收稿:2007年8月
3国家杰出青年科学基金(N o.20525206)和教育部“长江学者”特聘教授项目资助33通讯联系人 e 2mail :wangrui @https://www.doczj.com/doc/df4794896.html,.
神经肽FF 的构效关系研究
3
方 泉 张邦治 王 锐
33
(兰州大学生物化学与分子生物学研究所功能有机分子化学国家重点实验室
甘肃省新药临床前研究重点实验室 兰州730000)
摘 要 多肽在机体中具有重要的生理功能,并且它具有化学合成和修饰的便利性,因此吸引了越来越
多的化学、生物学及其交叉领域研究人员的研究兴趣。神经肽FF (NPFF )作为阿片调节肽在阿片耐受等药理学方面具有重要的调节作用。然而迄今为止仍缺乏NPFF 受体高选择性的激动剂和拮抗剂,从而阻碍了NPFF 药理学功能及其作用机制的研究。本文简述了NPFF 的发现,综述了近几年来在NPFF 的前体、受体和生理学功能等方面所取得的最新进展。结合本实验室的工作,重点介绍了NPFF 构效关系方面的研究,并展望了该研究方向今后的发展趋势。
关键词 神经肽FF 受体 构效关系 激动剂 拮抗剂中图分类号:Q74;Q189 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2007)1221977209
Structure 2Activity R elationship of N europeptide FF
Fang Quan Zhang Bangzhi Wang Rui
33
(Institute of Biochemistry and M olecular Biology ,State K ey Laboratory of Applied Organic Chemistry ,
K ey Laboratory of Preclinical Study for New Drugs of G ansu Province ,Lanzhou University ,Lanzhou 730000,China )
Abstract Peptides play piv otal roles in controlling and m odulating the physiological functions.M ore and m ore attention has focused on the subject of peptides due to its facilities of chemical synthesis and m odification.Neuropeptide FF (NPFF ),an im portant opioid 2m odulating peptide ,mediates a variety of biological actions ,such as opioid tolerance and abstinence.H owever ,to date ,the potent and highly selective ag onists and antag onists for NPFF receptors are still lacking ,which ham per studies of the pharmacological activities of NPFF.This paper introduces the finding of NPFF ,and reviews the progress on the precurs ors ,the receptors and the bio 2activities of NPFF in recent years.The structrue 2activitiy relationship studies of NPFF are especially described.Authors ’w ork in studying of the effects of chemical m odifications of NPFF on the pharmacological activities is referred.The research trends for the future are proposed.
K ey w ords neuropeptide FF (NPFF );receptors ;structure 2activity relationship ;ag onists ;antag onists
具有调控作用的多肽与其受体(一类含有10%—20%多糖的糖蛋白)的相互作用是研究与评价生物大分子(蛋白质、多糖和核酸等)与小分子识别作用的重要组成部分之一。细胞功能、胞间信号转导和免疫应答的调控大多数都是通过肽2蛋白质之间的非共价作用模式来实现的,机体中内源性的
生物活性肽具有重要的生物学功能[1]
。然而,除胰
岛素、催产素和降血钙素等少数肽之外,绝大部分内
源性的活性肽都不能直接作为药物来使用,而在临床上经常使用的药物为这些肽类配体的类似物,即
其相应的激动剂或拮抗剂[1]
。因此,肽类配体的构建和筛选已成为开发全新的药物和药物前体、生物学和药理学工具的重要策略之一。
在临床上,阿片类药物广泛用于治疗和缓解各
第19卷第12期2007年12月
化 学 进 展
PROG RESS I N CHE MISTRY
Vol.19No.12
Dec.,2007
种中度到重度疼痛,但此类镇痛药具有一些严重副作用(如便秘、呕吐、呼吸抑制、镇静和药物依赖),极大地限制了它在临床中的应用[2]。近10年来,为了深入地探讨内源性阿片系统的作用机制,我们实验室长期从事内源性阿片肽的构效关系及其相关的药理学活性研究[3—28],尤其是在肽类配体的筛选方面取得了一些结果,获得了一系列μ阿片受体、δ阿片受体和孤啡肽受体的高选择性的激动剂或拮抗剂[18—28]。
根据近年来一些最新的药理学研究结果推测:阿片受体的激活会引起机体内的抗阿片系统出现相应的活化,并在机体内达到生理平衡[29]。我们试图通过深入地了解内源性抗阿片系统的作用机制来全面理解阿片的痛觉调节、耐受和成瘾等药理学功能。神经肽FF(NPFF)是最具代表性的抗阿片肽之一,我们研究组最近3年来围绕其构效关系及其相关的药理学活性等研究内容开展了一些初步的研究。由于篇幅等方面的考虑,本文主要阐述了NPFF构效关系研究方面的最新进展。
