学号：2010280128
本科毕业论文
二○一四年六月
题 目：
肝癌治疗的研究进展 院 系：
生命科学技术学院 专 业：
生物技术 班 级：
2010级生技（一）班 学生姓名：
徐盼菊 导师姓名： 邢雪琨
毕业设计（论文）诚信声明书
本人声明：本人所提交的毕业论文《肝癌治疗的研究进展》是本人在指导教师指导下独立研究、写作的成果，论文中所引用他人的无论以何种方式发布的文字、研究成果，均在论文中加以说明；有关教师、同学和其他人员对本文的写作、修订提出过并为我在论文中加以采纳的意见、建议，均已在我的致谢辞中加以说明并深致谢意。
本论文和资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。
论文作者：（签字）时间：年月日指导教师已阅：（签字）时间：年月日
目录
摘要 (1)
Abstract (1)
1 肝癌的类型 (2)
1.1 原发性肝癌 (2)
1.2 继发性肝癌 (3)
2 肝癌的病因及发病机制 (3)
2.1 原发性肝癌的病因及发病机制 (3)
2.2 继发性肝癌的病因及发病机制 (5)
3 肝癌预防措施 (5)
3.1 人群预防 (5)
3.2 个人预防 (6)
4 传统治疗方法 (6)
4.1 手术治疗 (6)
4.2 放射治疗 (7)
4.3 化学治疗 (8)
5 治疗前沿技术 (9)
5.1 分子靶向治疗 (9)
5.2 免疫治疗 (10)
5.3 基因治疗 (11)
6 展望 (12)
参考文献 (13)
英文文献原文 (16)
英文文献翻译 (23)
致谢 (32)
肝癌治疗的研究进展
摘要：肝癌是全国常见的恶性肿瘤之一，也是我国第三位肿瘤死亡原因。传统上一般采取手术、放疗、化疗与中药结合疗法。目前，在现代分子生物学技术和基因工程技
术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式，
并且在肝癌生物治疗的基础及临床研究中，分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等
已经显示出了潜在的疗效及良好的发展前景。本文主要介绍肝癌的类型、病因及发
生机理、预防措施、治疗方法，以期为肝癌的治疗提供资料。
关键字：肝癌；发病机理；手术治疗；放射治疗；化疗；生物治疗
Research progress in the treatment of liver cancer Abstract: Liver cancer is not only the one of the common malignant tumor, but also the third
reason of Chinese tumor death. The traditionally treatments includes taking
operation, radiotherapy, chemotherapy and Chinese medicine therapy. At present,
with the promotion of the development of modern molecular biology and gene
engineering technology, biological therapy has become the fourth cancer treatment
following the operation, radiotherapy, chemotherapy, and in the basic and clinical
research on liver cancer biotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy and
gene therapy has shown potential efficacy and good prospects. This paper mainly
introduces the types of liver cancer, and its etiology, pathogenesis, prevention and
treatments, so as to provide information for the treatment of liver cancer.
Key words:liver cancer；Pathogenesis；Operation treatment；Radiation therapy；
Chemotherapy；Biological treatment
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，其初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等症状[1]。肝癌的治疗要做到早期发现、早期诊断、早期治疗。传统上一般采取手术、放疗、化疗与中药结合疗法，但针对晚期患者因癌细胞扩散，传统的治疗方法治愈率较低[2 ,3]。目前，在现代分子生物学技术和基因工程技术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式，并且在肝癌生物治疗的基础及临床研究中，分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等已经显示出了潜在的疗效及良好的发展前景。本文主要介绍肝癌的类型、病因及发生机理、预防措施、治疗方法，以期为肝癌的治疗提供资料[4]。
