1期临床试验的定义和目的
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容
根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：
人体耐受性试验
单剂量递增耐受性试验
多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)
人体药物代谢动力学试验
3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究
推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序
单剂量递增耐受性试验
3个不同剂量单次给药的药代动力学研究
多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点
一、前言
1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)
2、研究责任：申办者、承担者
3、研究目的
4、研究时间表
二、试验
1、伦理：伦理委员会，知情同意书
2、临床数据记录：病例报告表
3、研究志愿者：例数和性别
4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数
5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析
三、数据分析
四、临床报告草案
五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献
单剂量递增耐受性试验设计的考虑
1、对象筛选标准
2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算
3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法
4、剂量递增的中止标准
5、观察指标
6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)
7、数据质量保证与数据管理
8、安全性数据的分析方法
Ⅰ期临床试验的对象
1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。
3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择
1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。
2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。
3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。
4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。
以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤
1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。
2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。
3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物)：指与评价人类危险度最相关的
4、安全系数：一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是10－1000。
5、药理学作用剂量的考虑。
不同动物之间不采用mg/m2定标的情况
其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr>100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。
安全系数考虑
安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。需要大的安全系数的情况
1、陡峭的剂量-毒性曲线
2、对一个器官系统有严重毒性
3、不能通过实验室测试监测的毒性
4、没有前驱症状的毒性
5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变
6、不可逆毒性
7、不能解释的死亡率
8、可疑的研究设计和研究实施(如：剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)
9、新的治疗靶细胞
10、没有相关/合适的动物模型
安全系数可以降低的情况
1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平
2、候选药物属于已经被充分表征的类别
3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同
4、相似的代谢特征和生物利用度
5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征
6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系
7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法
药理学作用剂量的考虑
1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较
2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量
3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量
抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量
1、啮齿类动物LD10剂量的1/10
2、非啮齿类动物MTD的1/10
单剂量递增试验的最高剂量
1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10
2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2
3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量