1 神经肽FF及其受体的发现
1.1 RFa家族及神经肽FF的发现
1977年,Price和G reenberg从软体动物蛤(macrocallisa nimbosa)的体内分离出具有心脏兴奋功能的四肽FMRF2NH
2
(Phe2Met2Arg2Phe2NH2)[30]。发现在线虫、果蝇和蝗虫等无脊椎动物体内都存在着FMRF2NH2样的免疫反应,进一步分离得到一系列C
末端均以RF2NH
2
结构结尾的新肽,于是将这些结构相类似的肽都归为一个家族,即FMRFa相关肽(FaRPs)家族,近期研究人员也将它们称为RFa肽(RFamide peptides)[31]。
然而,在脊椎动物体内寻找RF2NH
2肽的工作进展比较缓慢,直到1981年,Weber等[32]首次证实
了在脊椎动物体内也存在着类似FMRFa的RF2NH
2肽。随后,Dockray等[33]于1983年利用抗FMRFa的抗体进行放免分析,从鸡脑中分离出脊椎动物体内
的第一个RF2NH
2肽———LR LRFa。有趣的是,随后发现阿片肽甲七肽(YGG FMRF)的C末端四肽序列
结构与FMRF2NH
2的氨基酸残基序列完全一致,从而
推测F MRF2NH
2
可能是与脑啡肽一起协同进化而来
的[34],然而药理学研究结果却显示甲七肽和F MRFa 表现出完全相反的生理功能[34,35]。为了进一步探讨F MRF2NH2样物质的生物活性,1985年,Y ang等[36]运用免疫亲合的技术,用抗F MRF2NH
2的血清从牛脑中
分离得到了两种新的具有抗阿片活性的RF2NH
2
肽,
即八肽结构的NPFF(F LFQPQRF2NH
2
)和十八肽结构
的NPAF(AGEG LSSPFWS LAAPQRF2NH
2
)。
虽然NPFF和NPAF是作为吗啡的调节肽被发现的,其功能并不仅仅局限于对阿片系统的调节。已有的报道表明,NPFF不仅具有抗阿片的活性(anti2opioid),它还具有加强阿片作用,即原阿片活性(pro2opioid),因此早期的抗阿片肽也都被归为阿片调节肽(opioid2m odulating peptides)[29]。大量的研究表明,NPFF及其相关肽在痛觉、阿片耐受和成瘾、心血管系统、摄食、体温、消化道运动、水平衡和内分泌等方面都具有重要的调节作用[37]。
1.2 神经肽FF前体的鉴定
自从NPFF和NPAF发现之后,进一步的实验发现在其它几种哺乳动物的中枢神经系统中也同样存在着NPFF样的免疫反应,但是未能从它们体内分离纯化出新的NPFF相关肽。直到1995年,才从大鼠的脊髓和脑中分离出一种NPFF样物质———NPSF[38]。随着近年来分子生物学技术的发展,在人、牛、大鼠和小鼠体内分别克隆得到了编码NPFFΠAFΠSF的基因(pro2NPFF A前体的基因)[39,40]。与此同时,Hinuma等(2000年)和Liu等(2001年)还分别利用表达序列标签(ESTs,expressed sequence tags)在G en2Bank数据库中寻找新的RF2NH2相关肽(FaRPs),在此过程中,发现了一个新的NPFF的前
体———pro2NPFF
B
前体[41,42]。进一步的分离鉴定发现,在不同的种属中,NPFF的两个前体蛋白的结构和酶切方式也有所不同,从而得到了一系列NPFF
相关肽。前体pro2NPFF
A经酶切后得到两种不同序
列的神经肽:(1)含有NPFF(F LFQPQRF2NH
2
)序列的
肽;(2)含有NPSF(S LAAPQRF2NH
2
)序列的肽。而pro2NPFF B前体也能生成两种类型的RF2NH2肽:(1)
含有LPQRF2NH
2序列的神经肽;(2)含有LP LRF2 NH2序列的神经肽[43—45]。这些神经肽的具体序列结构如表1所示,但表中所列出的一些肽的酶切位点仍需进一步的实验证实。
1.3 神经肽FF受体的鉴定
虽然较早就发现了NPFF,但受到早期研究手段的限制,对NPFF受体的研究相对比较滞后。最初,只能用放免结合实验寻找NPFF的结合位点来研究其受体的可能分布区域[46,47]。2000年,利用分子生物学技术,日本、英国和美国的3家实验室几乎同时
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表1 NPFF 前体蛋白pro 2NPFF A 和pro 2NPFF B 酶切生成肽的序列结构[39—45]T able 1 Sequences of pro 2NPFF A and pro 2NPFF B derived peptides in various species [39—45]
peptide sequence distribution
pro 2NPFF A NPFF F LFQPQRF 2NH 2b Πr Πm S QA 2NPFF (h )S QA F LFQPQRF 2NH 2h SPA 2NPFF (b Πm )SPA F LFQPQRF 2NH 2predicted NPA 2NPFF (r )NPA F LFQPQRF 2NH 2
r NPSF
SLAAPQRF 2NH 2r Πm Πh EFW 2NPSF (r )EFW SLAAPQRF 2NH 2predicted QFW 2NPSF (m )QFW SLAAPQRF 2NH 2
predicted NPAF AGEG LSSPFW SLAAPQRF 2NH 2b NPAF (h )AGEG LNS QFW SLAAPQRF 2NH 2
h pro 2NPFF B NPVF VPN LPQRF 2NH 2
predicted RFRP 23(b )AM AH LP LR LGK NRE DS LSRW VPN LPQRF 2NH 2b RFRP 23(h )AT AN LP LRSG RNME VS LVRRVPN LPQRF 2NH 2
predicted RFRP 21(b )S LTFEE VK DW APK IK M NK PVVNK MPPS AAN LP LRF 2NH 2b RFRP 21(h )S LNFEE LK DWG PK NVIK MSTPAVNK MPHSFAN LP LRF 2NH 2predicted RFRP 21(r )
