肾病综合征的诊断思路与治疗
卫生部中日友好医院肾病中心 谌贻璞
肾病综合征（NS）是一临床症候群，分为原发与继发两大类，皆由肾小球疾病引起。在诊断原发性肾病综合征时，必须严格按照下列三步进行：①是否肾病综合征？②是否原发性肾病综合征？③是哪种肾小球疾病引起的肾病综合征？
1. 肾病综合征的诊断
肾病综合征由以下四个方面的临床表现组成：①大量蛋白尿（尿蛋白大于3.5g/d）；②低蛋白血症（血浆蛋白低于30g/L）；③水肿（可轻可重，严重时常伴体腔积液）；④高脂血症（血清胆固醇或甘油三脂增高）。前两条为诊断所必需，只有①②③、①②④或①②③④齐备时，肾病综合征诊断才能成立。
大量蛋白尿是导致肾病综合征各种表现的基础。白蛋白从尿中丢失，且原尿中部分白蛋白在近端小管上皮中降解(每日可达10g),即刺激肝脏代偿性增加蛋白合成，若这一代偿合成仍不能补足蛋白丢失及降解，即出现低蛋白血症。低蛋白血症时血浆胶体渗透压降低，水分渗出至皮下形成水肿，甚至胸、腹腔出现体腔积液。肝脏代偿合成蛋白并无选择性，在增加白蛋白合成的同时，也增加了脂蛋白的合成。脂蛋白分子量大不易从尿中丢失而蓄积体内，且大量蛋白尿时脂蛋白降解酶的辅因子因分子量小也从尿中丢失，使酶活性下降而脂蛋白降解减少，这双重因素导致了高脂血症。
因此，准确测定尿蛋白量是诊断肾病综合征的前提，尿蛋白定性或尿蛋白半定量不能替代尿蛋白定量检查。
2.原发性肾病综合征的诊断
肾病综合征诊断成立后，还必须除外先天遗传性疾病及全身系统疾病导致的继发性肾病综合征，才能为原发性肾病综合征。
能引起肾病综合征的遗传性肾脏病不多。在儿科，主要见于先天性肾病综合征，包括芬兰型及非芬兰型，皆为常染色体隐性遗传。此病常在新生儿（芬兰型）或婴幼儿期（非芬兰型）发病，呈现肾病综合征及进行性肾损害，数年后即至终末肾衰竭。此病发病率不高，国内罕见，应根据发病年龄、临床病理表现及家族史来诊断本病。在内科，能引起肾病综合征的遗传肾脏病更少，仅见于极少数Alport综合征病人。Alport综合征的遗传方式呈异质性，多为性染色体显性遗传及常染色体显性遗传，近年已有常染色体隐性遗传报道。此病在10岁前发病，以血尿（100％病有血尿）、蛋白尿（多为少量蛋白尿，仅极少数呈现大量蛋白尿及肾病综合征）、进行性肾功能减退为主要表现，并常伴神经性耳聋及眼疾（球性晶体及黄斑病变）。本病属性染色体显性遗传时，家族中男性病人病情常明显重于女性，男性多
于30岁死亡。肾脏组织电镜检查证实本病主要病变在肾小球基底膜，可见增厚与变薄的基底膜相间，在增厚的基底膜中致密带变宽并纵向劈裂成网，故根据疾病临床表现（肾、耳、眼病变）、病理特点（基底膜病变）及家族史，诊断本病并不困难。
能继发肾病综合征的全身系统性疾病却很多，应十分小心地一一除外。如何发现这类继发性肾病综合征？以下两点可提示：①事先已知病人有全身系统性疾病，且知该病可继发肾小球损害，病人在此系统性疾病中出现肾病综合征应首先考虑为继发性肾病综合征。②事先并未发现全身系统性疾病存在，病人仅以肾病综合征就诊，也不要贸然下原发性肾病综合征诊断，仍必须依据病人年龄、性别特点考虑有关系统性疾病可能，仔细做相应检查。例如：婴儿肾病综合征应仔细检查有无先天性梅毒，青中年女性肾病综合征仔细检查有无系统性红斑狼疮；中老年肾病综合征应仔细检查有无代谢性疾病（糖尿病、淀粉样变等）及肿瘤（MM等）。第②很重要，常被没有经验的医生忽略。
常见的系统性疾病所致的肾病综合征主要有：
过敏性紫癜性肾炎 好发于少年儿童。有典型的皮疹，可伴关节痛、腹痛及黑便，常在皮疹后1~4周出现血尿及蛋白尿，部分病人呈现肾病综合征，肾组织病理多为系膜增生性肾炎，系膜区有IgA及补体C3呈颗粒样沉积。典型皮疹能提示本病诊断，肾穿刺病理检查能进一步帮助诊断。