4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量
5、抗癌药物：一般以达到MTD为最高剂量
剂量递增方法
1、在健康志愿者中的计量递增
2、在病人中的计量递增
3、在癌症病人中的剂量递增
修改的Fibonacci法
药代动力学指导的递增方法
平方根方法
加速滴定设计
决定健康志愿者剂量递增步骤的因素
1、起始剂量
2、剂量－毒性曲线的陡峭程度
3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离
4、药代动力学变异性和/或非线性特征
5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度
病人中的剂量递增步骤
1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是：0.07,0.7,2,7和10mg
2、没有其他治疗办法的病人，可以接受更快的剂量递增
3、出现疾病进展（PD）可减缓剂量递增
4、出现剂量限制性耐受减缓或完全停止剂量递增
癌症病人中的剂量递增步骤
1、修改的Fibonacci方法（最常用）
2、药代动力学指导的剂量递增
3、加速递增设计
癌症病人：修改的Fibonacci剂量递增
1、一般用于细胞毒制剂
2、剂量按下列方法增加
100％，67％，50％，40％和33％…
如果起始剂量为50mg,则后续剂量为100mg，167mg,251mg,351mg和466mg
1、可以推荐用于临床前剂量－毒性曲线陡峭的新分子实体（NME）
2、癌症必须作最大耐受剂量，治疗剂量最靠近耐受剂量
健康志愿者单剂量耐受性试验
一个剂量水平需10天左右
1、我国新药临床研究指导原则规定，每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。
2、从起始剂量开始试验。剂量采用递增方式。
3、一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。
4、一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，方继续下一个较高剂量的试验。一个剂量需十天左右。
5、试验在达到设计的最大剂量后结束；或因1/3-1/2对象发生2级或2级以上不良事件而终止。
癌症：药代动力学指导的剂量递增。
平方根法：
（1）、动物最大耐受量的AUC对人首剂量后AUC率的平方根。
（2）、修改的Fibonacci法
以因子2增加：评价给药后的AUC，以倍数2增加而达到动物最大耐受剂量。
健康志愿者：继续下一个较高剂量的标准
1、前一个剂量水平中没有危重不良事件（与研究药物无关的不良事件除外）
2、生命指征没有临床上的明显改变，或在前一个治疗的志愿者中出现毒性指征和症状者不多于1/3（WHO 或NCL建议的急性或亚急性毒性分级中的2级）。
3、在治疗后24小时，临床分析数据未显示有与治疗可能相关的毒性（WHO急性或亚急性毒性分级高于2）。
4、如果根据上述标准不能进行下一个较高剂量研究，应由临床研究者与申办者磋商决定。
临床数据收集：病例记录表
1、试验前：病史，体检结果和实验室分析结果，纳入或排除标准检查表，对志愿者参加研究的认可。
2、试验中：真正服药时间，取样时间和样品采集时间，生命和ECGｓ，临床症状，对中枢神经系统的检查和实验室分析结果。
3、不良反应
4、伴随用药
5、试验结束后：体检和试验室检查结果。包括：体格检查、生命体征、ECG12对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标外，对免疫系统有影响，要进行免疫学检查不同的药物加不同的指标。
6、观察时间：
①试验前和服药24、72小时做上述全部指标。必要时，7－10天对某些指标进行复查。
②生命指征和临床症状（不良事件）：按指导原则规定需观察24小时。（处于监护状态下）
③ ECG
7、试验中最好固定人，固定仪器，因为这样误差小。
8、原始数据：原始实验室报告，ECG等。
Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据
1、Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要研究，所收集到的AE数据和实验室测定结果的精确度和准确度直接关系到数据如何被分析和报告；关系到药物安全性的评价。
2、在Ⅰ期临床的环境中，研究伴随高精确的、连续的医学监测。在这种环境中，记录可以准确到钟点时间，因此可以收集AE开始和消失的精确数据，可以计算自开始治疗过去的时间和AE的持续时间。
3、Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据。实验室测定是安全性评价的一个重要依据。试验正常范围是否可靠、以及测定都是影响评价的因素。Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要指标。CRF设计是能否收集试验中的设计。
4、实验室测定是安全性评价的另一个重要依据。实验室正常范围是否可靠，测定的准确性都是影响评价的因素。
5、CRF的设计要能够收集试验方案中所规定的数据，以及对数据进行评价的要求。
安全性数据
一、最低标准
1、保证遵守管理规定；
2、保证数据质量标准支持数据的应用；
3、保证能从数据库可靠地获得一个化合物的安全性特征；
4、确保准确地识别和报告安全性风险；
5、确保正常范围适当地与实验室数据相关联。如果正常范围不可获得，保证所用的参考范围同样被记录在案。这在频繁更新正常范围时特别重要。
二、最佳实践
1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等各方人员组成的团队一起发展CRFs，保证充分注意收集安全性数据；
2、考虑研究中能达到的精密度水平并选择CFR中收集AE的可是适合于这种水平，还要考虑分析中的精密度水分；
3、定义严重程度，了解其用法与局限性；
4、检查试验室数据的类别改变、治疗组的量值改变，个人有意义的值或变化；，并列表；
5、考虑实验室标准化技术；
6、考虑获取和报告安全性数据的精密度水平，减少过度届时或者错误届时的可能性；
7、只有可靠的了解事件发生的时间，分析到事件发生时间才有意义；
8、实验室数据的分析和报告要考虑类别改变（从正常到异常）和量的变化两方面。检查有意义的值和检查有意义的变化可能给出不同的信息；
9、如果依靠该资料作出重要决定，确信数据的质量水平和适当性。