S VTFQE LK DWG AKK DIK MSPAPANK VPHS AAN LP LRF 2NH 2
predicted
表2 NPFF 的两个不同的受体NPFF1和NPFF2的发现
[42,48,49]
T able 2 The finding of the tw o NPFF receptors (NPFF1and NPFF2)
[42,48,49]
finder
naming Πexpressed cell checking ag onist
E lshourbagy et al.(UK )H LW AR77ΠHEK 293NPF
F ΠAF (bovine ),NPFF ΠAF (human )H inuma et al.(Japan )OT 7T 022ΠCH O hRFRP 21,hRFRP 23Bonini et al.(US A )
NPFF1ΠCOS 27NPFF ,NPAF
NPFF2ΠHEK 293
Y 282F 2amide ,Y 2182F 2amide
发现了NPFF 的两种不同的G 蛋白偶联受体(G PCR ),即NPFF1和NPFF2受体(具体见表2),且NPFF 1与NPFF2间只有50%的氨基酸序列相同
[42,48,49]
。原位杂交实验表明它们在体内的分布也
存在一定的差异,其中NPFF1受体主要分布于丘脑的束旁核上,而NPFF2受体却主要分布于脊髓和丘脑的外侧区域
[41]
。
与已鉴定的G PCRs 相比较,发现NPFF 受体与一些介导摄食功能的G PCRs 结构相类似,如NPFF1受体与人类的26RFa 的受体(G PR103,也被命名为SP9155ΠAQ27,49%)
[50]
、食欲素受体1(orexin1,
37%)、食欲素受体2(orexin2,35%)、神经肽Y Y 2受体(NPY Y 2,34%)、胆囊收缩素A 受体(CCK A ,34%)、神经肽Y Y 1受体(NPY Y 1,32%)、促乳腺素
释放肽受体(G PR10,32%)和神经肽Y Y 4受体(NPY
Y 4,31%)等受体之间都具有一定的同源性[49]
。更有趣的是,最近新发现的孤儿G PCRs 也能被NPFF 相关肽结合并激活,如最近新发现的一个在哺育动
物体内特异性表达Mrgs (mas 2related
genes )受体家族(2001年),包含有50
多种孤儿G PCRs ,它们都特异性地分
布于人和鼠的背根神经节小神经元和三叉神经元等感觉神经元细胞
上[51,52]
,而表达MrgA1、MrgA4和
MrgC 11受体的HEK 细胞能被NPFF
和FMRFa 激活[52—54]
。
通过放射性配体结合实验,发现NPFF 与两种受体有着较高的亲合力,但不同的NPFF 相关肽对两个受体的
亲合力有所不同[41,45]
。利用放射性配体结合实验和体外功能性检测实验初步研究发现,由pro 2NPFF A 前体酶切得到的NPFF 相关肽(如:NPA 2NPFF ,NPAF ,EFW 2NPSW )与NPFF2受体有较高的亲合性,并具有一定的选择性(约100倍);相反,由pro 2NPFF B 前体剪切而来的NPVF 对NPFF1受体具有
轻微的选择性(35倍左右)[45]
。
2 神经肽FF 化学修饰
NPFF 作为一种重要的内源性阿
片调节肽,其药理学作用及其机制的
研究对于揭示阿片系统的作用机制也有着极其重要的地位。然而,迄今仍
缺乏研究NPFF 受体的有效药理学工具。特别是NPFF1和NPFF2受体出现后,这两种受体的高选择性激动剂和拮抗剂将成为阐释NPFF 及其受体药理学作用的有力工具。虽然已有的NPFF 及其相关肽的构效关系研究发现了一些NPFF 受体的肽类和非
肽类的配体[55]
,但仍缺乏对于NPFF1和NPFF2受体具有高选择性且高亲合力的理想配体,特别是高选择性的拮抗剂。
NPFF 的发现已经有20多年的历史,但其构效
关系方面的研究相对有些缓慢,其原因是多方面的,
如缺乏NPFF 受体的突变和晶体结构等受体构效关系的数据,这些阻碍了配体和受体结合关系的研究;NPFF 受体的发现相对滞后;并且已有的NPFF 构效关系研究也相对有限。在此文中将按照肽类激动剂和拮抗剂设计的一般思路,将已报道的NPFF 的构效关系数据做一初步的归纳和分析,希望有助于设计和筛选出新的NPFF 受体高效的肽类和非肽类配体。
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9791?第12期方 泉等 神经肽FF 的构效关系研究
2.1 神经肽FF的片段研究及其特殊氨基酸扫描
通过有目的、有规律地缩短其序列,以期寻找最小活性片段是多肽构效关系研究初期的一种常规方法。NPFF和NPVF分别来自pro2NPFF
A
和pro2 NPFF B前体,并且对NPFF1和NPFF2受体的选择性不同。值得注意的是它们具有相同的C末端四肽序列和酰氨结构,并且C末端序列为NPFF相关肽的保守序列,分别从其N末端开始通过逐个氨基酸删减来研究其构效关系,具体的实验结果如表3所示[43]。
表3 NPFF和NPVF及其活性片段分别对NPFF1和NPFF2受体的亲合力和激活效能的比较[43]
T able3 C omparis on between the reducations of NPFF and NPVF in their interactions with NPFF1and NPFF2receptors by competitive binding and cAMP2production2inhibitory assays[43]
peptide sequence
NPFF1NPFF2
binding(IC50,nm olΠL)cAMP(EC50,nm olΠL)binding(IC50,nm olΠL)cAMP(EC50,nm olΠL)