狼疮性肾炎 好发于青、中年女性。常有发热、皮疹（蝶形红斑及光过敏）、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统（心、肾、血液及神经等）累表现。化验血清补受体C3下降，多种自身抗体阳性，肾脏受累时部分病人呈肾病综合征。临床呈肾病综合征的狼疮性肾炎病理多属IV型（弥漫增生型）或V型（膜型）。狼疮性肾炎必须依靠肾穿刺病理检查分型。
糖尿病肾病 好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害，最初呈现白蛋白尿，以后逐渐进展成大量蛋白尿，出现肾病综合征时糖尿病病程已达10年以上。此后病情进展更快，3~5年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。由于出现肾病综合征前患者已有10多年糖尿病史，故此肾病不易误诊、漏诊。
肾淀粉样变性病 好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种，前者病因不清，主要侵犯心、肾、消化道（包括舌）、皮肤及神经；后者常经常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病，主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大，常出现肾病综合征。此病确诊需做组织活检（牙龈、舌、直肠、肾或肝活检）病理检查
，病变组织刚果红染色阳性，电镜检查可见无序排列的细纤维为病理特点。
骨髓瘤肾损害 好发于中、老年，男多于女。常有下列表现：骨痛，扁骨X片穿凿样空洞，血清单株球蛋白增高，蛋白电泳增高，蛋白电泳M带，尿凝溶蛋白阳性，骨髓瘤可致多种肾损害，当大量轻链蛋白沉积肾小球（轻链蛋白肾病）或并发肾脏淀粉样变性病时，临床往往出现肾病综合征。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难，骨髓瘤病人一旦出现尿异常，即应做肾穿刺明确肾病性质。
3. 原发性肾病综合征的基础病诊断
原发性肾病综合征诊断成立后，还必须明确导致其发生的基础肾小球疾病，因为不同的基础病治疗方案和预后不同，因此必须进行肾穿刺病理检查。
导致原发性肾病综合征的病理类型有以下5型：
微小病变（MCD） 好发于少年儿童，尤其2~6岁幼儿，但老年又有一发病高峰。患者男多于女。本病起病快，迅速出现大量蛋白尿，而后近乎100%病例呈现肾病综合征。镜下血尿发生率低（15％~20％），无肉眼血尿，也无持续性高血压及肾功能损害（严重水肿时可有一过性高血压及氮质血症，利尿后即消退）。
系膜增生性肾炎（MsPGN） 好发于青少年，男多于女。有前驱感染者（占50％）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20％~ 30％），否则常隐袭起病。肾病综合征发生率非IgA肾病高于IgA肾病（前者约30％，后者约15％），而血尿发生率IgA肾病高于非IgA肾病（前者近乎100％，后者约70％；肉眼血尿发生率前者约60％，后者约30％）。肾功能不全及高血压则随肾脏病变由轻而重逐渐增多。此型肾炎在我国发病极高，约占原发性肾小球疾病的一半，其中IgA肾病及非IgA肾病又各约1/2，我国原发性肾病综合征中约1/3病例系由该型肾炎引起。
系膜毛细血管性肾炎（MCGN） 又称膜增生性肾炎。好发于青壮年，男多于女。有前驱感染者（约占60％~70％）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20％~30％），否则亦隐袭起病。常呈肾病综合征（约占60％），伴有明显血尿（几乎100％有血尿，肉眼血尿20％），疾病常持续进展，肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50％~70％血清补体C3持续下降，对本病诊断有提示意义。