不良事件的随访要求
1、所有不良事件都应进行随访以获得反应结果。研究者的责任是保证不良反应的志愿者在必要时接受权威性的治疗。并应提供随访的详细情况。
2、对不良反应提供充分随访的责任还包括在研究评价结束时，对产生异常结果的实验室测定项目的定时重复测定。对不良反应的这种随访应记录在CFR中。
耐受性分析和报告
1、志愿者的人口特征
2、生命指征作描述性统计
3、画出生命指征对时间曲线，并作适当摘要。采用与实验室异常结果相似的方法进行分析
4、实验室测定数据的病理改变根据研究者提供的正常值范围判断。
每个测定时间点的参数：组的平均值/中值；范围，异常病例数，有特定异常病例数。
个体病例的变化。
临床上重要的个体异常情况（如考虑为危重不良事件或其他重要不良事件的实验室异常）。评价变化的重要性和治疗相关性。
心血管、胃肠道、血液和淋巴、代谢和内分泌、肌肉骨骼、神经、呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器、其他。
多次给药耐受性研究
1、一般选择临床推荐剂量和给药方案进行。
如：盐酸氧氟沙星：200mg bid × 7天耐受性研究
2、分次给药和多疗程给药。
JM216单剂量给药的Ⅰ期临床试验剂量从60递增至700mg/m2时，但是，由于饱和药代动力学，研究在达到MTD前停止。当剂量>200mg/ m2时,总铂和超滤铂峰值血浆浓度和AUC是易变的并达到一个坪值。3、在体内研究中，JM216显示与时间安排有关的抗肿瘤流行性，提示5天是临床使用最佳安排，计划的赛特铂Ⅰ期临床试验给予病人每天一次口服给药，连续5天；剂量递增为每天50、75、100和120 mg/ m2。根据试验结果推荐Ⅱ期临床剂量是100 mg/ m2/天，连续5天，间隔3-4周。
4、观察指标同单剂量递增耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。
新药临床药代动力学研究内容
1、Ⅰ期临床试验中健康志愿者的药代动力学研究
①单次给药的药代动力学研究
②多次给药的药代动力学研究(新药将连续多次应用或t1/2较长)
③口服制剂进行进食对药物吸收影响的研究
2、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验期间的药代动力学研究
①在相应病人体内的单次给药和多次给药药代动力学研究
②在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。
③选择性地进行新药与其他药物相互作用、特殊代谢和特殊人群药代动力学和血药浓度与药理效应相关性等研究。
④影响一级药代动力学的生理因素：吸收速率常数；生物利用度；肝清除率；肾清除率；分布容积。
3种剂量单次给药的药代动力学研究
1、药代动力学研究中，临床研究应当遵循GCP，生物样品测定应当遵循GLP。
2、与其他临床试验一样，应当有CRF记录对象筛选、体检、临床实验室检查、不良事件、取血(尿)样的实际时间和血(尿)药浓度数据。同时，药代研究还必须提供生物样品分析方法的验证数据。
3、3个剂量水平依据单剂量递增耐受性试验结果确定，包括推荐Ⅱ期临床的剂量，高剂量必须小于最大耐受剂量。
4、3种剂量水平单次给药的药代动力学设计宜采用交叉研究设计，每个对象以自己为对照，允许不同制剂间的对象内比较，制剂间比较时排除了对象间变异，对象随机分配到不同给药序列，提供了制剂间差异的最佳无偏差估算。
5、测定方法要足够灵敏，否则得出的参数不准确。
生物样品分析方法：研究前的方法验证
1、参考标准：包括母体药物和代谢物
2、特异性
3、标准曲线：每个分析物应当有一个标准曲线，一般包括一个空白样品、一个零样品（有内标的处理过的基质）和5－8个包括定量限（LOQ）在内的、覆盖预期浓度范围的非零样品。
定量限：在分析物的保留时间该浓度的典型响应为任何干扰的5倍以上；分析物的峰可以鉴别、分立，可以在20％精密度和80－120％的准确度内重现。要求能测出Cmax的1/10~1/20
线性：采用最简单、能工作、最小或无权重的回归方程，应符合以下因素：LOQ偏离给定浓度应≤20％；其他样品偏离≤15％；6个非零样品中至少有4个必须符合上述标准；相关系数（r）大于0.95
4、精密度，准确性和回收率
精密度：精密度包括日内/批内和日间/批间精密度。
在预期浓度范围内建议最少有低、中、高3个浓度，每个浓度应当最少有5个测定，每个浓度所测得的精密度变异系数（CV）应当不大于15％，低浓度（接近）LOQ的变异系数应不超过20％。
准确度：（相对回收率）与真值的偏离作为准确度的测定。
回收率：（绝对回收率）低、中、高三个浓度的提取回收率应一致，一般应高于50％（药典规定70％）5、质控样品
LOQ样品
低QC样品：≤3×LOQ；低QC样品：大致在低、高QC浓度之间；高QC样品：标准曲线最高点的75%－90%。
6、稳定性：生物体液中药物稳定性是储存条件、药物的化学特性、生物基质和容器的函数。
稳定性测试包括：冻融稳定性；室温下短期稳定性；长期稳定性；储存液的稳定性；自动取样器稳定性。
7、当符合下列标准时，可认为一个分析方法已得到充分验证：
（1）精密度：三种浓度最少3批的批间CVS≤15%，LOQ QC≤20%。
（2）准确度：三种浓度QC的批间均值在标定值的15%以内，LOQ QC偏离不超过20%。
（3）灵敏度：最低标准视为方法的LOQ，如果LOQ QC批间CV≤20%。
（4）特异性：在分析物保留时间干扰峰与LOQ的响应比较≤20%
在内标保留时间干扰峰的响应与内标浓度响应相比≤5%。
（5）稳定性：长期、短期、冻融、储存液和自动取样器的稳定性符合SOP中说明的标准。
生物样品分析方法：研究中的验证
在生物样品测定过程中：
1、每一个分析批中分析样品的每一个分析物都应有一条标准曲线，用于计算该批未知样品中分析物的浓度。
2、一个分析批由作为一批处理的待分析样品组成，通常包括一个对象的全部未知样品，QC样品和标准曲线。
3、每一批分析中应当有3个浓度的双份QC样品（一个≤3×LOQ；一个中等范围，一具接近高端范围）。这6个QC样品中至少有4个应在其标定值的±20%以内；两个QC样品可能超出该范围，但不能是同一个浓度水平。
试验设计：对象
1、一般为男性和女性兼有。
2、年龄19－45周岁；同一试验中对象年龄相差不宜超过10岁。
3、体重在标准体重±10%范围内；或体重指数20－27Kg/m2。
4、不吸烟，不嗜酒。
5、身体健康，无主要脏器及代谢异常等病史；体检显示血压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异常，血液学、血液生化、尿检无异常；妇女不在妊娠期或经期。