NPFF F LFQPQRFamide 2.4120 1.0 6.9 NPFF(2—8)LFQPQRFamide 4.6140 3.08.5 NPFF(3—8)FQPQRFamide1336028130 NPFF(4—8)QPQRFamide2143069>1000 NPFF(5—8)PQRFamide15>100026>1000 NPVF VPN LPQRFamide 1.2 4.1150>1000 NPVF(2—8)PN LPQRFamide0.62 3.0110>1000 NPVF(3—8)N LPQRFamide 2.628230>1000 NPVF(4—8)LPQRFamide 2.15175>1000 NPVF(5—8)PQRFamide15>100026>1000
对于NPFF,每删除N末端的一个氨基酸残基,它与NPFF1和NPFF2受体的亲合力及其体外药理学活性就出现相应的降低,在删除第1位Phe后其受体亲合力和生物活性未受明显的影响,但是删至第3位和第4位氨基酸时,其受体亲合力和生物活性都出现明显的降低。令人诧异的是NPVF删除N 末端的第一个氨基酸残基后,它与NPFF1和NPFF2受体的亲合力和生物活性反而都出现了升高,并且删掉第2位和第3位氨基酸后,它的受体亲合力和生物活性都下降得不太显著。而第4位的Leu的删除会导致其对NPFF1受体的亲合力和生物活性的大大降低。这些数据表明NPFF和NPVF的N末端四肽结构是影响它们结合并激活NPFF1和NPFF2受体的关键区域,其中决定它们受体选择性的是NPFF的Phe3和G ln4,NPVF的Leu4。
利用特殊氨基酸(如D2型氨基酸、甘氨酸和丙氨酸等)替换扫描是一个生物活性肽被发现后最初用于筛选其构效关键位点的重要方法之一。NPFF 的氨基酸扫描替换的结果如表4所示[56,57]。通过对NPFF进行D型氨基酸扫描后发现第5、7和8位的氨基酸残基被取代之后对NPFF受体的亲合力大大降低,而3位的替换也使其亲合力有所降低。用甘氨酸(G ly)替换扫描的结果表明,第4位氨基酸替换为G ly使得亲合力降低近50倍,第5位的替换使其亲合力下降约6倍左右,而第6位替换仅仅降低亲合力3倍。通过丙氨酸(Ala)替换扫描发现第7和8位的氨基酸残基被替换后都造成NPFF类似物亲合力大大下降。这些氨基酸扫描的结果与NPFF片段研究的结果基本一致,即Phe3和G ln4及其侧链基团在受体结合中具有一定的作用,而5和6位氨基酸残基的侧链结构对于结合NPFF受体的影响不是很大(但5位用D型氨基酸替换后对其亲合力影响较大,可能是D2Pro的引入改变了N末端四肽的空间伸展方向),而NPFF结合受体的关键位点是Arg7和Phe8,它们侧链构象的轻微改变都可能导致受体结合能力的大大降低。
表4 D型氨基酸替换、丙氨酸和甘氨酸扫描的一系列NPFF 类似物的亲合力[56,57]
T able4 Systematic replacement of the L2amino acids of NPFF by D2amino acids,alanine or glycine[56,57]
peptide binding(K i,nm olΠL) NPFF0.21
[D2Pro5]NPFF30.0
[D2Arg7]NPFF43.2
[D2Arg7,D2Phe8]NPFF373
[D2Phe1,D2Leu2,D2Phe3,D2Arg7]NPFF122
[G ly4]NPFF10
[G ly5]NPFF 1.2
[G ly6]NPFF0.6
[Ala7]NPFF2359
[Ala8]NPFF312
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两种NPFF受体亚型的出现,必然给构效研究带来新的问题:是否存在NPFF受体的选择性配体?初步的研究发现,由不同前体酶切而来的NPFF相关肽对NPFF1和NPFF2受体的选择性也有所不同。此外,从NPFF1和NPFF2受体的序列结构分析发现,它们胞外环形结构上的氨基酸残基差异性较大,而跨膜区域的结构相对保守,从而提示了NPFF1和NPFF2受体的配体结构不同,或者同一配体对两种受体的结合能力存在差别。
此外,由NPFF的两个前体衍生而来的一系列NPFF相关肽,通过检测它们与NPFF1和NPFF2受体的亲合能力,可以推测出NPFF相关肽的N末端区域的氨基酸序列结构决定了它分别与NPFF1和NPFF2受体亲合力的不同,从而造成了它对NPFF受体亚型选择性的差异。NPFF、NPSF和NPVF为3个结构类似的八肽,它们具有相同的C末端四肽结构,但是它们与NPFF1和NPFF2受体的亲合力存在很大的不同[45,58]。对于NPSF肽,可以通过延长其N 末端氨基酸序列来提高其结合NPFF2受体的能力,而结合NPFF1的能力改变不大,从而使得由NPSF 的N末端延长而来的QFW2NPSF和EFW2NPSF能选择性地结合NPFF2受体。同样延长NPFF的N末端也能选择性地提高其结合NPFF2受体的能力,因此由NPFF的N末端延长的NPA2NPFF、S QA2NPFF和SPA2NPFF对NPFF2受体也具有较高的选择性[45,58]。值得注意的是,NPAF也可以看作NPFF的N末端延长而来的十八肽,但是其N末端的延长不仅没有提高它结合NPFF2受体的能力,反而使它结合NPFF1受体的能力降低了[45,58]。这些推论仍需运用系统的构效关系研究来进一步探讨。
2.2 神经肽FF的N末端区域的化学修饰
通过对NPFF的N末端区域进行氨基酸替换和化学修饰而设计合成了一系列的NPFF类似物,通过检测它们与NPFF受体的亲合性发现(具体的亲合数据见表5)[56,57]:(1)NPFF的N末端氨基的乙酰化等化学修饰,对其活性的影响不太明显;(2)N端区域的第1位和2位氨基酸残基的构象不太影响其受体结合能力,这与前一部分的研究结果相一致,即将其肽链减至为NPFF(3—8),它仍保持了较好的亲合力;(3)在NPFF的片段和氨基酸替换研究中表明,Phe3和G ln4在维持手体亲合力方面都具有重要的作用;但在定位点氨基酸替换修饰的研究中发现,其侧链基团改变后受体亲合性仍保持得较好,从而暗示第3位和第4位氨基酸的存在对维持其它位点,特别是C末端四肽的空间构象有着重要的作用。此外,通过氨基酸替换发现了两种比NPFF更稳定的NPFF激动剂:1DMe([D2T yr1,(NMe)Phe3]2 NPFF)和3D([D2T yr1,D2Leu2,D2Phe3]2NPFF)。