1 肝癌的类型
肝癌起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。其体态特征如下：①肝区疼痛：右上腹疼痛最为常见，为本病的重要症状，疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受；②肝脏肿大；③血管杂音；④门静脉高压征象；⑤黄疸：常在晚期出现，多由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致。近年来发现肝细胞癌可侵犯胆道而致梗阻性黄疸及胆道出血。此外，黄疸亦可因肝细胞损害而引起肝癌。肝癌的一些典型症状只有疾病进展到中晚期时才会发生，而那时往往已经丧失手术机会，因此平时的自我检查非常重要。当感觉疲惫乏力持续不能缓解时，很可能是肝病的预兆，心窝处沉闷感或是腹部右上方感觉钝痛、有压迫感和不适感、体重减轻、时有原因不明的发烧及黄疸等症状出现时，应尽早前往医院检查[5]。
根据肝癌发病的初始病灶位置，可将肝癌分为原发性肝癌与继发性肝癌。
1.1 原发性肝癌
原发性肝癌是指发生于肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一。其按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。其死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第3位。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%。本病可发生于任何年龄，以40～49岁最多，男女之比为2～5:1。主要的临床症状有肝区疼痛、腹胀、乏力、消瘦、发热、黄疸以及肝脏进行性肿大或上腹肿块等[6]。
主要体征有进行性肝大、脾大、黄疸、腹水、水肿以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等常见体征，多在晚期出现。且其肝癌结节外观多数呈球状，边界不甚规则，肿瘤周围可出现卫星结节。肝脏周边部靠近包膜的癌结节一般凸出表面但无中心凹陷。癌结节切面多呈灰白色，部分可因脂肪变性或坏死而呈黄色，亦可因含较多胆汁而显绿色，或因出血而呈红褐色。出血坏死多见于大结节的中央部。癌结节质地与组织学类型有关，实体型癌切面呈均质、光滑且柔软；梁状型癌切面则干燥呈颗粒状；胆管细胞癌因富含胶原纤维质地致密。肝癌体积明显增大，不伴肝硬化的巨块型肝癌体积更大。多数肝癌伴大结节性或混合性肝硬化，部分门静脉、肝静脉腔内可见癌栓形成。
原发性肝癌的并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化所引起。这些并发症往往也是导致或促使患者死亡的原因。其并发症主要有：
①肝癌结节破裂出血：肝癌自发性破裂出血是肝癌最常见的并发症之一，发生率约为
5.46%～19.8%。肝癌破裂出血的临床表现为上腹部疼痛；
②肝性脑病：肝性脑病是由于肝癌晚期肝功能严重损害而导致的失代偿表现，是肝癌
常见的一种严重并发症，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性脑病的临床表现主要包括两大方面：一是肝病功能损害表现，二是脑病表现；
③消化道出血：大多数因肝硬化或癌栓导致的门静脉高压，可引起食管胃底静脉曲张
破裂而出血；
④血性胸腹水：膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水，常见于右侧；
⑤继发感染：因癌肿长期的消耗，抵抗力减弱，尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降
者，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等[7]。
1.2 继发性肝癌
继发性肝癌又称转移性肝癌，人体全身各部位发生的恶性肿瘤，都可以通过血液或淋巴系统转移至肝脏，邻近器官的肿瘤更可以直接浸润肝脏，形成继发性肝癌。一般来讲继发性肝癌的临床表现较轻，病程发展较隐蔽。当癌肿个数不多、体积不大时，继发性肝癌常以其它器官的原发性癌所引起的症状为主要表现症状，比如结直肠癌的便血、消瘦、腹胀、肠梗阻；胰腺癌的黄疸、腹痛或腰背部疼痛；乳腺癌的乳房肿块；胃癌的腹痛、黑便；肺癌的咳嗽、咯血、胸痛等等。但当肝脏的转移病灶逐渐长大后，病人也可出现如消瘦、乏力、肝区疼痛、肝区肿块、甚至腹水、黄疸等类似于原发性肝癌的表现。少见的情况是，某些恶性程度高的肝外肿瘤，本身可能体积不大、症状不明显，却出现了肝脏的弥漫性转移，肝脏明显肿大，肝区胀满，有时与原发性肝癌难以鉴别。鉴别的主要方法为检查肝脏以外器官有无原发癌肿病灶,甲胎蛋白是否为阴性。继发性肝癌的并发症主要是：可伴发肝外肿瘤。
