肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM ），酶解ECM 进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901 胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37 C, 5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮 下接种W256 癌肉瘤的方法建立了Wistar 大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901 细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T 淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6 小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠移植瘤肺转移的抑制作用及机制时[4]，将裸鼠分为6组，每组8 只，7 周后处死裸鼠，取出原发部位肿瘤和肺，分别称重、检测原发部位肿瘤体积和肺部肿瘤转移情况。观察转移情况的方法是：将
丙酮酸脱氢酶与肿瘤的防治 正常细胞的能量代谢特点是使用葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化 ( OXPHOS)，这种代谢方式既经济，效率也高。肿瘤细胞能量代谢的特点表现 在活跃地摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解。这种看上去很不经济的能量供给方式 对肿瘤细胞却是必需的，它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量，也为它们提供 了生物合成的原料。肿瘤细胞这种能量代谢方式早在20 世纪 20 年代就被德国 科学家Otto Warburg观察到，基于这一发现，Warburg提出假设:肿瘤细胞有氧糖 酵解的产生反映了线粒体呼吸链的破坏，而且，糖代谢的异常可视为肿瘤发生 的始动因素。大多数体内肿瘤细胞及体外的转化细胞，在氧气充足的情况下， 依然呈现葡萄糖高摄取率，增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象 则是普遍存在，并被称之为Warburg Effect[1]。而在正常细胞中，ATP的产生主 要是通过OXPHOS，丙酮酸脱氢酶是连接糖酵解和Krebs的纽带，作为细胞进入 三羧酸循环的关键限速酶，在调节糖酵解和糖氧化磷酸化中起重要作用。因此，丙酮酸脱氢酶的活性可能与肿瘤的发生和发展有关系。 1、丙酮酸脱氢酶的简介 丙酮酸脱氢酶（PDH），是由丙酮酸脱氢酶E1α亚单位（PDHA1）和E1β 亚单位（PDHB）基因编码的α和β亚基组成的结合硫胺素焦磷酸盐（TPP）的异 四聚体[2]。Koike等[3]首先克隆和测序了编码人类PDHE1α和E1β亚单位的cDNA 序列。PDHA1的基因组DNA全长15.92kB，含有11个外显子，位于X染色体短臂上（Xp22.1~22.2）。其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐结合区，位于外显子6的 编码195氨基酸残基和外显子7的编码255氨基酸残基之间。此外，在4号染色体 上有一段与PDHA1同源的无内含子的序列，主要在睾丸组织表达。PDHB基因 位于3p13~q23，全长1.5kB，含有10个外显子。 在线粒体中，丙酮酸脱氢酶并不是单独存在的，而是以丙酮酸脱氢酶复合 体的形式存在。丙酸酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex，PDHc）是定位在线粒体中的多酶复合物， PDHc包含3个催化酶和2个调节酶，以及3个 辅因子和1个结合蛋白。催化酶分别是丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转 乙酰酶E2和二氢硫辛酸脱氢酶E3。E3不是PDHc特定的，但是被其他两个丙酮 酸脱氢酶复合物组份共享，从而E3活性不足通常有超越预期分离的丙酮酸脱氢 酶复合体缺乏的后果。丙酮酸脱氢酶复合体的所有蛋白均是核编码的。高等生 物中丙酮酸脱氢酶复合体的快速调节主要是由PDH激酶（PDK）和磷酸酶(PDP）介导E1α亚基可逆性磷酸化实现的，丙酮酸脱氢酶E1α亚基存在三个磷酸化位点。而细菌的PDHc活性主要是通过别构效应来调节，PDHc缺陷导致代谢障碍，组 织受损[4]。 2、丙酮酸脱氢酶复合体的功能 PDHc是一组限速酶，催化丙酮酸不可逆氧化脱羧转化成乙酰辅酶A，同时