6、试验前2周未服用任何其它药物。
7、最近3个月内未献过血也未参加过取血量较多的临床试验。
8、同意签署知情同意书。
试验设计：样本及取样时间选择
1、一般情况下，血样优于尿样，取血浆、血清或全血视实际需要而定。
2、血样采集时间的选择应能描述药物的吸收、分布和消除相：
（1）整个取样期应达到活性药物3－5个半衰期
（2）吸收相与分布相应至少各有3－4个取样点
（3）消除相应有6－8个取样点
3、正式试验前应先做3－4例预试验，确定取样时间点。取样点的选择应能精确估算药物的Cmax 、Kel 和至少80%的AUC。
1、药品3个不同剂量包括临床用药剂量。
2、两次给药之间的洗脱期要足够长。
3、试验前48小时至试验结束禁止茶、咖啡、含酒精或黄嘌呤的饮料食品。
4、禁食研究在试验服药前需禁食过夜10小时。
5、药品用150－200ml温开水送服；服药后1小时方可适量饮水；服药后2－4小时进统一餐。
6、对象服药后避免剧烈运动，亦不得长期卧床。
7、试验工作在Ⅰ期试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。
8、试验期间发生的不良事件均应及时处理和准确记录。
要报告的药代动力学数据
1、采用公认的药代动力学计算软件计算参数。
2、不同取样时间点的血药浓度实测值，并计算均值和SD。
3、各受试对象的血药浓度－时间曲线图。
4、根据血药浓度时间数据计算药物及其代谢物的药代参数Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0－∞、T1/2、Vd/F、CL/F。
5、从尿药浓度估算的药物经肾排泄的速率和总量。
6、各受试对象药代动力学参数，以及参数的平均值和SD。
7、对新药3个不同剂量水平单剂量给药的药代动力学规律和特点进行描述和讨论，包括各个参数与剂量的关系。
多次给药的药代动力学
1、多次给药的药代动力学主要考虑多次给药可能引起药物在体内的蓄积，或药代动力学规律改变。
2、主要考察新药多次给药后的稳态浓度Css；达到稳态的速率和程度；药物的谷、峰浓度和波动系数DF；药代动力学参数是否发生改变；是否存在药物蓄积作用；以及Css和临床药理效应的关系。
3、受试对象选择和要求，及例数：同单次给药。
4、药物剂量：Ⅱ期临床试验拟用剂量。
5、给药方案：根据单次药代参数和Ⅱ期临床试验给药方案确定给药天数和总剂量。
6、研究步骤：在Ⅰ期临床实验室监护条件下进行服药、生物样本采集和活动。
7、试验管理要求同单次给药，早、中晚餐均进统一饮食。
8、连续取3次谷浓度，证明已经达到稳态。
9、在第1次给药后（取样至下次给药前）和末次给药（已达到稳态）后参照单次给药时间点取血（尿）样，测定并计算药代参数。用的软件要可靠，取样时间0.25－2h达峰值。
多次给药药代要报告的药代动力学数据
一、根据指导原则要求，需提供的数据包括：
1、每位受试者的3次谷浓度数据；
2、每位受试者最后一次用药后的稳态血药浓度－时间数据、均值±SD，以及曲线图；
3、每位受试者末次用药后有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参数，及平均值±SD；
4、将多次给药的药代动力学规律和特点与单次给药进行比较，并作扼要讨论和小结。
二、第1次给药后取样可能有利于单次与多次给药某些参数的比较。
进食对口服药物制剂药代动力学的影响
食物可能通过下列途径改变药的生物利用度：
1、延迟胃排空时间；
2、刺激胆汁流量；
3、改变胃肠道PH；
4、增加内脏血流量；
5、改变药物的细胞腔代谢；
6、与剂型或药物的物理或化学相互作用。
进食对口服药物制剂药代动力学影响研究
1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理（进食和禁食），两周期，两序列交叉设计；
2、受试者为男性，例数6－8例；
3、药物剂量及给药途径：同Ⅱ期临床单次口服剂量；
4、试验步骤：对象随机分组；一组在试验前禁食10小时，次日早晨空腹用150－200ml温水送服药物；服药后4小时后进统一饮食并控制进食量。另一组对象进食10小时，进统一饮食后5分钟内用150－200ml 温水送服药物；服药后4小时进统一餐。其他与前面相同。
5、分析进食对药物吸收和药代动力学规律的影响。
FDA关于食物影响药物吸收研究的指导原则
1、归入生物等效性研究
2、健康者愿者，对象例数应该有足够把握对食物影响进行统计评价，最少12例；
3、剂量规格选择拟上市的最大剂量；
4、为了提供食物对胃肠道物理学的最大影响，从而对系统的药物利用度达到最大影响，建议高脂肪、高卡路里试验餐（800－1000卡路里），其中蛋白150，碳水化合物250，脂肪500－600。如食物与上述配比不同，申办者需说明理由；
5、食物组对象必须在30分钟内用完食物，开始进食后30分钟给药；
6、一个NDA在进行食物对吸收影响时可以采用蛋白、碳水化合物和脂肪不同上述配比的食物；但必须包括上述食物的影响研究。
7、食物影响研究需提供药物暴露和以下药代动力学参数：
⑴总暴露，或AUC0－t’AUC0－∝
⑵峰值暴露Cmax
⑶达到峰值暴露的时间ｔmax
⑷缓释产品的滞后时间tlag
⑸末端相消除半衰期
⑹其他有关的药代动力学参数
1 ADR 不 AE 不 CRF 病 CRO 合 EC 伦 GCP 药 EDC 电 IB 研 ICH 人 Proto col 临 QA 质 Moni tor 监 SAE 严 SDV 原 SFD A 国 SOP 标 ULN 正 WHO 世 Activ e contr ol ,A C 阳性对照，活性对照 阳 Adve rse drug reacti on ,A DR 药物不良反应 药 临床试验代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 合同研究组织代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 研究中心代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。 多中心研究代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。 