2 病因及发生机理
2.1 原发性肝癌
原发性肝癌的病因与发病机理迄今尚未确定。多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素及其它化学致癌物质[8]。
2.1.1 肝硬化
肝硬化是各种原因所致的肝脏慢性、进行性的弥漫性改变。其特点是一种病因或数种病因反复、长期损伤肝细胞，导致肝细胞变性和坏死。广泛的肝细胞变性坏死后，肝内结缔组织再生，出现纤维组织弥漫性增生。同时肝内肝细胞再生，形成再生结节，正常肝小叶结构和血管形成遭到破坏，形成假小叶。经过一个相当长的时期(数年甚至数十年)，肝脏逐渐发生变形，质地变硬，临床上称这一生理病理改变为肝硬化。
肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种是，肝硬化本身就是一种癌前疾病，在没有其他因素情况下，从增生、间变导致癌的形成；第二种是，肝硬化时肝细胞快速的转换率，使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生DNA复制，从而产生永久改变的异常细胞。
2.1.2 乙型肝炎
乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的，是以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。其引发肝癌的发病机制有：
①在肝癌发病过程中，乙肝病毒（HBV）几乎被肯定是一个始发因子，动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
a. HBV整合造成染色体的缺失和转位；
b. 土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因；
c. HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变，影响细胞的分化
和细胞周期运转；
d. 嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因
子；
e. HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。
②HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV-DNA的基因组包含S区、X 基因、C区及P基因。S区编码HBsAg；X基因编码HBxAg；C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后，可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌[9]。
2.1.3 丙型肝炎
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。其引发肝癌的机制有：
①丙肝病毒（HCV）核心蛋白在体外有致癌作用。核心蛋白可以调节基因转录及宿主细
胞的增生和凋亡。在转基因鼠模型中,丙肝病毒核心蛋白可诱发肝腺瘤；
②丙肝发生癌变，均有肝硬化的基础。丙肝病毒（HCV）通过引起肝硬化，造成肝细胞
异型增生而间接导致肝癌的发生；
③HCV由于其基因的高复制率和很低的或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防卫，
易转为慢性持续感染，极少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死，是其致癌的机制之一。与HBV不同，HCV是一典型的RNA 病毒，未发现其基因组或片断可整合入人肝细胞[10]。
同时感染乙肝病毒（HBV）与丙肝病毒（HCV）对肝癌的发生可能有协同作用。在分子机制上，HCV有抑制HBV复制和释放的作用，而HBV的复制也能抑制HCV的复制，可能的解释是HBV、HCV分别作用于致癌过程的不同阶段，HBV启动致癌过程，而HCV则促进该过程的发展。
2.1.4 黄曲霉毒素
黄曲霉毒素（AFT）产生于黄曲霉菌，是一群毒素。根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG)。前者又分为AFB1和AFB2，后者分为AFG1和AFG2。其
中以AFB1的肝毒性最强，与肝癌发生的关系也最密切。其AFB1致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。AFB1诱发肝组织ras癌基因突变，ras癌基因突变引起P21表达增加，肝癌发生率明显增高。黄曲霉毒素也可通过其终致癌物AFB1-N7-GUA或AFB1-FAPY引起p53基因密码子249第3位碱基发生G-T颠换从而导致P53基因发生突变，突变型P53基因失去抑癌活性，并获得癌基因的性质，导致形成肿瘤。另外据研究表明，中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的一些地区P53突变多见，而北美、欧洲、中东和日本等研究极少发现P53突变，提示人对环境中的黄曲霉毒素致癌作用存在遗传易感性[11]。