“代谢物及细胞感受代谢物异常与肿瘤发生发展”重大项目指南 细胞代谢的改变是肿瘤的重要特征之一。大量研究发现肿瘤细胞发生了代谢重编程，并且对肿瘤代谢的认识已经不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变，诸多代谢通路包括脂肪酸代谢、胆固醇代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等，在肿瘤细胞中均发生了重编程变化。随着肿瘤生物学研究的不断深入，细胞代谢异常在肿瘤发生发展中的作用研究已成为活跃的国际学术前沿，细胞代谢异常先于肿瘤发生的理论也逐步在研究中得到了证实。近年来，研究发现葡萄糖缺乏可促进KRAS野生型的细胞获得KRAS及其信号通路分子的突变，首次证明细胞代谢异常可以导致原癌基因突变。2-HG竞争性抑制多种α-KG依赖的双加氧酶活性（如：介导DNA氧化去甲基化的Tet双加氧酶），以及其他表观遗传调控相关的酶（如：组蛋白去甲基化酶）等，从而影响表观遗传调控，启动肿瘤的发生、影响肿瘤的进展。这些研究发现提供了代谢改变可以促进肿瘤发生的直接证据，而且其调控的关键节点也正在成为肿瘤诊断和治疗中潜在的靶点。基于肿瘤代谢改变的研究成果，将为肿瘤的分子诊断、精确分型、预后分析、靶向治疗和药物反应性等提供重要的理论指导。 肿瘤代谢改变与肿瘤发生发展之间的关系涉及复杂的生物学过程和多种分子机制，而代谢物及细胞感受代谢物异常在其中的作用日益受到关注。例如:代谢产物乳酸可以直接增加某些蛋白的稳定性，从而促进细胞增殖和血管新生；肿瘤细胞能感受环境代谢物变化，增加肿瘤侵袭转移相关蛋白的合成；肿瘤细胞还能调整自身的能量感受通路，增强对代谢压力的适应，提高在低营养状态下的存活率，是肿瘤产生抗药性的因素之一。此外，肿瘤细胞还通过与免疫细胞竞争营养，而抑制抗肿瘤免疫，如：肿瘤细胞糖酵解增高可以引起肿瘤微环境中T细胞营养不良，抑制T细胞肿瘤免疫；调控胆固醇代谢途径可提高肿瘤特异的细胞毒T细胞的活性，增强抗肿瘤细胞免疫。肿瘤代谢研究的领域已进一步扩展到肿瘤微环境，以及对肿瘤免疫的影响。因此，发现代谢物异常、了解细胞如何感受代谢物异常、代谢异常对细胞的恶性转化作用以及对肿瘤免疫微环境的改造等是重要的前沿科学问题，阐明其内在的分子机制将为肿瘤预防、早期诊断和治疗提供新思路。 本立项拟以发现与肿瘤发生相关的代谢物为切入点，研究重要代谢物异常在细胞恶性转化中的作用及其分子机制；明确细胞感受代谢物失调的机制及其在肿瘤发生发展中的意义；探索代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应和机制。从而阐释代谢异常在肿瘤细胞及其微环境的基因表达与信号转导中的作用和地位，深入理解代谢物（或包括相关代谢酶）和细胞感受代谢物失调在肿瘤发生发展中的功能与机制，为临床转化提供新的诊断靶标与治疗靶点。本项目的实施对促进代谢生物学、化学、免疫学与肿瘤学基础和临床研究的学科交叉，具有重要的意义。 一、科学目标 以我国常见高发的1-2种肿瘤为模型，发现一批在肿瘤发生发展中有明确调控作用的重要代谢物，研究这些代谢物异常在细胞恶性转化中的作用及其机制,确定代谢物和细胞相互作用失调在肿瘤发生中的作用与机制，解析代谢物对肿瘤细胞信号转导与基因表达的调控功能，阐明代谢异常对肿瘤微环境的改造及其生物学效应，建立适于转化研究的代谢物体外及体内研究的实验平台，发现可能用于肿瘤临床诊断的代谢物分子标记物，鉴定可能具有肿瘤临床治疗前景的代谢物分子靶标。 二、研究内容 选择我国常见高发的1-2种肿瘤为模型，开展如下四方面的研究： （一）肿瘤相关代谢物的发现：采用高通量代谢组学、蛋白组学和生物信息学等检测手段，发现、筛选和鉴定一批与肿瘤表型特征密切相关的代谢物；运用细胞模型、荷瘤小鼠及转基因小鼠等动物模型，证实其体内外对正常细胞的恶性转化作用。
肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下# /细胞运动机制与转移 肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0& !细胞黏附机制与转移 !"#同质型黏附 同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响 肿瘤转移的分子机制研究进展 佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!, 摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展" 关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解 中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%& 96I6J?KL?6II KM+KN6;ON6P