膜性肾病（MN） 好发于中老年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（80％），部分病例有镜下血尿（约占40％），但无肉眼血尿。疾病进展缓慢，一般在发病5~10年后才开始出现肾功能损害及高血压。但本病极易发生血栓栓塞并发症，文献报道肾静脉血栓发生率高达30％~60％。
局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 好发于青少年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发
生率高（约占50%~75％），血尿发生率也很高（约75％），可见肉眼血尿（约20％）。本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。此外，本病还常出现肾性糖尿等近端肾小管功能障碍。
在已知上述各种肾小球疾病病理类型的临床表现后，即可试从临床表现推断病理诊断，以下几点可供参考中：①发病年龄：发病高峰年龄从小至老依次为MCD（儿童、少年）、MsPGN及FSGS（青少年）、MCGN(青壮年)、MN(中、老年)。②起病情况：起病急、临床呈单纯肾病综合征者，主要为MCD；感染后急性起病并呈现急性肾炎综合征者，主要为MsPGN及MCGN；隐袭起病多为MN及FSGS；而MsPGN及MCGN在无前驱感染情况下也可隐袭起病。 ③血尿：感染后3日内出现肉眼血尿者多为IgA肾病；无肉眼血尿，乃至无血尿者主要为MCD及MN。④肾功能不全：MCGN肾功能不全出现早、进展快； MN肾功能不全出现晚、进展慢；FSGS及重度MsPGN确诊时已多有肾功能损害；而MCD及轻度MsPGN肾功能常正常。⑤其他：IgA肾病血清IgA 水平可能增高；MCGN病人血清补体常持续降低。
由于肾小球疾病有下列特点：一种病理类型可呈现多种临床表现，而一种临床表现又可来自多种病理类型，二者之间广泛存在着交叉联系，所以绝不可能完全推断正确。一般来说，临床医师根据临床表现推断病理类型的最高准确性也只有60％~70％。因此，要准确地作出原发性肾病综合征的基础诊断，仍必须进行肾穿刺病理检查。
" 4.肾病综合征的治疗
4.1 对症治疗-利尿消肿
导致肾病综合征水肿的机制并不单一，但是肯定有低血浆胶体渗透压（由低蛋白血症导致）因素存在，因此，欲有效利尿,静脉补充胶体液是重要措施之一。临床多静脉输注血浆代用品（如右旋糖酐或羟乙基淀粉）来提高病人血浆胶体渗透压，但应注意：①选低分子制剂（分子量2-4万道尔顿）以兼顾扩容及渗透性利尿；②应用含糖而不含钠制剂，以免氯化钠影响利尿疗效；③当尿量<400ml/d时应禁用此类药物，此时药物易滞留及堵塞肾小管，致成"渗透性肾病"，诱发急性肾衰竭。若无心功能障碍时，可每次静脉输注500ml,隔日1次，输注结束立刻从滴壶入袢利尿剂，以获取最佳利尿效果。
现在不主张输注血浆或其制品（如白蛋白）来提高胶体渗透压。因为输注的血浆或其制品均于24~48小时内经肾从尿丢失，如此将加重肾小球高滤过，严重时损伤肾小球脏层上皮细胞导致"蛋白负荷肾病"，而且滤过的蛋白将被近端肾小管上皮重吸收，过度重吸收将损伤肾小管，导致上皮细胞变性脱落。有人用血浆及其制品作为营养药频繁输注来提高病人血浆蛋白水平，则更错误。试验已证明输注
血浆或白蛋白后将反馈抑制病人肝脏蛋白合成，只有弊而无利。