2.2 继发性肝癌
继发性肝癌的癌细胞主要是通过血液循环系统入侵肝脏的。肝脏是血流量很大的器官，人体内有两套给肝脏供血的系统。其一是门静脉系统，腹腔内所有的器官包括胃、小肠、结直肠、胰腺、脾脏的静脉血液都要汇集到门静脉，而后回流到肝脏，将吸收的营养成分送到肝脏合成人体必须的各种物质，将人体代谢产生的毒素运送到肝脏进行解毒。同时这些器官原发的恶性肿瘤细胞也可以通过这一途径直接流向肝脏，继而在肝脏停留下来形成转移瘤。肝脏的第二套供血系统是肝动脉系统，从心脏供应的富含氧气的新鲜血液经由主动脉、腹腔干动脉、肝总动脉、肝固有动脉流进肝脏。腹腔外的器官如肺、乳腺、肾脏、卵巢等原发的恶性肿瘤细胞，一般是回流到心脏，再通过动脉系统转移至肝脏。
另外像胆囊、胃、肾上腺和胆管这类与肝脏位置邻近、关系密切的器官，其原发恶性肿瘤长到一定程度后，很容易向肝脏这个“老邻居”直接扩散，形成所谓的浸润转移。
总之，当恶性肿瘤长到直径大于2cm时，每天可释放大量的癌细胞进入血液循环，这些癌细胞通过“随波逐流”最终都可以到达肝脏。肝脏的结构就像一块厚实的浸满血的海绵，血液灌流量较大而流速较慢，肿瘤细胞易于进入肝脏实质并停留下来。其中到达肝脏的恶性度较高的肿瘤细胞可分泌某些生长因子促进自身瘤细胞的增殖，并刺激周围新生毛细血管长入，因此逐渐形成独立的肿瘤细胞团块，用不了很长时间就可以形成肉眼可见大小的肿瘤转移病灶，引发肝癌。
3 预防措施
积极防治病毒性肝炎，对于降低肝癌发病率有重要意义。乙肝病毒灭活疫苗预防注射不仅对防治肝炎有效果，对肝癌预防也起一定的作用[12 ,13]。避免不必要的输血和应用血制品、预防粮食霉变、改进饮水水质、戒除饮酒嗜好亦是预防肝癌的重要措施。具体可分为以下两类：
3.1 人群预防
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例约11万例，占全世界病例40%左右。控制肝癌的发病率、降低死亡率，目前肝癌防治已列入我国预防重点。肝癌的人群预防以一级预防和人口普查或筛检为重点。
3.1.1 肝癌的一级预防
肝癌一级防御是指以预防肝癌的发生为目标，是使人们避免或尽量少接触已知的致癌因素和危险因素。如：a.治水管水、改善饮水卫生：饮水中有机物污染与肝癌发生有一定关联。研究提示饮用高度污染的地面水、加氯水、高浓度三氯甲烷水会使患癌症的危险性增加，这
种危险性可能是由于其饮用水中含有相加和协同作用的多种致癌物；b.加强粮油食品防霉去毒：减少黄曲霉毒素摄入量，阻断或抑制黄曲霉毒素的致癌作用；c.阻断乙肝病毒（HBV）感染，积极防治肝炎：乙型肝炎病毒感染是目前严重的公共卫生问题；d.对肝癌高危人群进行药物预防[14]：国内外的研究提示，提高硒水平可能有助于降低肝癌的发病率。国内外报道的对肝癌有预防作用的化学性药物还有左旋咪唑、维生素A和维生素C等,绿茶可能有一定的预防作用,此外尚发现一些治疗肝炎的中药，如丹参、五味子、香菇多糖、云芝多糖等有拮抗黄曲霉毒素致肝癌形成的作用。
3.1.2 人口普查或筛检
肝癌的一级预防是重要的，在降低肝癌方面有很大的潜力，但当前仍应强调具有实际效果的Ⅱ级预防。在人群预防中，实施肝癌普查或筛检，早期发现肝癌是二级预防的一个重要方面。
3.2 个人预防
3.2.1 一级预防
个人一级预防应在人群预防的基础上进行，除了自觉接受人群预防的各项措施外，针对致病因素，采取适当的措施。
3.2.2 二级预防
肝癌的二级预防就是早期发现，早期诊断，早期治疗，即预防肝癌的临床发作。对于肝癌高危人群应定期作AFP与B超检查，至少每半年一次，这样可使许多肝癌病人得到早期诊断。早期诊断的目的在于早期治疗，早期肝癌应尽量争取作手术切除，以求根治。
3.2.3 三级预防
除了早期发现以作根治性手术外，由于肝癌外科临床的进步，复发性肝癌的二次手术、大肝癌变为小肝癌后二期手术，也可使大批病人获得根治。对于根治性手术后的病人，仍应定期密切随访，每1～3个月复查一次AFP和B超，早期发现复发性肝癌，用时可服用保肝及提高机体免疫力的药物，预防肝癌复发；对于姑息性治疗后的病人，应采用肝动脉插管栓塞化疗、局部酒精注射、放射治疗、免疫治疗、中医中药治疗等一系列综合措施以延缓病人寿命、提高生活质量；对肝癌晚期出现的症状予以对症处理，减轻病人的痛苦。
此外，在日常生活中要注意以下几点：
①避免情绪波动，保持乐观的精神状态，应尽量避免或减少引起情绪波动的各种刺激活
动；
②避免过度劳累：过度的脑力或体力劳动不仅可使肝癌患者机体的抵抗力降低、促使癌
症的复发或转移，而且可加重肝功损害，导致病情恶化；
③戒除不良的生活方式或习惯：忌烟忌酒，不吃霉变的粮食，少吃腌制肉制品等；
④生活规律，日常起居，户外活动，饮食营养，身体锻炼，规律化；
⑤避免感染乙肝和丙肝。
4 传统治疗方法
90%的肝癌是肝细胞癌，即原发性肝癌，它是常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，预后差。全球每年发生约56万例，其中42％在中国，传统的治疗方法主要是手术治疗，放射治疗和化学药物治疗。