肿瘤细胞能量代谢机制 1．正常细胞能量代谢以及warburg效应 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）是细胞中的能量通货，用于储存和传递化学能。ATP是一种高能磷酸化合物，它和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的相互转化实现了储能和放能。细胞中产生ATP主要通过胞液中进行的糖酵解（glycolysis，Gly）和线粒体中进行的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OxPhos）两种途径产生。 在正常组织中,90%ATP来源于氧化磷酸化，而仅有10%来源于糖酵解[1]。并且在有氧条件下，糖酵解受到抑制，称为Pasteur效应。 1920年，Nobel奖获得者Warburg发现肝癌细胞糖酵解活性明显强于正常肝细胞，并且进一步研究表明，在有氧条件下，糖酵解活性也很强。肿瘤细胞在氧气充足条件下，依然呈现葡萄糖高摄取率,增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象则是普遍存在,并被称之为Warburg Effect[2]。Warburg认为这种糖酵解活性增强是由于肿瘤细胞线粒体呼吸链出现不可逆性损伤造成的。但是现在对于这一观点有很多不同看法。 2．糖酵解优势 虽然肿瘤细胞中糖酵解占据优势，但是Koppenol表明肿瘤细胞中氧化磷酸化产生的ATP和正常细胞大致相同，但是肿瘤细胞葡萄糖摄取量却是正常细胞的10倍。而且，每13个葡萄糖分子中一个被氧化磷酸化而12个进行糖酵解。所以通过氧化磷酸化产生36分子ATP同时经糖酵解产生24分子ATP[3]。所以可以看出肿瘤细胞糖酵解活跃。尽管糖酵解的效率低，但是肿瘤细胞可以从糖酵解中受益：①由于肿瘤细胞生长迅速，所以对能量需求量大，而糖酵解多产生的ATP也有利于肿瘤生长。②糖酵解的中间产物6-磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，调节细胞代谢和生物合成，有助于肿瘤细胞的迅速生长。③糖酵解酶己糖激酶（hexokinase ，HK）拮抗细胞凋亡。④糖酵解产物使肿瘤周围微环境酸化，这种酸化的微环境不利于正常细胞生长，但有利于肿瘤细胞的浸润和转移[4]。 3．糖酵解活跃机制 肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制比较复杂，是多种因素综合作用调节引起的。主要包括以下几个方面：有利于糖酵解的跨膜结构，酶代谢异常，肿瘤微环境，癌基因及信号转导通路异常等。 3.1 有利于糖酵解的跨膜结构 肿瘤细胞摄取葡萄糖能力是正常细胞的10倍左右，所以肿瘤细胞膜表面应存在大量葡萄糖转运体（GLUT），并且肿瘤细胞糖酵解活跃，生成大量乳酸，所以细胞膜表面应存在大量的单羧酸转运泵以及氢离子相关转运体，否则会造成细胞内乳酸堆积，导致酸中毒，致使细胞死亡。 3.1.1葡萄糖转运体 葡萄糖以被动转运的方式进入胞内，由于葡萄糖为水溶性有机物，所以需葡萄糖转运体（GLUT）协同进入胞内。GLUT至少有14种，其中GLUT1，GLUT3，GLUT4和葡萄糖亲和力较高，具有转运葡萄糖的活性。且在大量恶性肿瘤GLUT3，GLUT4过量表达，GLUT1在正常组织中表达，在恶性肿瘤组织中表达增高[5]。 3.1.2单羧酸转运泵和氢离子相关转运体
抗肿瘤转移药物研究进展 李劲（中国药房杂志社，重庆市 400042） 癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多，但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究，本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展，对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介，供同行参考。 1 抗肿瘤转移药物研究现状 肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)[1,2]。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)[3，4]。上述过程是一个复杂的、多步骤的过程，大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离；降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞；进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁；穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶[7]这样一个过程〔2〕。 关于肿瘤转移机制，分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。