利尿效果不佳时，应检查病人是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿病人，可辅助应用超滤脱水消肿；利尿效果差的严重腹水病人，亦可考虑进行自身腹水浓缩回输。而病人利尿效果好时，亦需注意勿利尿过度、过猛，以免血液浓缩形成血栓，病人体重以每日下降0.5~1.0Kg为宜。
4.2主要治疗-抗免疫抗炎症
导致原发性肾病综合征的肾小球疾病几乎都是免疫介导性疾病，而且多为免疫介导性炎症，故其主要治疗必为抗免疫及抗炎症治疗。
4.2.1 合理应用各种治疗药物
类固醇激素
尽管激素治疗存在多种方案，但是一般均遵循"足量、慢减、长期维持"的用药原则。①开始用量要足：以泼尼松为例，起始剂量需达到每日1mg/kg（不过，多数国内医师主张最大量不超过60mg/d），足量（≥40mg/d）服药12周。②减撤药要慢：有效病例每2-3周减原用量的1/10，当减至 20mg/d左右时疾病尤易反跳，更应谨慎。③维持用药要久：常以隔日20mg顿服作维持量，共服半年至1年或更久。起始量足有利于诱导疾病缓解，减量慢及维持用药久可预防疾病复发。
某些难治性原发性肾病综合征（尤其少数病理为微小病变或轻度系膜增生性肾炎者）可以试用甲泼尼龙冲击治疗，0.5-1.0g溶于5％葡萄糖静脉点滴，隔日1次，共3次。用药期间，必须注意防止感染、水钠潴留及消化道出血等副作用。
细胞毒药物
包括盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤及长春新碱等，它们常与激素配伍应用。
此类药物中氮芥疗效最佳，但因副作用大（骨髓抑制、胃肠反应及局部刺激），临床现已少用，或仅用作二线药物（环磷酰胺疗效不佳时）。该药多在睡前从静脉点滴的三通头中推注，始量1mg/次，渐增至5mg/次，每周注射两次，直至累积量达80-100mg。
现在临床最常用环磷酰胺，每日100mg口服，或200mg静脉注射，累积量达6-8g停药。该药出具有骨髓抑制作用及胃肠反应，但远比盐酸氮芥轻，此外还有中毒性肝炎、性腺抑制（主要为男性）、脱发及出血性膀胱炎等副作用，均应注意。环磷酰胺冲击疗法（每次0.75/m2体表面积，或每次1g溶于5％葡萄糖静脉点滴，每月1次，共6次），虽已广泛应用于狼疮性肾炎（尤其肾间质病变重者），但对于原发性肾病综合征未必有特殊优越性。
苯丁酸氮芥也可用于原发性肾病综合征治疗，常用量为每日0.15~0.2mg/kg，共服8~10周，累积量达10~15mg/kg停药。该药副作用与环磷酰胺相似，但比环磷酰胺轻。
霉酚酸酯
为新型的免疫抑制剂。该药选择性作用于T、B淋巴细胞抑制免疫，而对其它体细胞无
作用，故副作用小（仅轻度胃肠反应，偶有轻度贫血或白细胞减少）。霉酚酸酯也常与激素全用，剂量1-2g/d，分两次空腹口服，需持续服药1年以上。有人认为此药对膜性肾病(包括II期膜性肾病)疗效远较其它细胞毒药物良好。
环孢素A
该药选择性地作用于T淋巴细胞抑制免疫反应，临床也常与激素合用，起始用量常为5mg/kg.d，分两次口服，2~3月后缓慢减量，共服药半年6~12个月。服药期间定期监测药物血浓度，以保持其谷值在100~200ng/ml。该药对某些给难治性原发性肾病综合征（系膜毛细血管性肾炎除外）病例，尤其呈激素依赖性者，有一定疗效，但是该药副作用大（急、慢性肾毒性、肝毒性、高尿酸血症、高血压、齿龈增生以及多毛症等），故一般只作为二线用药。
雷公藤
中药雷公藤根（去皮）含有多甙、二萜内酯、三萜甾醇、倍半萜生物碱等30多种化学成分，现知其中某些成分主要为雷公藤多甙，故临床现用雷公藤多甙治疗原发性肾病综合症（30-60mg/d，分3次服用，也多与激素配伍）。雷公藤多甙也有一定副作用，如性腺抑制（男性精子生成减少，女性月经紊乱）、肝脏损害及外周血白细胞减少等，但比环磷酰胺轻。此外，雷公藤可导致急性肾衰竭，需注意。