4.1 手术治疗
4.1.1 外科手术切除
目前，国际上认为外科手术切除仍是肝癌治疗的首选方法[15]。肝切除术大致可分为规律性和非规律性两类。前者除切除有病变的肝叶段外，还切除较多非瘤肝组织，影响残肝的功能代偿，因而近来更趋向于非规律性肝切除，即在保留残肝主要血供的基础上以肿瘤为中心作离边缘一定距离的局部切除[16]。肝切除手术的理想目标是治疗有效性、手术安全性和干预微创化的统一[17]。肝切除手术的有效性在于彻底清除目标病灶；安全性在于剩余肝脏功能充分代偿；微创化要求以最小的创伤代价完成安全而有效的手术，三者之间是密切联系又彼此制约的复杂关系。切除足够大范围肝脏以彻底去除目标病灶的病理学要求与最大化保留足够剩余功能性肝脏的生理学原则之间存在矛盾冲突。肝切除术本身是一把通过造成创伤而治愈肝脏疾病的“双刃剑”，安全有效治愈疾病的要求与手术创伤侵袭的风险之间也存在着矛盾。在获取最佳康复效果的目标下如何实现彻底去除病灶、最大肝脏保护和最小创伤侵袭三者的统一是精准肝切除的核心策略[18]。而且，随着解剖学的进展、肝功能认识的增加、术前诊断技术的提高、微创手术的发展等，手术切除的并发症明显减少，术后复发转移情况大为改观，以手术切除为主的综合治疗方法是目前治疗肝癌的主要策略[19-23]。
4.1.2 肝脏移植
各种原因引起的肝脏疾病发展到晚期危及生命时，采用外科手术的方法，切除已经失去功能的病肝，然后把一个有生命活力的健康肝脏植入人体内，挽救濒危患者生命，这个过程就是肝移植，俗称“换肝”。肝移植术是治疗终末期肝病的重要技术，通过肝移植，可以使晚期肝病患者在绝境中重获新的生机。临床肝移植按供体肝来源不同分为同种异体肝移植和异种肝移植。同种异体肝移植是指肝的供体和受体均为人；异种肝移植是指供体是动物，而受体是人。按供肝植入位置、供肝的体积、供肝来源和供肝植入方式，同种异体肝移植的术式又可分为异位肝移植、原位肝移植。按供肝的来源的个体性质分为尸体肝移植、脑死亡供体肝移植和活体肝移植。最好的肝移植手术时机是病人肝功能刚进入失代偿期，此时疾病无康复机会，而病人又能耐受手术。一般认为良性终末期肝病，当出现下列情况之一时，即应考虑实施肝移植：①出现一种或多种并发症：食道胃底曲张静脉破裂出血、顽固性腹水、肝肾综合症、肝性脑病、自发性腹膜炎、严重凝血功能障碍等；②严重影响生活质量：如难以控制的瘙痒、严重嗜睡、严重慢性疲劳和进行性营养不良等；③对于乙型病毒性肝炎所致爆发性肝功能衰竭，由于病死率高，应行紧急肝移植。但是，对肝脏恶性肿瘤实施肝移植仍有较大争论，主要是由于肝癌晚期无法切除的巨大肿瘤和多发性肿瘤患者，术后免疫移植剂的大量应用，导致肿瘤的复发或远处转移[24]。由于术后易复发，在临床应用中备受争议，故控制复发，确定合适的肝癌肝移植适用标准至关重要。但由于供体的短缺、费用的高昂等原因限
制了肝移植在我国的广泛开展。
4.2 放射治疗
放射治疗是指用放射性同位素的射线，X线治疗机残剩的普通X线，加速机产生的高能X 线，还有各种极速器所产生的电子束、质子、快中子、以及其它重粒子等来治疗癌症。
4.2.1 适应证
①由于肝脏以外原因不能耐受剖腹探查并证实无法手术切除者；
②一般情况好，能耐受放射治疗，无严重肝功能损害，无黄疸、腹水，肿瘤发展相对缓
慢，癌块局限，无远处转移者；
③癌灶虽在肝内播散，但局限在肝脏，一般情况好，中等程度肝大，也可行全肝放疗或
移动条照射；
④若肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门引起黄疸和腹水，可试行放疗以缓解症状[25]。
4.2.2 放射治疗发展
放射治疗经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、手术定位局部照射和超分割照射等变迁。目前多要求放射野准确，能覆盖整个肿瘤，并采用较小剂量、较长疗程，积累总剂量足够大。适当合并化疗或TAE、无水酒精注射等可提高疗效。肝癌的放射疗法是一种局限姑息性治疗，对巨块型肝癌，主要行肝癌局部照射。对巨块型伴肝内播散者，先行局部照射，经照射后肿瘤缩小或消退，可再使用全肝照射。对弥漫性病灶，一开始就可行全肝照射。因肿瘤压迫肝门区而引起黄疸与腹水者，先照射肝门区，以缓解症状。在治疗期间，要密切观察患者肝功能、AFP、局部肿瘤大小和病人一般情况的改变，如一般情况恶化、AFP升高、肿瘤变大，需要及时调整方案。
4.2.3 放疗疗效的影响因素
①放疗剂量：一般来说，剂量越大，疗效越好，但应以病人肝功能能够耐受剂量为限，
尽可能给予适当的分割剂量；
②肿瘤大小：临床经验显示，肿瘤越小，其治愈率越高；
③辅助治疗：综合治疗的患者生存率明显提高；
④照射面积与部位：半肝照射比全肝照射疗效好，故照射野以半肝以下为宜，单野照射
面积不宜超过100cm2。如照射面积较大时，可采用分割小野照射；
⑤肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受损，疗效较差。
4.2.4 副作用