近年来随着分子生物学的发展，发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控，并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。由于转移过程的复杂性，肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。 肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节，寻找具有不同药理作用的受试物。研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。其中细胞粘附分子、基质金属蛋白酶、新生血管生成因子等是抗肿瘤转移药物研究的热点。90年代国际上有多个基质金属蛋白酶抑制剂、整合蛋白抑制剂、及抗肿瘤新生血管生成抑制剂（TNP 470、酞咪哌啶酮等）进入临床试验〔7〕。但除抗肿瘤新生血管生成抑制剂研究进展较快外，其他方面研究由于没有取得预期的效果，多个临床试验并没有达到预期目的。 天然来源的抗肿瘤侵袭和转移[5]物的研究也方兴未艾,多酚类化合物如茶多酚[6]、姜黄素可抑制血管生成和肿瘤转移。单味中药材提取物，如刺五加皂苷、猪苓多糖、云芝多糖、金荞麦提取物、紫杉醇等表现出一定的诱导癌细胞凋亡、减少转移癌结节数目、抑制肿瘤细胞的侵袭和运动等作用〔8〕。补益、活血化瘀、清热解毒、化湿利水、软坚散结类的中药复方制剂也表现出减少肿瘤细胞转移的作用，初步研究结果提示，其作用机制与抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息传递、抑制血管生成等有关〔9〕。中药为抗肿瘤侵袭和转移药物的研究提供了广阔的药物资源。目前中药抗肿瘤转移的研究仅仅是局限于实验性阶段，整体的研究水平也有待进一步提高和深入。鉴于中药物质基础的复杂性，在真正发现疗效确切的抗肿瘤转移中药制剂之前，还需要进行许多探索性的研究。 2 抗肿瘤转移药物的药效学评价[7~10] 2.1 非临床药效学评价 建立体内肿瘤转移模型是药效学研究的基础和前提。肿瘤转移模型大致多分为两大类,即自发性转移模型和实验性转移模型。自发性转移模型是一种移植瘤转移模型，其标准部位是腋部背侧皮下移植。凡是从血管或淋巴管直接接种瘤细胞后引起的转移,为实验性转移模型。 在模型建立方面开展的研究工作较多〔10〕，如1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长，是建立实验性转移模型的开端,此后又用啮齿类动物建立了该类模型，以及皮下移植的自发性转移模型。20世纪80年代初，Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。人类恶性肿瘤裸鼠移植瘤是近十几年来发展比较迅速的研究领域,特别是原位移植技术的引进,开拓了在人体外整体实验研究人类恶性肿瘤的重要途径,使之更接近机体环境的特点。 淋巴道转移的实验研究起步较晚。20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型。为肿瘤转移的实验研究创立了有利条件〔11〕。 国内在20世纪80年代前后对建立肿瘤侵袭与转移模型进行了广泛的研究，建立的动物肿瘤转移模型有小鼠宫颈癌、小鼠胃癌、小鼠肺癌、小鼠肝癌等高转移模型。自1978年由国外引进裸小鼠后,建立了大量人类肿瘤在免疫缺陷动物体内的转移模型,如人肠黏液腺癌、
肿瘤能量代谢重排（reprograming）与转移的关系 新陈代谢是集体生命活动的基本特征，包括物质代谢和与之相伴的能量代谢，是细胞获得能量的最重要方式。在肿瘤发生发展过程中，能量代谢常出现紊乱，造成肿瘤微环境的变化，帮助肿瘤细胞得以生存、转移及免疫逃逸。因此，能量代谢重排被认为是肿瘤的一个新的基本特征。起初能量代谢重排被认为是肿瘤细胞快速增值的结果，但是更多的新数据表明该过程可以驱动肿瘤发生并且和肿瘤干细胞的干性相关1。 普遍认为，细胞代谢，特别是肿瘤细胞的能量代谢，都依赖于有氧糖酵解的过程。通过有氧糖酵解产生的能量被认为足够以供应肿瘤细胞快速分裂，并同时允许代谢反应所需生物合成前体的积累2, 3。在一个生长的肿瘤中，适应性的代谢重编程（metabolic reprogramming），一方面是由于致癌性转化导致的，使得癌细胞获得生长优势4, 5，另一方面，快速增生癌细胞会自发性代谢重排，促进自我维持的信号转导机制，从而激发肿瘤的生长和生存5。 Venkatanarayan等人发现，敲除p63 或者p73的ΔN亚型，将上调编码与胰岛素共分泌的37个氨基酸多肽基因：IAPP的表达，导致p53缺失的肿瘤的代谢重排和退化6。他们还发现临床上用于治疗I/II型糖尿病的药物普兰林肽，可以导致p53缺失的胸腺淋巴瘤的快速退化，这为日后靶向p53缺失的肿瘤的治疗提供了参考。Jiang L等人发现, TGFβ1诱导的EMT过程，伴随着将葡萄糖转化为脂肪酸的酶类的抑制，同时细胞呼吸增强。过表达Snail1，一个调节TGFβ1诱导EMT过程中的转录因子，可以抑制ChREBP和脂肪酸合酶（FASN），这种代谢过度，抑制脂肪生成、有利于能量产生，对于TGFβ1诱导的EMT过程和肿瘤转移起到了关键的作用7。有研究发现，浸润性癌细胞通过转录共激活剂过氧