安全性研究代表含义: 观察评估药物副反应 有效性研究代表含义: 观察评估药物有效性 预防研究代表含义: 例如疫苗、抗生素 治疗研究代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤 研究者手册代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料 试验方案代表含义: 叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 原始资料代表含义: 指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件。 病例报告表代表含义: 指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 知情同意代表含义: 指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。 不良事件代表含义: 病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 严重不良事件代表含义: 临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 导入期代表含义: 指在开始试验药物治疗前，受试者不服用试验用药物，或者服用安慰剂的一段时间。 清洗期代表含义: 指在交叉设计的试验中，在第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不服用试验用药品，或者服用安慰剂的时期。 设盲代表含义: 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。 试验用药品安慰剂视察 稽查 标准操作规程 质量保证 全分析集（FAS ） 符合方案集（PPS ） 安全数据集（SS ） 药物动力学生物利用度 依从性
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
医学统计学知识点整理 第一节统计学中基本概念 一、同质与变异 同质：统计研究中，给观察单位规定一些相同的因素情况。 如儿童的生长发育，规定同性别、同年龄、健康的儿童即为同质的儿童。 变异：同质的基础上个体间的差异。 “同质”是相对的，是客观事物在特定条件下的相对一致性，而“变异”则是绝对的 二、总体与样本 1、总体：是根据研究目的所确定的，同质观察对象（个体）所构成的全体。 2、样本：是从总体中随机抽取的部分观察单位变量值的集合。 三、参数与统计量 总体参数：根据总体个体值统计计算出来的描述总体的特征量。用希腊字母表示。μ.δ.π 样本统计量：根据样本个体值统计计算出来的描述样本的特征量。用拉丁字母表示。X.S.p 总体参数一般是不知道的，抽样研究的目的就是用样本统计量来推断总体参数，包括区间估计和假设检验 四、误差：实测值与真值之差★ 1.随机误差：是一类不恒定的、随机变化的误差，由多种尚无法控制的因素引起。随机测量误差、抽样误差。 2.系统误差：是一类恒定不变或遵循一定变化规律的误差，其产生原因往往是可知的或可能掌握的。 3.非系统误差：过失误差，可以避免或清除。 五、概率 是用来描述事件发生可能性大小的一个量值，常用P表示。概率取值0~1。 统计上一般将P≤0.05或P≤0.01的事件称为小概率事件，表示其发生的概率很小，可以认为在一次抽样中不会发生。 第二节统计资料的类型★
变量：确定总体之后，研究者应对每个观察单位的某项特征进行观察或测量，这种特征能表现观察单位的变异性，称为变量。 一、数值变量资料 又称为计量资料、定量资料：观测每个观察单位某项指标的大小而获得的资料。表现为数值大小，带有度、量、衡单位。如身高（cm）、体重(kg)、血红蛋白（g）等。 二、无序分类变量资料 又称为定性资料或计数资料：将观察对象按观察对象的某种类别或属性进行分组计数，分组汇总各组观察单位后得到的资料。 分类：二分类：+ -；有效，无效；多分类：ABO血型系统 特点：没有度量衡单位，多为间断性资料 【例题单选】某地A、B、O、AB血型人数分布的数据资料是( ) A.定量资料 B.计量资料 C.计数资料 D.等级资料 【答案】C 【解析】ABO血型系统人数分布资料属于无序分类变量资料，又称为计数资料。因为是按照变量的血型分类，血型表现为互不相容的属性。所以本题选C。 【例题单选】测量正常人的脉搏数所得的变量是（） A.二分类变量 B.多分类变量 C.定量变量 D.定性变量 【答案】C 【解析】脉搏数有数值大小，有度量衡，所以这个资料属于定量资料。本题选C。 三、有序分类变量资料 半定量资料或等级资料：将观察对象按观察对象的某种属性的不同程度分成等级后分组计数，分组汇总各组观察单位后得到的资料。 特点：每一个观察单位没有确切值，各组之间有性质上的差别或程度上的不同举例：- + ++ +++ 第三节统计工作的基本步骤★ 1.统计设计 2.收集资料
1.1建筑识图与工程量计算 一、建筑识图 1、基本概念 国家规定，一个工程项目应经过：（1）规划和初步设计阶段；（2）审查后扩大初步设计；（3）审查后施工图设计、又称技术设计。 2、施工图作用：指导施工，技术依据；指导结算，支付进度款依据；指导决算，结算工程款依据。 一套完整的施工图应： A、首页图目：从建施01-、结施01-、水施01-、电施01-（又分强电、弱电、讯施01-）、电通01-。 标准图 设计总说明，内容包括：工程设计依据（批文、资金来源、地勘资料等），建筑面积，造价。设计标准（建筑标准、结构荷载等级、抗震要求，采暖通风要求，照明标准，防火等级等）。施工要求（技术与材料）项目±0.000与总图绝对标高的相对关系，室内外用材、强度等级。 装修表 门窗表 B、建筑施工图（简称建施） 1、表示建筑物内部布置，外部形状、装修、构造、施工要求等，包括：纵横墙布置、门、窗、楼群梯和公共设施（如洗手间、开水房等）。 2、总平，平、立、剖和各构造详图（包括墙身剖面、楼梯、门窗、厕所、浴室、走廊、阳台等构造和详细做法、尺寸）。 3、文字说明，图注。 C、结构施工图（简称结施） 1、表示承重结构的布置、构件类型、大小尺寸、构造做法。 2、结构说明，基础（包括桩基布置、埋置深度）各层结构布置平面和各构件的结构详图（包括柱、梁、板、楼梯、雨蓬、屋面等）。