放射损伤多发生在照射后几个月内，而放射治疗的副作用为肝功能损害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理气、补血等中药及免疫治疗可减轻放疗反应，提高耐受能力[26]。
4.3 化学治疗
肝癌的化学治疗也就是我们俗称的肝癌化疗，肝癌化疗利用特制的抗癌药物扰乱癌细胞的繁殖，借此杀死癌细胞。化疗药物有口服的，但通常是静脉注射剂，甚至直接注射入为肿
瘤输送养份的动脉中（介入治疗）[27-30]。每个疗程通常为时数天。由于化学治疗有副作用，疗程后会暂停几个星期，让身体复原，然后才进行下一个疗程。疗程数视肝癌的类型而定。
4.3.1 全身化疗
全身化疗是肝癌药物治疗最基本的方法，应用广泛，可采用口服、静脉注射、腹腔注射、腹腔动脉或肝动脉灌注以及灌肠等多种途径给药。
为了减轻全身化疗的毒副作用，提高肝癌的治疗效果，临床上进行了许多药物应用研究发现，联合化疗较单一化疗疗效好且副作用轻。目前治疗肝癌的常用化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)等。氟尿嘧啶(5-Fu)是治疗消化系统肿瘤最常用的药物，它在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，干扰DNA的生物合成，主要为S期特异性药物[31]。而且氟尿嘧啶(5-Fu)在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷酸后，能掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有一定的治疗作用。
4.3.2 经肝动脉介入栓塞及化疗栓塞
正常肝脏接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，其中约75%营养来自门静脉，25%来自肝动脉，血氧供应约各占50%。而肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉，阻断肝动脉血流后，肝癌组织血液灌注量减少约90%～95%，而正常肝组织减少仅约35%。因此在肝动脉内注人栓塞剂(碘化油，明胶海绵等)能有效阻断肝癌的动脉供血，起到治疗效果，且对正常肝组织影响较小[32]。如栓塞剂与化疗药物一起使用，其疗效更是相得益彰，因为通过肝动脉注入化疗药物，不但可使肿瘤组织内的药物浓度提高；还使血流速度减慢，延长药物和癌细胞接触时间，癌细胞缺血，使药物更容易进入细胞内，其疗效显著[33]。
目前该法主要用于多发的或较大肿瘤不宜切除者，以及部分肝功能代偿不良不能耐受手术的肝癌和肝癌术后复发的治疗。经该法治疗后，能促进肝癌坏死和包膜形成，患者腹痛消失、腹胀缓解、体重增加，一般无严重并发症。但重度黄疸、腹水等肝、肾功能严重损害时，则应避免使用该疗法[34]。
化疗有一定的毒副作用，常见的消化道反应包括：恶心、呕吐、食欲不振等;造血功能抑制以至白细胞下降、血小板减少及骨髓功能衰竭等；脱发、静脉炎等是常见的毒副作用。有些化疗药物还对心、肺、肝、肾等造成一定的损害。故应用化疗治疗肝癌应先多斟酌，且肝癌化疗期间更应该仔细观察、密切随访检查，及时调整剂量，给予支持治疗乃至及时停药至关重要。
5 治疗前沿技术
随着慢性肝炎、肝硬化、肥胖发生率的升高，肝癌的发病率也不断升高。目前对肝癌主要治疗方法有手术治疗、放疗、化疗和综合治疗等，但由于肝癌起病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，确诊时往往已达晚期或发生远处转移，即便是手术切除后也易复发，缺乏有效的治疗药物和手段，因此肝癌总的治疗效果并不理想。在现代分子生物学技术和基因工程技术发展的推动下，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式，主要包括分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗、内分泌治疗等[35]。现就分子靶向治疗、免
疫治疗、基因治疗进行简单地介绍。
5.1 分子靶向治疗
靶向治疗是将免疫分子、分子受体或脂质体等载体，与药物、放射性核素或生物毒素等偶联，靶向性杀死肿瘤细胞。主要分为以下几类：
5.1.1 针对表皮生长因子及其受体的靶向治疗
表皮生长因子（EGF）是生长因子家族中的主要成员之一，是含53个氨基酸残基的多肽激素。EGF可以强烈刺激细胞分裂，与胚胎的生长与发生、组织的修复与再生以及肿瘤的发生有密切的关系。研究表明，肝癌中存在表皮生长因子受体的高表达，其与肝癌的形成、发生和发展密切相关。因此，表皮生长因子受体可能成为肝癌治疗的靶点之一。抗生长因子受体（EGFR）药物如埃罗替尼和西妥昔单抗，能够靶向性作用于肿瘤细胞表面的生长因子受体，有效的阻断由EGFR介导的下游信号传导通路赫尔细胞学效应，并诱导EGFR内化和降解，从而靶向性杀死肿瘤细胞。
5.1.2 针对血管生成的靶向治疗