肿瘤转移的分子机制 陈露12级七临9班12170918 指导老师：马长艳 【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。 【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制 众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪StephenPaget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。 1.遗传异质性 实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如VaramballR等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 2.上皮间充质转化EMT 2.1EMT概念 上皮间质转化(EMT)是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的
抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展 肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM），酶解ECM进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型 一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37℃，5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮下接种W256癌肉瘤的方法建立了Wistar大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠
项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子 干预 首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤 研究所 起止年限：2009.1至2013.8 依托部门：教育部
一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理 肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。 2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系 细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。 3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系 以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。 4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制 已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是
33 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.1·综述· 结直肠癌是临床上较为常见的一类实体恶性肿瘤，近年来的流行病学研究显示，结直肠癌的发病有年轻化趋势[1]，且由于缺乏早期诊断与高效的筛查方法，大多数患者确诊时已发展至晚期或局部晚期，预后较差。随着各种医疗技术的不断发展以及化疗药物、靶向药物的研制，对结直肠癌患者的临床治疗效果有了较大的改善，但从远期生存率来看，大多数患者的生存率并没有得到提高[2]。导致这种情况的原因主要是结直肠癌患者在实施根治性手术前病灶就已经发生了微转移[3]。因此结直肠癌防治的关键在于控制肿瘤的转移。现阶段临床上对于结直肠癌转移的机制了解比较少，使得防治肿瘤侵袭以及转移的相关措施受到限制。因此本次研究主要对结直肠癌转移的机制进行一简要综述，以期为临床结直肠癌的诊疗工作提供一定的参考。 1 分析结直肠癌转移的相关分子研究 现阶段临床上对于结直肠癌转移的相关分子研究结果比较多，有报道称，目前已经有数百种基因和结直肠癌转移的调控过程有关，而且参与的基因数目还在不断的升高[4-5]。