表5 基于N末端区域化学修饰的NPFF类似物的受体亲合力[56,57]
T able5 A ffinity of NPFF analogs m odified in the N2terminal domain[56,57]
peptide binding(K i,nm olΠL) NPFF0.21
acetyl2NPFF0.74
[T yr1]NPFF0.20
(NNdi2allyl)[T yr1]NPFF0.29
[D2T yr1,D2Leu2]NPFF0.50
[D2T yr1,(NM e)Phe3]NPFF0.16
[D2T yr1,D2Leu2,(NM e)Phe3]NPFF0.19
[D2T yr1,D2Leu2,D2Phe3]NPFF 1.0
[tLeu2,(NM e)Phe3]NPFF(2—8)0.12
[(NM e)Phe3]NPFF(3—8) 2.46
[T yr1,D2Pro5]NPFF30
[T yr3]NPFF0.22
[Asn4]NPFF 2.34
[G lu4]NPFF 1.15
由于早期的亲合数据主要是采用匀浆后的大鼠脊髓细胞膜为材料来检测的,而已有的研究表明大鼠脊髓主要分布的是NPFF2受体,因此这些亲合数据主要反映的是替换后的类似物与NPFF2受体的亲合力,从而缺乏这些类似物与NPFF1受体的结合数据。这些氨基酸替换修饰的研究结果与前一部分构效关系的结论基本一致。通过分析NPFF的N末端化学修饰的构效关系研究结果不难发现,虽然NPFF(5—8)仍具有一定的结合和激动活性,但NPFF 的N端区域的构象改变,能直接影响它对NPFF受体的亲合性和选择性,因此,N末端的氨基酸残基位点是决定NPFF类似物对NPFF1和NPFF2受体亲合力和选择性的关键区域。
2.3 神经肽FF的C末端区域的化学修饰
NPFF的C末端区域是它与受体结合的保守序列结构。对NPFF的C末端区域进行构效关系研究发现(具体的亲合数据见表6)[57]:(1)NPFF的C末端酰胺结构对于维持亲合力是必需的,替换为醇基或羧基都会导致其受体结合能力的下降甚至丧失;
(2)替换第8位的Phe为T yr或者改变侧链芳香环与Cα之间的化学键长度,都使得NPFF类似物的亲合力大大降低;(3)用Lys来替换Arg7也会显著降低亲合力,从而表明其侧链胍基对受体结合起着重要作
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第12期方 泉等 神经肽FF的构效关系研究
用,而不仅仅只是维持碱性的侧链基团;(4)第5和6位的氨基酸残基可能和N末端区域的第3和4位的氨基酸残基的作用相当,都是用于维持C末端RF2NH2的空间构象,一般的氨基酸替换对其受体亲
合的影响不大,但是个别的替换可能影响了C末端空间结构,如Pro5替换为D型的氨基酸后受体亲合力明显下降。
同样,表6中所列出的亲合数据不能反映出这些类似物对两种不同的NPFF受体的选择性。但是从这些构效关系研究结果可以推测出NPFF的C末端的RF2NH
2
结构为其“信使域”,是决定它结合并激活NPFF受体的关键位点,即影响NPFF类似物效能的重要区域。已有的NPFF受体肽类拮抗剂的设计和化学改造也主要集中于此结构区域,具体将在后面部分作详细的介绍。
为了进一步评价NPFF的C末端的RF2NH
2结构对其药理学活性的影响。基于NPFF的C末端的四肽结构,并在N末端引入丹酰化修饰来增强其受体亲合能力,我们实验小组设计合成了4个具有荧
光活性的NPFF类似物:C末端中含有“2RF2NH
2
”结
构的dansyl2PQRF2NH
2和dansyl2G SRF2NH2;以及C
末端以“2R2NH
2”结构结尾的dansyl2PQR2NH2和dansyl2G SR2NH2。通过一系列体外和体内药理学实验系统地探讨了其化学结构的变化对其药理学功能的效能和效价的影响,研究进一步验证了NPFF的C
末端2RF2NH
2结构决定了其类似物效能,还发现2 RF2NH2Π2R2NH2的N末端的氨基酸残基对其效价的大小也具有一定的影响。此外,还发现新设计的dansyl2G SRF2NH2为一种高效的、具有荧光活性的NPFF受体激动剂[59,60]。
表6 基于C末端区域化学修饰的NPFF类似物的受体亲合力[57]
T able6 A ffinity of NPFF analogs m odified in the C2terminal domain[57]
peptide binding(K i,nm olΠL) NPFF0.21
NPFF2OH5178
[D2T yr1,(NM e)Phe3]NPFF2ol 4.23
[T yr8]NPFF34
[H fe8]NPFF915
[Phg8]NPFF6188
[Ala8]NPFF312
[Lys7]NPFF245
[G lu6]NPFF307
[Asn6]NPFF7.32
[Asn4,Asn6]NPFF446
2.4 其它肽类分子及其相关的构效关系研究
由于NPFF1和NPFF2受体与其它脊椎动物的RF2NH2肽具有较高的同源性,一些其它的RF2NH2肽能与NPFF受体结合,已有研究表明FMRFa、26RFa、43RFa、hPrRP231和fPP36等神经肽也能有效地结合和激活NPFF1和NPFF2受体,其具体的亲合数据如表7所示[45,58]。进一步研究这些神经肽与NPFF受体的构效关系也可能为寻找NPFF1和NPFF2受体的选择性配体提供新的思路和化学设计模板。
表7 部分RFa肽和NPFF拮抗剂的受体亲合力[45,58,65]
T able7 A ffinity of RFamide peptides and NPFF antag onists[45,58,65]