4.3有区别地进行个体化治疗
应根据患者年龄、体表面积及有无相对禁忌症等调节药物药量，但是更重要的是要根据病理类型制定不同治疗方案。
4.3.1 微小病变及轻度系膜增生性肾炎所致的原发性肾病综合征
应力争将肾病综合征治疗缓解。初治者可单用激素，而且剂量可偏小，复发（尤其多次复发）病例治疗宜激素加细胞毒药物（常选环磷酰胺，亦可用盐酸氮芥，后者对减少复发似效果更佳）联合治疗，成人约有15％呈难治性肾病综合征，这些病人（尤其对激素依赖者）可试用环孢素A。
4.3.2 膜性肾病所致原发性肾病合征
Ⅱ 期膜性肾病很难治疗，但是多于60％的I期膜性肾病病例肾病综合征可治疗缓解，所以应对不同病期病人制订不同治疗目标，I期病例仍应力争缓解。膜性肾病治疗应该激素及细胞毒药物（常选环磷酰胺或苯丁酸氮芥）联合应用，治疗无效时也可试用环孢素A。激素加霉酚酸酯治疗部分膜性肾病（包括Ⅱ期）病例，也有较好疗效。膜性肾病患者多为中、老年人，易发生严重药物副作用，必须注意，因此规则治疗后的无效病例（尤其Ⅱ期）应果断减、停药。此外，膜性肾病很易发生血栓栓塞并发症，应注意进行防治。
4.3.3 重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化所的原发性肾病综合征
治疗困难，常逐渐发展至终末肾衰竭，经过治疗如能减少尿蛋白排泄
及延缓肾损害进展即为成功，不宜盲目制订过高目标。治疗时也应激素及细胞毒药物（或霉酚酸酯）联合应用，若无明显副作用，激素足量用药时间要更长（甚至6个月），减药速度要更慢，维持治疗要更久。对部分无效病例（尤其是激素依赖者），也可试用环孢素A。
4.3.4 系膜毛细血管性肾炎所致的原发性肾病综合征
此病理类型病例治疗常无效，疾病进展快，易于进入终末肾衰竭。因此，治疗目标只能定为延缓肾损害，而且不易达到。此病理类型的肾病综合征可参考上述重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化的治疗方案进行，不过，不提倡用环孢素A，因为已证实无效。有学者主张该型肾炎病人应长期服用抗血小板药物（双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d）及血管紧张素转换酶抑制剂，认为对延缓肾损害进展有益。
4.4并发症防治
4.4.1感染
感染是肾病综合征的常见并发症，包括细菌、病毒及霉菌感染等，其中以血行播散性结核及深部霉菌感染最严重，可威胁病人生命。感染的防治原则是：①不盲目给用激素及细胞毒药物的病人并用抗生素"预防"感染，这不但不能防止细播菌感染，反易导致霉菌感染发生。②病人一旦出现感染，即应尽快选用敏感、强效、无肾毒性的药物进行治疗（如血行播散性结核用异烟肼、乙胺丁醇及匹嗪酰胺四联治疗，深部霉菌感染用氟康唑静脉点滴治疗等），并加强支持疗法。③反复感染者，可辅以免疫增强剂（如胸腺肽肌肉注射、丙种球蛋白5g静脉点滴）治疗，减少感染发生。
4.4.2 血栓及栓塞
血栓及栓塞是肾病综合征的另一常见并发症，膜性肾病尤易发生。此并发症重在预防，主要措施是：①肾病综合征病人均应给予抗血小板治疗（双密达莫300mg/d或阿司匹林 100mg/d）；②血浆蛋白低于20g/L的肾病综合征病人，还应进行抗凝治疗：常予肝素钙50mg，q12 h皮下注射1次（肝素钙吸收代谢较慢，故可每日注射两次），或肝素钠25mg,q6 h皮下注射一次（肝素钠体内吸收代谢快，4~6 h作用消失，必须反复注射），以保持凝血时间（试管法）达正常2倍；③血栓栓塞一旦发生，即应尽快进行溶栓治疗（6 h内最佳，3日内仍可望有效）：临床常用尿激酶（20万单位/d静脉点滴），近年基因重组的组织型纤溶酶原激活剂（rT-PA）问世，溶栓效果优于尿激酶，亦可试用。出现血栓栓塞的病人还需持续抗凝半年以上，以防新血栓栓塞再发，此时常选口服抗凝药服用（如华法令或其它双香豆素类制剂），需保持凝血酶原时间达正常的2倍。