科学技术的不断发展，基因芯片、蛋白质组学技术等技术的更新，全基因（蛋白质）组水平表达谱的变化可以根据基因（蛋白）进行研究。通过强有力的筛选，发现疾病的发生原因和许多新的基因也息息相关，同时对已知基因的未知功能有了新的注释[6-7]。而且还对基因（蛋白）表达和肿瘤转移的关系有了新的认识。相关学者的研究资料显示[8]，多次对肝转移灶内肠癌肿瘤细胞进行原代培养，建立了高转移潜能的细胞亚系M5，将其和亲本细胞比较，这种细胞的成瘤能力以及自发转移、腹膜种植转移能力都显著的增强，成为了结直肠癌转移研究的理想状态。临床上筛选肿瘤转移相关蛋白的比较强有力的工具就是蛋白质组学策略，结直肠癌发生的不同阶段，蛋白质表达谱可以全面的对疾病的进展情况提供有利的线索。而且近年来临床上的大量研究证实发现，乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等都会受到蛋白质表达谱的调控。 2 结直肠癌转移和微RNAs的关系 微RNAs属于一组长度19-22核苷酸的非编码序列RNAs，和细胞分化、细胞的周期调节、应激过程、凋亡等许多重要的程序表达调控都有关系。微RNAs调控和整个生物生命活动的各种生物学过程都有联系，同时还影响了恶性肿瘤的发生、转移、进展[9]。单个的微RNAs可以对数百个基因的表达进行调节，同时还可以利用碱基的不完全配对与特定目标mRNA进行结合，转录后水平对靶mRNA的降解以及抑制翻译过程的发挥负调控基因表达过程具有促进作用，使得生物学的功能充分的发挥。所以由于调节靶点的差异，微RNAs存在于不同肿瘤的整个过程的特异性都比较强大。而且有大量的研究证实结直肠癌转移的关键在于微RNAs。 miR-133a对结直肠癌细胞的侵袭性表型具有抑制作用，导致了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号通路发生失活的现象，降低了体内成瘤的能力以及转移能力，在靶点处直接发生作用，使得结直肠癌转移的相关蛋白LASP1、靶向LASP1mRNA的3，UTR区域的LASP1表达发生抑制的现象[10-11]。一般情况下，癌变过程中表观遗传学改变就会发生，DNA甲基化机制会使miR-133a的表达出现下调的现象，同时甲基化和结直肠癌的演变过程息息相关，从而使得LASP1的表达发生失调的现象，使得结直肠癌发生了转移。有研究资料显示，结直肠癌中出现了miR-212杂合性丢失的现象，而且高甲基化状态对其表达水平产生了抑制，对于侵袭性以及预后效果不佳的患者中进行下调的效果比较显著。MiR-212对细胞的侵袭、迁移能力以及体内肝、肺的转移能力具有抑制作用。同时还会对癌基因进行调控，肿瘤转移过程中的关键环节是抑癌基因的直接调控。 3 结直肠癌转移和EMT的关系 EMT（上皮细胞-间充质转化）临床上的主要特征就是上皮表型缺失以及间质表型获得，生物学家将其用于胚胎发育过程中某些特定部位的上皮细胞所发生的形态学改变的描述中[12-13]。同时胚胎的形成、发育、肿瘤的侵袭转移都和基本的生理病理现象有关，而且细胞的表皮不仅发生变化，也影响了细胞标志物。芯片筛选出的结直肠癌转移的相关基因就是FMNL2，在结直肠癌中的表达能力比较强，同时也和淋巴结转移息息相关。FMNL2对直肠癌细胞体外增殖具有促进作用，并且促进了运动、侵袭能力，这种情况的主要相关机制比较复杂，其中包括[14]：①FMNL2和LPA诱导活化RhoA/ROCK信号通络都有参与，同时还对下游效应分子例如P-MLC、p-LIM1以及p-cofilin也发生活化作用，对肌动蛋白丝的装配以及稳定肌动蛋白丝的结构具有调控作用，反过来FMNL2本身就可以活化RhoA的下游效应分子，和RhoA之间形成正反馈通络，增强和扩大了信号调控细胞效应例如肿瘤细胞的运动和侵袭；②FMNL2的表达和EMT的标志物息息相关，将FMNL2敲除会使得细胞向上的皮样发生形态转化，同时E-cadherin、α-catenin等的表达会不断的上调，并且vimentin、snail、slug的表达会出现下调的现象，使得转化生长因子-β的诱导对EMT以及细胞癌的侵袭能力发生抑制，这种过程的实施主要是借助MAPK/MEK信号通路进行介导的。因此结直肠癌细胞才发生了侵袭和转移的现象。 4 肿瘤微环境以及结直肠癌转移的关系 肿瘤的微环境主要是指肿瘤细胞产生以及生活的内部环境，不仅有肿瘤本身，还和周围的成纤维细胞、免疫、炎症细胞等有关，并且其中还包括附近区域内的细胞间质、微血管、浸润在其中的生物分子等。一般情况下肿瘤代谢的旺盛、生长速度的加快、繁殖能力增强等都是能量需求的表现，肿瘤本身体积的不断增大，肿瘤的组织供血就会欠缺，使得微环境发生缺氧的现象。临床上大多数恶性肿瘤都存在这种现象，由于缺氧的区域经常会出现坏死的现象，使得肿瘤扩散和转移的现象更加容易发生。现阶段临床上公认的一种缺氧诱导因子（HIF-1α）在肿 结直肠癌转移机制研究进展 赵国刚 （天津市第五中心医院普外科，天津 300450） 【摘要】结直肠癌在我国的发病率比较高，在全球各种恶性肿瘤的发病率中位居第三位，而导致患者发生死亡的主要原因就是癌变发生侵袭和转移。肿瘤转移的步骤比较多，而且也是多阶段性的，牵扯的基因也比较多，其过程比较复杂，例如肿瘤在原发部位发生了脱离，和周围的基质相互融合，肿瘤细胞进入循环系统以及淋巴系统，在内皮细胞壁处粘附，逐渐的外延至血管或者更大的面积，发生了血管增生的现象，最终导致了新的转移灶的形成。因此本次研究针对结直肠癌转移的相关基因、微RNAs、上皮-间质转化、肿瘤干细胞、肿瘤的微循环等问题进行一简要综述。 【关键词】结直肠癌；转移；相关机制；研究进展