peptide sequence NPFF1NPFF2S1Π2 NPFF F LFQPQRF2NH2 2.82±0.060.21±0.0313.4 NPVF VPN LPQRF2NH20.59±0.0723.0±2.10.026 FMRFa FMRF2NH2 1.95±0.257.4±0.70.26 fPP36ASPEPHHPG DQAT QDQ LAQYY S D LY QY ITFVTRPRF2NH2>3000 5.15±0.51>583 hPrRP31SRTHRHS MEIRTPDINPAWY ASRG IRPVG RF2NH244.6±8.2 3.4±0.313.1 h26RFa TSG P LG N LAEE LNG TSRKKGG FSFRF2NH238.5±4.710.0±1.0 3.8 h43RFa NPFF的发现与FMRFa存在着密切的联系,较早用于NPFF构效关系研究的RF2NH 2肽为FMRFa。1993年,Payza等[61]通过比较NPFF和FMRFa分别与NPFF结合位点的亲合作用,发现NPFF的C末端四肽PQRF2NH 2 (K i =12nm olΠL)的亲合性低于FMRF2 NH2(K i=118nm olΠL),但它们的结合能力都远低于NPFF(K i=216nm olΠL)。进一步,以PQRF2NH2为模板,通过定位点氨基酸残基的替换而设计合成了 ? 2 8 9 1 ?化 学 进 展第19卷 一系列的类似物,研究结果显示通过改变FMRFa的Phe1和Met2可以提高其受体亲合力。并且,筛选得 到3个亲合性较高的类似物:PWRF2NH 2(K i =0154 nm olΠL)、FFRF2NH2(K i=0125nm olΠL)和FWRF2NH2(K i =0142nm olΠL)。同时,还得到了一个亲合性强且带有荧光活性的类似物———D2Y pbFn LRFa(D2T yr2(p2benz oyl2 Phe)2n or Leu2Arg2Phe2NH2,K i=0123nm olΠL)[61]。 在此构效研究的工作基础上,同时用Pro1和Phe2来替换FMRFa而获得的四肽结构PFRFa为NPFF受体的假定激动剂,利用结构限制性的T ic来替换这个激动剂4位的Phe得到了一个新的NPFF 类似物PFR(T ic)2NH 2 ,并且此类似物在大鼠整体血压的测定中能使大鼠平均动脉压下降,它在阿片成瘾实验中表现出弱拮抗剂的活性[62,63]。但是最近的 离体功能测定实验中发现,PFR(T ic)2NH 2表现为NPFF1和NPFF2受体的一个“超激动剂”[64,65]。为了进一步评价PFRFa的结构改变对其心血管活性的影响,我们用一系列Phe的类似物来替换其Phe4,药理学检测发现C末端Phe侧链的空间伸展方向和芳香环上的电子云分布的改变都对其心血管调节作用产生一定的影响(待发表的实验结果)。 3 神经肽FF受体拮抗剂的研究进展 通过构效关系研究先后发现了一些NPFF受体的激动剂,而NPFF受体拮抗剂的研究进展相对缓慢。最近NPFF受体的选择性拮抗剂RF9的发现使此方面的研究工作取得了突破[66],但是RF9对NPFF1和NPFF2受体的选择性不强,因此,迄今为止仍缺乏NPFF1和NPFF2受体的专一性的拮抗剂。在此将NPFF受体拮抗剂的发展作一简述。已报道的NPFF受体的拮抗剂或假定拮抗剂主要分为肽类和非肽类两大类。 NPFF受体的肽类拮抗剂都是基于其母体或母体的C末端四肽的序列结构而衍生出来的,但是已报道的这类拮抗剂都对NPFF的“信使域”做了一定的化学修饰,它们与NPFF受体的亲合力一般都较低,并且这些肽类拮抗剂都是通过药理学活性实验筛选出的,都缺乏生化鉴定的数据支持。 早期的研究表明,NPFF的C末端的RF2NH 2是决定NPFF激动活性的关键位点,因此研究人员设计肽类拮抗剂的思路主要是通过删掉NPFF及其激动剂的C末端的Phe而使它们从激动剂转化成拮抗剂。最早报道的NPFF的假定拮抗剂为daY8Ra (desaminotyrosyl2Phe2Leu2Phe2G ln2Pro2G ln2Arg2NH2), 其对应的激动剂为daY9Fa,进一步的药理学活性检测发现它在大鼠脊髓细胞膜上的亲合力K i = 840nm olΠL,并且它能减弱吗啡的耐受,减轻高剂量的NPFF在正常大鼠上引起阿片成瘾戒断样反应[67—69]。最近的研究还发现静脉注射daY8Ra对大鼠的平均动脉压无影响,但它能有效地减弱NPFF 所引起的升压作用[70]。在随后的构效研究工作中 又发现脂溶性的类似物dansyl2PQRF2NH 2具有NPFF 样的激动活性。在daY8Ra的设计思路的启示下,设计并合成了NPFF受体的可能的脂溶性假定拮抗剂dansyl2PQR2NH2[71]。在随后的活性检测中发现它能 与NPFF受体有一定的结合(K i =1316μm olΠL),并且它在阿片成瘾和环境位置偏爱(CPP)实验中表现出拮抗剂的活性[63,72]。最新的报道还发现静脉注射dansyl2PQR2NH2能引起一明显的降压作用,并且它能减弱NPFF所引起的升压作用[59,70]。以dansyl2 PQR2NH2为化学模板,利用组合化学的方法通过保留Arg残基而分别替换Pro和G lu残基,从化合物库筛选优化得到一个亲合性更高的类似物———dansyl2 G SR2NH2(K i=114μm olΠL)[68]。 NPFF受体非肽类拮抗剂都是在NPFF的C末 端RF2NH 2的基础上通过化学修饰而得到的,目前已报道的主要有以下系列:(1)BI BP3226及其衍生物;(2)RF系列化合物(图1)。 BI BP3226最初是作为NPY Y1受体的选择性拮抗剂而被发现[73,74],最近的研究表明它也能结合NPFF受体,特别是NPFF1受体,并且在体外的检测中表现出拮抗活性[45,49,64,75]。我们进一步的研究还发现BI BP3226在一系列的体外和体内药理学活性实验中都能拮抗NPFF和NPVF所引起的激动活性[76,77]。有趣的是,NPY受体的一些其它非肽类配体也能有效地结合NPFF受体,如NPY Y1受体的选择性拮抗剂BI BO3304和NPY Y1受体拮抗剂ΠY4受体激动剂G R231118,并有报道表明BI BO3304和G R231118在体外的功能实验中分别表现为NPFF受体的拮抗剂和激动剂[45,75]。此外,为了进一步优化BI BP3226来寻找NPFF受体的选择性拮抗剂,设计合成了一系列BI BP3226类似物,虽然部分类似物对NPFF1和NPFF2受体具有一定的选择性,但遗憾的是,它们同时也与NPY Y1受体结合从而限制了它们在药理学功能鉴定中的广泛使用[45]。 最近的报道表明,根据NPFF的C末端的关键 ? 3 8 9 1 ? 