D、设备施工图（简称设施） 1、给排水、采暖通风、电气照明说明、管网布置、走向、标高。 2、平面布置、系统轴测、详图安装要求，接线原理。 二、识读施工图的要领 1、掌握投影原理和形态的各种表达方法。 2、熟悉和掌握建筑制图国家标准的基本规定和查阅方法。 如常用的图例、符号、线型、尺寸和比例。 3、基本掌握和了解房屋构造组成。 阅读施工图步骤 阅读施工图和编审工程预决算一样，没有捷径可走，必须按部就班，系统阅读，相互参照，反复熟悉，才不致疏漏。 1、先细阅说明书、首页图（目录），后看建施、结施、设施。 2、每张图，先图标、文字，后图样。 3、看建施，先建施，后结施、设施。 4、建施先看平、立、剖、后详图。 5、结施先看基础、结构布置平面图，后看构件详图。 6、设施先看平面、后看系统、安装详图。 现实的施工图由于设计单位缺乏自审、互审、工种会审、总工把关（特别是地方设计院）一系列审核制度，所以尺寸不符、轴中不符、构造不符、用材不符、说明不符、图说不符、构件不符、详图不符等等层出不穷。搞预、决算编审特别应该注意，搞不好就失之毫里、差之千里！ 三、解说建筑总平面图（P163） 总平图上标注的尺寸，一律以M（米）为单位，它反映拟建房屋、构筑物等的平面形状、位置和朝向、室外场地、道路、绿化等的布置，地形、地貌、标高以及与原有环境的关系和邻界情况等。
临床试验手册（4）——临床试验和注册基本知识 1. 药物的研发过程 2. 何谓GCP GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《药物临床试验质量管理规范》。我国共颁布了三次GCP。我国现行的GCP是2003年开始执行的新GCP，上一版的是1999颁布的《药品临床试验管理规范》，第一版是98年由卫生部颁布的《药品临床试验管理规范》。此外，ICH-GCP在我国作为注册的参考标准。关于新和旧的GCP的区别，请参考“资料下载”中的相关内容。 3. 何谓SOP 即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 4. 临床试验和临床研究 在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。 5. CRA应具备的知识和能力 CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力： ●具有耐心和细心的个性 ●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，但国内的情况不 一样，需要CRA有一定的专业背景）
习题-医学统计学基本概念 选择题： 1. 若以舒张期血压大于等于1 2.7kPa 为为高血压，调查某地1000 人，记录每人是否患有高血压。最后清点结果，其中有10 名高血压患者，有990 名非高血压患者。（） A.这是计量数据 B.这是等级数据 C.还看不出是记数还是计量数据 D.这是连续型数据 E.这是计数数据 2、统计学中所说的样本是指（） A.随意抽取的总体中任意的部分 B.有意识的选择总体中的典型部分 C.依照研究者要求选取总体中有意义的一部分 D.依照随机原则抽取总体中有代表性的一部分 E.按研究目的随意抽取有代表性的一部分 3、下列资料属等级资料的是（） A.白细胞计数 B.住院天数 C.门、急症就诊人数 D.病人的病情分级（轻、中、重） E.疾病疗效（有效、无效） 4、总体是由（） A.个体组成 B.研究对象组成 C.同质个体组成 D.研究指标组成 E.观察单位组成 5、抽样的目的是（） A.研究样本统计量 B.由样本统计量推断总体参数 C.研究典型案例研究误差 D.研究总体参数 E.研究样本特征 6、参数是（） A.参与个体数 B.总体的统计指标 C.样本的统计指标 D.样本的总和 E.参考值范围 7、关于随机抽样，下列哪一项说法是正确的（） A.抽样时应使得总体中的每一个个体都有同等的机会被抽取 B.研究者在抽样时应精心挑选个体，以使样本更能代表总体 C.随机抽样即随意抽样个体 D.为确保样本具有更好的代表性，样本量应越大越好 E.以上均不对 8、统计工作各个步骤的首要基础是（） A.收集资料 B.整理资料 C.核对资料 D.分析资料 E.医学研究设计 9、统计工作的基本步骤是：() A.调查资料、核对资料、整理资料 B调查资料、归纳资料、整理资料 C收集资料、核对资料、整理资料
临床试验常用术语解释说明 临床试验 代表含义 : 指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及 / 或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义 : 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量(开放20~30例)正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义 : 在只患有确立的适应症的病患者(盲法不小于 100 对)上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义 : 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。(试验组不小于 300 例。) Ⅳ临床研究 代表含义 : 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义 : 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证; 也是受试者权益、公正 和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义 : 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义 : 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义 : 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义 : 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