大蒜素抗肿瘤机制研究进展 摘要：大蒜素(Allicin)是大蒜中主要生物活性成分的总称，化学名为二烯丙基三硫化物（DADS），具有抗肿瘤、降胆固醇、抗血小板聚集、护肝、降血压等生理学作用。近年来大蒜素抗肿瘤作用的相关报道很多，可通过不同途径、多种机制实现抗肿瘤作用，本文对大蒜素抗肿瘤机制相关研究进展予以综述。 关键词：大蒜素；肿瘤；机制；研究进展 大蒜素又名大蒜新素,化学名为二烯丙基三硫化物，是大蒜中蒜氨在蒜酶的作用下生成不稳定的大蒜辣素分解而来。有学者通过光谱分析法对比大蒜素核酸结合特性，指出大蒜素具有抗肿瘤潜力[1]。研究发现，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、白血病、胶质瘤等多种肿瘤均有明显抑制作用，作用机制与抗氧化、抑制血管生成、破坏细胞骨架、直接杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的转移和侵袭、对机体免疫功能的影响、增强抗癌药物的敏感性等有关。 大蒜素抗肿瘤作用 抗氧化 在肿瘤的发生、发展中细胞内的氧化水平起重要作用，当各种致癌物导致细胞产生过多的活性氧簇时，这些氧化物质造成细胞内的DNA 发生氧化性损伤成了癌变的始发因素[2]。已有研究表明：大蒜素的琉基和亲电子基团能清除氧自由基，可以对抗毒物对机体的氧化性损伤[3-4]。杨军领等[5]发现大蒜素可显著减轻6-羟多巴胺所致的PC12细胞损伤，这种保护作用可能是通过激活BK通道，增加内源性抗氧化酶活性，进而抑制细胞凋亡而实现的。研究肝癌证实大蒜素可以增加谷胱甘肽的合成，其作用可能是通过诱导肝癌细胞中谷胱甘肽S转移酶的表达实现的[6-7]。 抑制血管生成 近来对肿瘤生长的不断深入研究，发现血管生成对肿瘤的生长起着至关重要的作用。研究证实，大蒜素提取物可以抑制人脐静脉内皮细胞的生长、转移和管腔样小管的形成[8]。大蒜素抗血管作用与抑制血管内皮生长因子的分泌及其VEGF受体蛋白的下调和丝氨酸/苏氨酸激酶的失活相关[9]。穆颖等[10]对大蒜素作用的相关机制进行研究发现，大蒜素可明显降低ＭＭＰ－９的活力，并且能有效抑制肿瘤细胞迁移过程中的调控因子ＶＥＧＦ的蛋白表达水平。 破坏细胞骨架 微管是由众多微管蛋白的单体分子以非共价键结合在一起构成的蛋白多聚体，主要功能是为细胞运输营养物质和参与形成纺缍体进行有丝分裂和染色体形成。由于微管在有丝分裂及细胞分裂过程中扮演重要角色，使其成为抗肿瘤药物的作用靶点。Hosono等[11]利用脂溶性的大蒜素DATS处理人类结肠癌HCT-15 和DLD-1细胞，发现DATS不但可以抑制微管的聚合和形成，而且可以引起微管解聚破裂。 直接杀伤肿瘤细胞 解云涛等[12]透射电镜观察，大蒜素抑制小鼠S180的生长，发现肿瘤细胞膜和核膜皱缩，断裂，线粒体肿胀及空泡样改变，证实大蒜素直接杀伤肿瘤细胞。俞超芹等[13]发现高浓度大蒜素( 50~100 mg/L) 对HO8910( 卵巢癌细胞株) 细胞呈直接杀伤作用。 抑制肿瘤细胞增殖细 对细胞周期的影响 细胞周期是指一个母细胞分裂结束后形成细胞至其下一次再分裂结束形成两个子细胞的这段时期，包括G1,S,G2,M四期，细胞在正常状态下沿着上述时相的演进，发生相应的形态学
网络出版时间：2011-10-2512：16：00 网络出版地址：http ：//https://www.doczj.com/doc/d18378651.html, /kcms /detail /34.1086.R.20111025.1216.012.html 整合素在肿瘤转移中的作用机制研究进展 阮君山1，3，严令耕1，张 蕾1，陶 丽1，郑仕中1，陆 茵1， 2 （1.南京中医药大学药学院，2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏南京 210046； 3.福建医科大学省立临床学院福建福州 350001） doi ：10.3969/j.issn.1001-1978.2011.11.002 文献标识码：A 文章编号：1001-1978（2011）11-1484-03中国图书分类号：R?05；R329.2；R73?37；R730.2 摘要：机体重要的黏附分子整合素（Integrins ）在细胞与细胞外基质间及细胞与细胞间的黏附作用已为人共知。