4.4.3 高脂血症及其并发症
只要估计NS难以迅速缓解（如激素抵抗或激素依赖性肾病综合征），脂
代谢紊乱要持续较长时间，降脂治疗就应尽早开始。虽然肾病综合缓解前其脂代谢紊乱无法完全矫正，但降脂治疗仍可能减轻高脂血症，从而减少其并发症（动脉粥样硬化、血栓形成及肾脏损害）发生。
以血清胆固醇增高为主者，应首选羟甲基二酰辅酶A（HMG-GoA）还原酶抑制剂治疗；而以血清甘油三酯增高为主者，应首选纤维酸类衍生物治疗。两药均有一定的肝毒性及肌毒性，必须注意，因此两药不宜轻易并用。两药均能使双香豆素类药物抗凝作用加强，所以与双香豆素类药物并用时，后者需酌情减量。
药物治疗必须配合饮食治疗才能获得最佳效果。病人膳食应少含饱和脂肪酸和胆固醇（主要指动物油脂），而应富含多聚不饱和脂肪酸（豆油、玉米胚油和芝麻油富含 η6系脂肪酸，深海鱼油富含η3系脂肪酸）及甾醇（向日葵油、米糖油及菜籽油富含甾醇，并应增添可溶性纤维食物（燕麦、谷类麸皮）。
4.4.4 低蛋白血症及其并发症治疗
主要治疗环节如下：①供给适当蛋白饮食。在保证患者每日食物总热量30~35cal/kg前提下，要注意饮食蛋白的量和质。高蛋白饮食会增加尿蛋白排泄及损害肾脏，早已被废弃，目前主张每日蛋白入量以0.8~1.0g/kg为宜。近年研究发现，饮食蛋白组成（氨基酸成份）也影响尿蛋白排泄，故有学者提倡肾病综合征宜多进大豆蛋白为主的素食，而不宜多动物蛋白，此观点也应重视。②促进肝脏合成蛋白：从前多用同化激素（如苯丙酸诺龙），但疗效不著而副作用大，现已不用。北京医科大学肾脏病研究所经多年研究推荐用中药当归30g、黄芪60g煎剂每日一剂，可促进蛋白合成，现已推广应用。③减少尿中蛋白丢失：可应用ACEI（如苯拉普利、雷米普利等），该类药能减低肾小球内高压、高灌注及高滤过，并能改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白（可减少30％~50%）。近年，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂问世，该类药治疗作用在某些方面与ACEI相似，亦有良好应用前景。
肾病综合征由于体内金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白随尿丢失，导致机体铁、锌、铜等微量元素及活性维生素D缺乏，这也应通过饮食及药物补充进行治疗。其中服用25（OH）D3或1.25（OH）2D3治疗活性维生素D缺乏及低钙血症疗效最佳。
4.4.5 特发性肾功能衰竭
肾病综合征本身可引起一种机制欠清的特发性急性肾功能衰竭，可能与肾间质水肿压迫肾小管及原尿中大量蛋白在少尿时与Tamm-Horsfall蛋白共同形成管型堵塞肾小管，导致"肾单位内梗阻性肾病"相关。该急性肾衰竭的主要治疗措施为：①血液透析。除维持生命外，可在补充血浆制品后适当脱水，以减轻
组织（包括肾间质）水肿；②利尿。对袢利尿剂仍有反应时，应积极给予，以冲刷掉阻塞肾小管的管型。③积极治疗基础肾小球病。由于导致特发性急性肾衰竭的多数原发性病例为微小病变病，故对强化治疗（如甲基强的松龙冲击治疗）反应十分良好。随着尿量增多急性肾衰竭逆转，但是基础病若为局灶节段性肾小球硬化等激素抵抗性疾病时，病人预后差，急性肾衰竭可能无法恢复。
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