20 21 15 16 17 18 19 20 21 廿一 廿二 廿三 廿四 廿五 廿六 廿七 廿七 廿八 廿九 除夕 春节 初二 初三 廿五 廿六 廿七 廿八 廿九 2月大 春分 18 19 20 21 22 23 24 22 23 24 25 26 27 28 22 23 24 25 26 27 28 廿八 廿九 大寒 初二 初三 初四 初五 初四 初五 初六 初七 初八 初九 初十 初三 初四 初五 初六 初七 初八 初九 25 26 27 28 29 30 31 29 30 31 初六 初七 腊八节 初九 初十 十一 十二 初十 十一 十二 日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 1 2 3 4 1 2 1 2 3 4 5 6 十三 十四 十五 十六 劳动节 十四 儿童节 十六 十七 十八 十九 芒种 5 6 7 8 9 10 11 3 4 5 6 7 8 9 7 8 9 10 11 12 13 清明节 十八 十九 二十 廿一 廿二 廿三 十五 青年节 十七 立夏 十九 二十 廿一 廿一 廿二 廿三 廿四 廿五 廿六 廿七 12 13 14 15 16 17 18 10 11 12 13 14 15 16 14 15 16 17 18 19 20 廿四 廿五 廿六 廿七 廿八 廿九 三十 母亲节 廿三 廿四 廿五 廿六 廿七 廿八 廿八 廿九 5月大 初二 初三 初四 端午节 19 20 21 22 23 24 25 17 18 19 20 21 22 23 21 22 23 24 25 26 27 3月小 谷雨 初三 初四 初五 初六 初七 廿九 4月小 初二 初三 小满 初五 初六 父亲节 夏至 初八 初九 初十 十一 十二 26 27 28 29 30 24 25 26 27 28 29 30 28 29 30 初八 初九 初十 十一 十二 初七 初八 初九 初十 十一 十二 十三 十三 十四 十五 31 十四 日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 1 2 3 4 1 1 2 3 4 5 建党节 十七 十八 十九 建军节 十九 二十 廿一 廿二 廿三 5 6 7 8 9 10 11 2 3 4 5 6 7 8 6 7 8 9 10 11 12 二十 廿一 小暑 廿三 廿四 廿五 廿六 十八 十九 二十 廿一 廿二 廿三 立秋 廿四 廿五 白露 廿七 教师节 廿九 三十 12 13 14 15 16 17 18 9 10 11 12 13 14 15 13 14 15 16 17 18 19 廿七 廿八 廿九 三十 6月小 初二 初三 廿五 廿六 廿七 廿八 廿九 7月大 初二 8月大 初二 初三 初四 初五 初六 初七 19 20 21 22 23 24 25 16 17 18 19 20 21 22 20 21 22 23 24 25 26 初四 初五 初六 初七 大暑 初九 初十 初三 初四 初五 初六 七夕节 初八 初九 初八 初九 初十 秋分 十二 十三 十四 26 27 28 29 30 31 23 24 25 26 27 28 29 27 28 29 30 十一 十二 十三 十四 十五 十六 处暑 十一 十二 十三 十四 中元节 十六 中秋节 十六 十七 十八 30 31 十七 十八 日 一 二 三 四 五 六 日 一 二 三 四 五 六 日一二三四五 六1 231 2 3 4 5 6 7 123 4 5 国庆节国庆节国庆节 二十 廿一 廿二 廿三 廿四 廿五 廿六 二十 廿一 廿二 廿三廿四 4 5 6 7 8 9 10 8 9 10 11 12 13 14 6 7 8 9 1011 12 廿二 廿三 廿四 廿五 寒露 廿七 廿八 立冬 廿八 廿九 三十 10月小 初二 初三 廿五 大雪 廿七 廿八 廿九 11月大 初二 11 12 13 14 15 16 17 15 16 17 18 19 20 21 13 1415161718 19 廿九 三十 9月大 初二 初三 初四 初五 初四 初五 初六 初七 初八 初九 初十 初三 初四 初五 初六 初七 初八 初九 18 19 20 21 22 23 24 22 23 24 25 26 27 28 20 21 22 23 24 25 26 初六 初七 初八 重阳节 初十 十一 霜降 小雪 十二 十三 十四 十五 十六 十七 初十 十一 冬至 十三 十四 圣诞节 十六 25 26 27 28 29 30 31 29 30 27 2829 3031 十三 十四 十五 十六 十七 十八 十九 十八 十九 十七 十八 十九 二十 廿一 2015年1月 2015年2月 2015年4月 2015年5月 2015年3月 2015年6月 2015年7月 2015年8月 2015年9月 2015年日历（含农历） 2015年10月 2015年11月 2015年12月