一、基本概念 1.总体与样本 总体：所有同质观察单位某种观察值（即变量值）的全体 样本：是总体中抽取部分观察单位的观察值的集合 2.普查与抽样调查 普查：就是全面调查，即调查目标总体中全部观察对象 抽样调查：是一种非全面调查，即从总体中抽取一定数量的观察单位组成样本，对样本进行调查 3.参数与统计量 参数：总体的某些数值特征 统计量：根据样本算得的某些数值特征 4.Ⅰ型与Ⅱ型错误 假设检验的结论 真实情况拒绝H0不拒绝H0 H0正确Ⅰ型错误(ɑ) 推断正确(1 ?ɑ) H0不正确推断正确(1?β) Ⅱ型错误(β) Ⅰ型错误（ɑ错误）: H0为真时却被拒绝，弃真错误 Ⅱ型错误（β错误）: H0为假时却被接受，取伪错误 5.随机化原则与安慰剂对照 随机化原则:是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。（意义:①是提高组间均衡性的重要设计方法；②避免有意扩大或缩小组间差别导致的偏倚；③各种统计学方法均建立在随机化基础上） 安慰剂对照:是一种常用的对照方法。安慰剂又称伪药物，是一种无药理作用的制剂，不含试验药物的有效成分，但其感观如剂型、大小、颜色、质量、气味及口味等都与试验药物一样，不能被受试对象和研究者所识别。（安慰剂对照主要用于临床试验，其目的在于控制研究者和受试对象的心理因素导致的偏倚，并提高依从性。安慰剂对照还可以控制疾病自然进程的影响，显示试验药物的效应） 6.误差与标准误（区分率与均数） ㈠均数 抽样误差:由个体变异产生的、随机抽样引起的样本统计量与总体参数间的差异。 标准误：是指样本均数的标准差，反映抽样误差大小的定量指标，其公式表示为S x =S/√n ㈡样本率 率的抽样误差:样本率p和总体率π的差异 率的标准误:样本率的标准差,公式为σp=√π（1-π）/n
Ⅰ期临床试验的定义和目的 邵庆翔 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。 Ⅰ期临床试验的内容 根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括： 人体耐受性试验 单剂量递增耐受性试验 多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验 3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究 推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验 3个不同剂量单次给药的药代动力学研究 多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点 一、前言 1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任：申办者、承担者 3、研究目的 4、研究时间表 二、试验 1、伦理：伦理委员会，知情同意书 2、临床数据记录：病例报告表 3、研究志愿者：例数和性别 4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数 5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。 6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。 7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析 三、数据分析
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
医疗器械临床试验设计指导原则 （征求意见稿） 二〇一七年十一月
目录 一、适用范围 ..................... 错误!未定义书签。 二、临床试验的开展原则 ........... 错误!未定义书签。 三、医疗器械临床试验的设计原则和特点错误!未定义书签。（一）临床试验目的 ............... 错误!未定义书签。（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素错误!未定义书签。 1．器械的工作原理 ................ 错误!未定义书签。2．使用者技术水平和培训 .......... 错误!未定义书签。3．学习曲线 ...................... 错误!未定义书签。4．人为因素 ...................... 错误!未定义书签。（三）临床试验设计的基本类型和特点错误!未定义书签。1.平行对照设计 ................... 错误!未定义书签。（1）随机化 ...................... 错误!未定义书签。（2）盲法 ........................ 错误!未定义书签。（3）对照 ........................ 错误!未定义书签。 2.配对设计 ....................... 错误!未定义书签。 3.交叉设计 ....................... 错误!未定义书签。 4.单组设计 ....................... 错误!未定义书签。（1）与OPC比较 .................. 错误!未定义书签。（2）与PG比较 ................... 错误!未定义书签。
临床试验术语 临床试验 代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究 代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的
公司、机构或组织。 研究者 代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员 代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 合同研究组织 代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 研究中心 代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。 多中心研究 代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。 安全性研究 代表含义: 观察评估药物副反应 有效性研究 代表含义: 观察评估药物有效性 预防研究 代表含义: 例如疫苗、抗生素 治疗研究 代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤 研究者手册 代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料试验方案