第12期方 泉等 神经肽FF的构效关系研究 图1 NPFF拮抗剂BI BP3226(a)和RF9(b)的化学结构[65,73] Fig.1 S tructure of the NPFF receptors antag onists BI BP3226 (a)and RF9(b)[65,73] 位点RF2NH 2结构,以RF2NH2为模板,通过其N端连接不同的衍生基团而获得了近百个非肽类的化合物,并通过活性检测发现这些类似物中的RF2、RF9和RF48对于NPFF受体有较好的亲合力[65]。RF9对于NPFF1和NPFF2受体的亲合力最高,而且其对于阿片受体和其他的RF家族相关受体都没有结合,因此RF9是一个对于NPFF受体具有选择性的高效拮抗剂。在体的研究表明,RF9本身不影响大鼠的血压和心率,却可以抑制NPFF引起的大鼠平均动脉压和心率升高,所以NPFF对于血压和心率的调节是直接通过其受体作用的。使用RF9本身不影响大鼠的基础痛阈,而RF9可以通过阻断NPFF 的受体有效地抑制长期注射海洛因引起的痛敏和耐受[65]。因此,NPFF受体高效拮抗剂的发现对于提高吗啡治疗慢性痛的效果有重要的药用价值。我们还发现RF9能有效地拮抗NPFF在体温和痛觉调节中的激动活性(待发表的实验结果)。 此外,药物公司利用一些有机小分子来模拟NPFF的C末端化学结构,从而发现了部分有机小分子也具有较好的NPFF拮抗活性[55]。 4 结语 随着近年来内源性阿片调节肽在阿片的耐受和依赖中的作用越来越受到人们的关注,NPFF药理学功能的研究也备受重视。与此同时,最近几年来RFa肽家族新成员的出现,RFa肽相关的论文也不断增多,特别是去年国际多肽领域的知名刊物Peptides专门出版了一期以RFa肽为主题的特刊,这也给NPFF的研究带了新的发展机遇。揭示NPFF1和NPFF2受体ΠNPFF系统的药理学功能及其作用机制必将成为NPFF及RFa肽研究的热点问题之一。发展NPFF1和NPFF2受体的选择性拮抗剂和激动剂,对于促进NPFF的研究具有十分重要的意义。 利用多肽化学生物学等研究手段进一步系统地研究NPFF的构效关系对于探讨NPFF的结构与功能之间的关系具有重要的促进作用,这将为NPFF 受体的选择性激动剂和拮抗剂的设计提供理论依据,并进一步为NPFF相关肽及其受体的研究提供有效的药理学工具。此外,设计、优化和筛选NPFF1和NPFF2受体专一性的有机小分子配体也是寻找有效的NPFF药理学研究工具的捷径,并且这些高效的配体都具有潜在的临床应用价值。 参考文献 [1]Hruby V J.Nat.Rev.Drug Discov.,2002,4:847—858 [2]S tein C,Schafer M,M achelska H.Nat.M ed.,2003,9:1003— 1008 [3]Dai X,Cui S G,Li S R,et al.Behav.Brain Res.,2007,182: 21—27 [4]Y u Y,Cui Y,W ang X,et al.Biochem.Pharmacol.,2007,93: 1384—1393 [5]Fan Y Z,Chang H,Y u Y,et al.Biochim.Biophys.Acta2M ol. 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最后结合GBRT算法,构建了一种新型的稳定性变化回归模型。在5组独立数据集上的实验表明,在与目前最先进的预测软件比较时,本文方法均获得了最优的Pearson相关系数。 3.贝叶斯人工神经网络的疾病相关突变预测技术。针对蛋白质突变和功能之间的复杂关系,提出了一种新的构效关系模型。 这个模型通过结合贝叶斯分类与人工神经网络技术,不仅考虑了统计数据,减少了过拟合现象,而且描绘出更为准确的非线性关系,提高了预测的准确性和鲁棒性。由于目前数据库涉及物种繁多且构建规则各不相同,通过自动化整合UniProt与PDB数据库中有关人类的数据,使蛋白质序列、功能注释与蛋白质三维结构可以快速相互映射。 在描绘复杂的突变位置环境时,首次引入生物单元(biological unit)作为分析对象,进而可以分析分子内与分子间的结构等特征参数。在两组验证实验中,本文方法成功地优化了经典贝叶斯分类、人工神经网络算法,并与其它预测器在多个测试集上进行比较时,均获得了最高的预测准确度。 本文的创新点主要表现在:在侧链预测中采用基于SHOP机制的并行元启发方案,成功模仿自然界中侧链之间相互影响最终形成结构的过程,并针对每个残 （一）定量构效关系 能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。 发展历史 定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。 Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。 几乎在Hansch方法发表的同时，Free等人发表了Free-Wilson方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分析。其在药物化学中的应用范围远不如Hansch方法广泛。Hansch方法、Free-Wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系。二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式。在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。 由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer 等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法，但是老牌的CoMFA依然是使用最广泛的定量构效关系方法。 神经解剖学复习题 1.神经系统包括哪些部分？ 中枢神经系统周围神经系统 2.中枢神经系统包括哪些部分？ 脑脊髓 3.神经组织包括什么？ 神经元神经胶质 4.神经元的共同特征是什么？ 每个神经元都包括神经和突起两部分，后者又包括轴突和树突5.什么是灰质、白质、皮质、髓质、神经节、神经核、网状结构？