目前研究已证实肿瘤患者体内存在多种血管生成因子，其中血管内皮生长因子（VEGF）是体内作用最强的一种血管生长因子。肝癌患者血管内皮生长因子血清水平比肝脏良性病变患和正常人群显著增高[36 ,37]。缺氧是VEGF最烈的诱导剂，由于肿瘤细胞在不断地生长过程中对氧的需要不断增加，而肿瘤周围组织供氧量有限，因此导致肿瘤分泌大量VEGF,不断促使新生血管生成，以满足肿瘤生长的需要。此外，VEGF诱导新生的肿瘤相关血管结构不完善且通透性强，部分肿瘤细胞可以穿过血管壁进入血管向远处转移，故加速了肿瘤浸润和转移。在肝癌患者中，已发生转移的患者血管内皮生长因子血清水平也较未发生转移的患者显著增高。因此，血管内皮生长因子在肝癌的生长、浸润、转移、治疗和提示预后方面都有重要作用[38-40]。目前临床上应用最为广泛的抗血管生成药物包括VEGF抑制剂贝伐单抗等。贝伐单抗是一种新型的抗VEGF的人源化单克隆抗体，可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体结合而发挥作用，减少肿瘤内的血管形成，从而使肿瘤组织无法获得生长、增殖所需的血液、氧和其他养分，最终导致肿瘤坏死[41 ,42]。
5.1.3 多靶点激酶抑制剂的靶向治疗
索拉非尼是一种针对血管生成的多重激酶抑制剂，并已成为治疗晚期肝癌患者的标准一线靶向治疗药物。一方面，通过靶向作用于Raf/促分裂素原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号转导通路中的Raf/激酶而阻断肿瘤细胞增殖[44]；另一方面，靶向作用于血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体β酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应，并且还能诱导肝癌细胞凋亡[45 ,46]。
5.2 免疫治疗
肝癌的形成和发展过程中，可以通过干扰和抑制机体免疫功能逃避免疫系统杀伤作用。通过调节和增强机体免疫力，达到对肝癌细胞抑制或杀伤效果的治疗方法，称为免疫治疗。可分为主动、被动和过继免疫。根据特异性，又可以分为特异性和非特异性免疫[47]。
5.2.1 主动免疫治疗
①特异性主动免疫治疗：特异性主动免疫是将肿瘤细胞抗原加入完全或不完全佐剂，制成疫苗，对机体进行主动免疫，以提高机体对肿瘤的免疫力。目前，特异性主动免疫治疗的方法有：
a.制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根据肿瘤相关抗原的结构，制备出相对特异的疫
苗，使机体产生特异性免疫效应。
b.抗独特型抗体疫苗：抗肿瘤抗体高变区存在独特型抗原，而抗特异抗原的抗体高变区
与肿瘤抗原结构相似，从而可以模拟肿瘤疫苗触发机体的抗肿瘤反应。
但是，主动特异性免疫尚存在某些缺陷，近年来，已经加强某些相关的治疗研究，如加强肝癌细胞MHC-I、B7等基因的表达，使得免疫细胞能更有效地识别和清除肿瘤抗原，达到更好的治疗效果。
②主动非特异性免疫治疗：采用非特异性免疫制剂，增强网状内皮系统功能，激活效应细胞，提高机体非特异性免疫能力，以发挥抗肿瘤效应的治疗叫主动非特异性免疫治疗。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四类：a.微生物及其制剂：冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌及病毒等；b.生物制剂：如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等；c.化学制剂如左旋咪唑等；d.中药。
5.2.2 被动性免疫治疗
被动性免疫治疗是应用肝癌相关抗原的抗体，通过抗体介导的细胞毒作用达到杀灭肝癌细胞的作用。目前极少单独应用抗体对肝癌进行被动免疫治疗，多采用抗体为弹头的导向治疗[48]。
5.2.3 过继性免疫治疗
①特异性过继性免疫治疗：应用特异性抗原致敏的淋巴细胞及其因子，如转移因子、免疫核糖核酸对肿瘤的治疗，称之为特异性过继免疫治疗。
转移因子是一种小分子核酸肽，有免疫特异性，无抗原性，主要作用有：
a.特异性转移细胞免疫反应；
b.抗原依赖性增强淋巴细胞的反应性；
c.非特异性刺激作用，提高细胞免疫功能，促进单核细胞吞噬功能，诱导干扰素生成。
转移因子配合化疗和中药治疗肝癌，能提高机体免疫功能，减轻临床症状，使肿块缩小，甲胎蛋白（AFP）水平下降，转移因子通常用于皮下注射，毒副作用较少见。
②非特异性过继性免疫治疗：应用非特异性免疫因子或免疫效应细胞对恶性肿瘤进行治疗的方法，叫非特异性过继性免疫疗法。
非特异性过继性免疫治疗不受宿主免疫状态的影响，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞及IL-2。LAK是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无主要组织相容性复合体限制性，LAK在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤活性，可直接溶解、杀伤瘤细胞[49]。
细胞免疫治疗肝癌的独特优势：