以往的研究证实整合素与肿瘤转移有着密切关系，文献分析表明，这一研究领域一直是肿瘤转移方面的研究热点，该文着重概述近5年国际上关于整合素在肿瘤转移的作用机制方面的研究进展，表明整合素介导了大量的非配体依赖的信号转导通路促进了肿瘤转移。这使得整合素在肿瘤转移中的作用机制更加明确和深入，也为整合素抑制剂的开发带来了光明的前景。 关键词：整合素；肿瘤转移；表皮生长因子；血管内皮生长因子；上皮间质转化；信号转导 收稿日期：2011-06-20，修回日期：2011-08-31 基金项目：国家自然科学基金项目资助项目（No 30371727， 30772766）；江苏省自然科学基金资助项目（No BK2007239）；江苏省教育厅重大专项资助项目（No 09KJA360002）；江苏省六大人才高峰课题资助项目（No 06?B?023，08?A?012）；江苏高校优势学科建设工程资助项目；江苏省普通高校研究生科研创新计划项目（2010?469、2010?471） 作者简介：阮君山（1976-），男，博士生，主管药师，E?mail ：ruanjun? shan@https://www.doczj.com/doc/d18378651.html, ； 陆 茵（1963-），女，博士，教授，博士生导师，研究方向： 中药干预肿瘤转移分子机制，通讯作者，Tel ：025?86798154，E?mail ：luyingreen@https://www.doczj.com/doc/d18378651.html, 机体重要的黏附分子整合素（Integrins ）在细胞与细胞 外基质间及细胞与细胞间的黏附作用以为人共知［1］ 。2005年唐雪莲，李璘等［2-3］综述了整合素与肿瘤转移方面的进 展，从肿瘤细胞侵袭转移的过程出发，阐述了整合素与肿瘤转移的密切关系。根据Gopubmed 对Pubmed 上有关整合素和肿瘤转移的文献分析，近6年来对整合素的在肿瘤转移方面的文献逐年增加2005年收录了150篇文献，2009年收录了228篇文献，截至2010年平均每年收录这方面研究的国 际文献达200余篇［4］ ，提示这一研究领域一直是肿瘤转移方 面的热点，对这些文献进行分析我们可以看到，近年来对整合素在肿瘤转移方面的作用新进展主要集中在整合素在肿瘤转移中的作用机制方面，研究发现整合素介导了大量的非 配体的信号转导通路促进了肿瘤转移。本文着重概述近5年国际上关于整合素在肿瘤转移研究中的重要进展，旨在对肿瘤研究工作者及制药企业研发提供重要的参考。1 机体重要的黏附分子?整合素的生物学特性 整合素是广泛存在于动植物细胞表面的一类细胞跨膜蛋白，由α和β两个亚单位经非共价键连接组成的异源二聚体。α、β链共同组成识别配体的结合点。迄今已发现约 18种α亚单位和8种β亚单位。它们按不同的组合构成20 余种整合素［5］ 。 正常组织或细胞中整合素的主要生物学功能表现在介导细胞与ECM 以及细胞与细胞之间的黏附。迥异于正常组织和细胞，在肿瘤细胞中整合素往往出现异常的高表达，或 出现新的整合素表达［6］ ，这些异常表达的整合素通过内外信 号转导通路，一方面影响了肿瘤细胞与基质的黏附从而使得细胞更具有侵袭性，另一方面整合素与其配体结合后向细胞内传递信号介导FAK /Ras /MAPK 、FAK /PI3K 、FAK /STAT 等多条通路信号转导，最后影响肿瘤细胞ERK 、AKT 等基因的表达，进而影响肿瘤细胞的增殖、基因转导、凋亡等生物学行 为。整合素的异常表达与肿瘤转移密切相关［7］。 2 整合素的异常表达在肿瘤转移中的作用 肿瘤转移是一个多步骤、连续的主动过程，这一过程中 多种生长因子及细胞因子起到了重要的作用［8］ ，针对这些信 号通路的作用临床上采取了诸如TKI 、抗血管生成等治疗，但这些治疗并未取得理想的效果，主要原因在于治疗过程中出现了耐药。近年来的研究表明在这些耐药机制的产生方面整合素起到了重要的作用。研究表明整合素可以接受多种细胞信号因子的刺激激活如表皮生长因子、血管生成因子 等的胞内信号通路从而发挥促进肿瘤转移的作用［1］。 2.1 异常增高的整合素表达可以激活EGF 信号通路促进原发灶癌组织中肿瘤细胞的增殖与转移 肿瘤原发位肿瘤 细胞的增殖是肿瘤转移的起始因素， Kaur 等［9］ 研究表明整合素的表达和卵巢癌的转移和发展密切相关，整合素的表达 上调可以明显的促进卵巢癌的转移。而Mitchell 等［10］ 在乳 腺癌的研究中发现降低整合素α3v β1的表达可以降低肿瘤 细胞的原发位增生。Yu 等［11］的研究也证实了microRNA30 可以通过降低整合素的表达从而减少了乳腺癌细胞的原发 位增殖。Rebhun 等［12］在研究中发现在鼠黑色素瘤中α4整 合素的表达不仅可以促进原发位的肿瘤增生，还可以促进淋 巴转移而促进肿瘤转移。在肝癌和前列腺癌的研究中也观察到了整合素的表达与原发位的增殖密切相关。早先的研 · 4841·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2011Nov ；27（11）：1484耀6 万方数据