关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试 行）的通知 国食药监注[2011]483号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局： 为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效的保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》等有关规定，国家局组织制定了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》，现予印发。请你局组织本行政区域内药物临床试验机构学习，参照执行。 附件：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》起草说明 国家食品药品监督管理局 二O一一年十二月二日 药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则
第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
附件 新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 为帮助新药注册申请人（药品企业、科研机构和科研人员）申请I期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量，特发布本技术指南。 本指南阐述了新药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）提供的信息。 本指南的目的是：明确新药I期临床试验的技术要求，提高I 期临床试验申报资料的质量；通过规范I期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。 本指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）。 二、咨询与沟通交流 如果申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过药审中心网站查询相关指导原则，也可以按照相关规范通过药审中心网站“申请人之窗”就相关问题进行咨询。 递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。 申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。 三、I期临床试验申请的技术要求
（一）资料格式及内容 I期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。 （二）介绍性说明和总体研究计划 介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验；若没有，标题下写“无”。 总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案（剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。 （三）研究者手册 研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。 当有新的重要信息时，申请人应及时更新研究者手册，使其包括对研究药物的所有重要研究信息的总结。更新的研究者手册应及时报送药审中心。研究者手册的格式和内容可参照ICH E6有关章节撰写。 研究者手册应包括如下内容： 1.封面页：包括药物名称，注册申请人名称，完稿或更新日期
《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》和《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（征求意见稿）起草说明 为加强药物I期临床试验的管理，提高临床试验生物样本分析实验室的分析质量，有效地保障受试者的权益与安全，确保所产生的数据和结果的可靠性、完整性和科学性，根据《药物临床试验质量管理规范》，国家局组织起草了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》（以下简称《指导原则》）、《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（以下简称《实验室管理规定》）。现将有关情况说明如下： 一、背景与必要性 随着国家倡导自主创新国策的实施，各级政府加大对生物医药技术的支持力度。特别是“十一五”重大新药创制专项的实施，新药临床试验逐年增多。临床试验是新药上市前的最后一个环节，也是新药研发的关键环节，我国创新药物的研发要想走向世界，药物临床试验必须与国际接轨。我国GCP实施以来，药物临床试验的总体能力和监管水平有了很大提升，但由于Ⅰ期临床试验的特殊性和复杂性，对Ⅰ期临床试验的管理与国际规范相比还有一定差距，亟待提高。 1、I期临床试验多以健康人群为受试对象，风险较高，提高I 期临床试验能力，加强其管理，对保证受试者安全与权益有着至关重要的作用。I期临床试验,包括首次人体试验、临床药物动力学(PK)、药效学(PD)、生物等效(BE)试验，多以健康人群作为受试对象，
在机构运行和试验实施上有其显著特点，也有着特殊的要求，在组织管理上也与其它各期临床研究有所差异。因此，为保证Ⅰ期临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的安全与权益，亟需规范Ⅰ期临床试验过程管理，提高临床试验能力和水平。 2、随着国家鼓励自主创新政策的实施和跨国公司新药研发向我国的转移，我国创新药物的申报量逐年增加，对我国Ⅰ期临床试验的总体能力和监管体系带来挑战。据统计，2008年我国批准的新药临床、国际多中心临床试验分别是581个、40个， 2009年分别增长到1105个、132个。临床试验的逐年增多，尤其是新药临床试验的增长，对我国Ⅰ期临床试验的总体能力和监管体系提出挑战。对此，我国有必要出台相应的技术指导原则和管理规定，规范研究行为，提升我国Ⅰ期临床试验的能力，使受试者风险降到最小。 3、为使我国药物临床试验与国际相接轨，建立健全我国Ⅰ期临床试验法律法规体系是十分必要的。由于Ⅰ期临床试验的特殊性和复杂性，发达国家纷纷出台了Ⅰ期临床试验指导原则和生物样本分析实验室的相关规定，作为Ⅰ期临床试验机构运行管理的标准和指导。如英国制药行业协会（ABPI）于1988年即颁布了《Ⅰ期临床试验指南》，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了《关于对临床试验样本进行分析或评价的实验室遵循法规的指南》，提出了对分析测试实验室建立、管理和工作的指导原则；欧洲药品管理局（EMEA）于2007年颁布了《新药首次运用于人体试验