a. 绿色、安全：采用患者自身的细胞，在体外培养后输入患者自己体内，故不会造成免
疫排斥，并无任何毒副作用；
b. 术后治疗巩固疗效：手术治疗后运用细胞免疫治疗，可快速恢复手术造成的免疫损伤，
提高机体免疫力，提高手术的成功率，并可快速清除术后微小残余肿瘤细胞，防止肿瘤的复发和转移；
c. 减轻放疗副作用：放疗时运用细胞免疫治疗，可提高放疗效果，减少放疗副作用，减
轻身体相关症状，提升患者的生活质量，促进机体的免疫功能重建；
d. 加强化疗治疗效果：化疗中同时使用细胞免疫治疗，能增强机体对化疗药物的敏感性，
提高化疗的效果，能够明显改善化疗药物给身体造成的副作用，有效提升患者的免疫功能；
e. 联合治疗疗效更佳：细胞免疫治疗联合其他常规肿瘤治疗，能使治疗效果达到最大化；
f. 可实现带瘤生存：由于细胞免疫治疗的指导思想，提高患者本身的抗癌能力，故从根
本上节制了肿瘤的生长，可使肿瘤与机体维持一个平衡的对抗状态，大大延长了患者的生存期。
5.3 基因治疗
肝癌的发生、发展至少涉及两种或两种以上原癌基因激活和抑癌基因失活过程，部分自分泌生长因子或受体的过量表达与肝细胞癌变独特的自分泌或邻分泌机制有关。因此，针对性选择肝癌癌变中发挥重要作用的相关癌基因、抑癌基因、生长因子和受体，通过反义核酸特异性封条作用或自杀基因治疗策略，以达到治疗肝癌的目的过程叫做基因治疗。主要介绍肝癌的抑癌基因治疗、自杀基因治疗、反义基因治疗、免疫基因治疗和RNA干扰技术的应用。
5.3.1 抑癌基因治疗
抑癌基因治疗是通过恢复或添加肿瘤细胞中失活或缺乏的抑癌基因，恢复抑癌基因的功能，从而抑制肿瘤的生长和转移。已发现的抑癌基因有野生型p53、p16、核酸转录因子等。其中P53基因是目前研究和应用得最多的一个，不仅可抑制癌细胞生长，还可诱导其凋亡。p53基因的突变或者失活不仅使细胞本身周期失调具有致瘤性，并且可以影响细胞对其他凋亡信号如转化生长因子（TGF）的感受性下降。p16基因也为抑癌基因，原发性肝癌中p16基因也常表现失活，p16基因能阻抑细胞生长于G1/S期，但不诱发凋亡。p16启动子甲基化后，肝癌发生概率会明显提高。
5.3.2 自杀基因治疗
某些病毒、细菌等原核生物含有一类基因，其编码的酶能将原来无毒的药物前体转化为具有细胞毒性的代谢物而杀伤宿主细胞，这类基因称为“自杀基因”。这种特有的转换酶基因-自杀基因导入体内后，利用其产生的酶将无毒或低毒的药物前体转成细胞毒性代谢产物，从而杀死肿瘤细胞。
5.3.3 反义基因治疗
肝癌的发生、发展过程中许多癌基因及生长因子的基因产物大量表达，应用反义核酸在转录水平和翻译水平阻断某些基因的异常表达，以期阻断癌细胞内的异常信号传导，使癌细胞进入正常分化轨道或引起细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长。反义基因包括反义RNA、反义DNA和核酶3类。根据碱基互补的原理，利用与目标基因特定序列互补的短链核苷酸片段来封闭目标基因表达，或利用核酶与相应的mRNA结合使其降解，均可达到基因治疗的目的。
5.3.4 免疫基因治疗
免疫基因治疗通过基因重组技术增强机体的抗肿瘤免疫功能而达到治疗肿瘤的目的。目前有基因疫苗免疫治疗、免疫刺激性因子免疫治疗、共刺激分子免疫治疗、活化的淋巴细胞进行过继免疫治疗、树突状细胞（DC）为基础的免疫治疗。基因疫苗指的是DNA疫苗，即将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。DC是体内最强专职抗原递呈细胞，能有效刺激静息的细胞，诱发初次免疫应答，还具有发动和调节抗肿瘤免疫反应的特性。
5.3.5 RNA干扰技术的应用
RNA干扰(RNA interference，RNAi)技术，也称为基因沉寂疗法，是利用双链RNA(dsRNA)诱发对宿主细胞特异性RNA转录的抑制，从而抑制特异的基因表达的方法。利用RNAi技术可同时阻断多个癌基因的转录表达，从而有效抑制肿瘤的生长，达到治疗肿瘤的目的。体外RNA干扰技术的主要特点在于其能利用细胞本身的成分，使外源重组干扰片断能持续转录，同时能以一种类似酶促方式对目标mRNA进行切割，从而形成高效、稳定而持久的干扰效应[50]。
不同的基因治疗策略联合应用可相互协同，常采用免疫基因和自杀基因的联合治疗，在增强机体抗肿瘤免疫能力同时直接杀伤肿瘤细胞，达到根治肿瘤的目的[51]。
6 展望
肝癌是一种生存期短、病死率较高、治疗上困难的恶性疾病。肝癌疗效的根本性提高，取决于新世纪基础与临床多个方面研究水平的提高，如进一步认识肝癌发生、发展的个体和环境因素以及其作用机制，认识肝癌切除术后转移、复发的机制，识别肝癌的特异性抗原和基因以及其发挥功能的信号机制等，以从中获得特异性干预肿瘤形成、生长的手段。近些年来，随着生物治疗的发展，使得肝癌在预防、治疗、延缓复发等方面都有显著性提高。总之，对肝癌的治疗近年来虽有较大进展，疗效也明显提高，同时也更期待有另一个突破性进展。目前，世界各国研究人员正进行深入研究，相信攻克“癌中之王-肝癌”，造福人类将指日可待[53]。
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