在中枢部灰质： 神经元胞体及其树突的聚集处（脊髓灰质） 白质： 神经纤维，即轴突的聚集处（脊髓白质） 皮质： 灰质在脑表面成层配布（大、小脑皮质） 髓质： 脑内皮质深方的白质 神经核： 皮质以外，聚成一团的形态、功能相似的神经元胞体 纤维xx： 起止、行程、功能基本上相同的一束神经纤维 在周围部神经节： 神经元胞体聚集处，有感觉神经节与内脏运动神经节之分 神经： 神经纤维在周围部聚合而成，由结缔组织膜包被 网状结构： 位于灰、白质交界区，由纵横交错的纤维和散在的神经元核团组成 6.12对脑神经中各种成分及其主要支配？ 单纯感觉性 Ⅰ嗅神经（特殊内脏感觉性纤维） 起自嗅黏膜的嗅细胞，周围突分布黏膜上皮，中枢突由嗅丝经筛孔至嗅球，传导嗅觉冲动Ⅱ视神经（特殊躯体感觉性纤维） 视网膜内的节细胞轴突—视神经—视神经管—视交叉—视束—间脑外侧膝状体，传导视觉冲动 Ⅷ前庭蜗神经（特殊躯体感觉性纤维） 前庭神经： 传导平衡觉 蜗神经： 传导听觉 单纯运动性 Ⅲ动眼神经（一般躯体运动+一般内脏运动） 一般躯体： 支配上睑提肌、上直肌、下直肌、內直肌、下斜肌 一般内脏： 瞳孔括约肌、睫状肌 Ⅳ滑车神经（一般躯体运动）支配上斜肌 Ⅵ展神经（一般躯体运动）支配外直肌 Ⅺ副神经（特殊内脏运动） 颅根： 加入迷走神经，支配咽喉肌 脊髓根： 支配胸锁乳突肌和斜方肌 Ⅻ舌下神经（一般躯体运动）支配舌内肌、舌外肌 混合性 Ⅴ三叉神经 特殊内脏运动： 支配咀嚼肌群（咬肌、颞肌、翼内肌、翼外肌） 一般躯体感觉： 面部皮肤、眼及眶内、口腔、鼻腔、鼻旁窦的黏膜、牙、脑膜，管理头面部的痛、xx、触、压觉。 Ⅶ面神经 特殊内脏运动（面神经核——脑桥）： 中图分类号：TS23；文献标识码：A；文章篇号:1007-2764(2004)01-0037-0104 活性多糖构效关系研究进展 孙 群 阚健全 赵国华 陈宗道 （西南农业大学食品科学学院 重庆北碚 400716） 摘 要：活性多糖具备抗肿瘤、抗病毒等多种多样的生物功能，而活性多糖的功能与结构关系密切。关于活性多糖的构效关系研究已成为生命科学的最前沿领域之一。本文详细论述了对活性多糖一级结构、高级结构与其生物学活性关系的研究进展。 关键词：活性多糖；构效关系；一级结构；高级结构 糖类是自然界最多的有机化合物，多糖是重要的生物高分子物质，但在较长时期内未受到重视，所以多糖的研究比蛋白质核酸晚，现在已知自然界组成多糖的单糖已超过百种。近几十年来，人们不断发现糖类物质具有多种多样的生物功能，如促进免疫、抗肿瘤、抗突变、降血脂、抗病毒等。所以常把多糖称为“生物应答效应物”（biological response modifer, BRM）或活性多糖。而它的化学结构则是其生物活性的基础，为此，构效关系成为当前糖化学和生物学共同关注的焦点问题。本文就活性多糖构效关系的最新研究进展作一论述。 1 活性多糖一级结构与其生物活性的关系 1.1 活性多糖组成和糖苷键类型 主链糖单元的组成决定了多糖的种类，不同种类的多糖，其生物学活性存在较大差异。根据主链糖单元的组成可将多糖分为两类：同多糖和杂多糖。同多糖是指主链的重复单元相同的多糖；杂多糖则是由两种或两种以上的单糖连接而成的多糖。从菌体中获得的活性多糖一般是由葡萄糖构成的（香菇多糖、裂褶多糖、灰树花多糖等）。葡聚糖是自然界许多动植物和微生物多糖的基本结构单元，据推测，它可能是生物产生宿主防御机制的基本诱发基因[1]。 从高等植物中获得的具有激活补体作用的多糖一般为酸性杂多糖，酸性部分主要为半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸。Kiyohara H研究甘草根中的果胶多糖发现一些中性低聚糖也具抗补体和促进有丝分裂活性。Hirano M[2]等对多糖活性决定簇研究中认为分支区与补体作用、促进有丝分裂和调节巨噬细胞Fc受体兴奋有关。例如柴胡、当归和甘草的果胶多糖PG-2含有收稿日期：2003-10-16 作者简介：孙群(1979-)，女，硕士研究生, 研究方向：食品化学与营养学带 (KDO)糖链。这与淋巴细胞、单核细胞壁中的鼠李半乳糖醛酸聚糖相似，因为淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞的表面发现有数个脂多糖(LPS)受体分子，其中一个LPS受体有一种对LPS上KDO起决定作用的潜在特殊属性。现已知在人体的单核细胞产生IL-1时，LPS中LDO基团起重要的信号作用。因此，含有KDO 氨基酸残基的特异性果胶可能被细胞表面上的LPS受体所识别，从而启动了一些相应的生物活性。 硫酸化均多糖比硫酸化杂多糖更具活性，如岩藻依聚糖和葡聚糖等均多糖的磺酸化酯比肝素等杂多糖磺酸酯有更强的抗HIV-Ⅲ，抗人类T淋巴细胞病毒Ⅲ的活性[3]。关于多糖的类型与活性的一般规律还有待进一步深入研究。 多糖主链上糖苷键的类型也是决定多糖活性的重要因素。具有抗肿瘤活性的多糖是由β（1→3）键连接的β-D-葡聚糖往往具有较明显的抗肿瘤活性，若骨架结构主要由（1→6）键或其他键连接，则抗肿瘤活性就很低。香菇多糖、猪苓多糖、裂褶多糖和核盘菌多糖都属于含有β（1→3）键连接的D-葡萄糖残基为骨架葡聚糖，因此对小鼠移植性肉瘤S180有较强的抑制力，表现出较强的抗肿瘤活性。除了葡聚糖外，其他多糖的活性也受到糖苷键类型的影响，如具有抗肿瘤活性的甘露多糖为（1,6）键型；活性半乳多糖则以（1,3）键型连接。 1.2 官能团与其生物活性的关系 1.2.1 羧甲基化 多糖羧基化后对活性有很大影响，如淀粉无活性，但其羧甲基产物羧甲基淀粉（CMS）和羧甲基直链淀粉（CMA）均具有免疫调节作用[4]。CMS和CMA对小鼠S-180的生长有抑制作用，抑制率均为50%，且使小鼠的胸腺增重，胸腺细胞数增多，还能促进大鼠移植膀胱宿主的免疫应答反应，这主要是依赖T细胞 104 多肽定量构效关系与分子设计 丁俊杰 丁晓琴3 赵立峰 陈冀胜 (北京药物化学研究所 北京102205) 摘 要 综述了多肽定量构效关系和计算机辅助多肽分子设计方法的最新进展,重点介绍了多肽定量 构效关系研究中的化学结构定量描述符和建立数学模型的统计方法,并对模拟肽学和虚拟组合多肽库在多肽分子设计中的应用进行了简要的论述。 关键词 多肽定量构效关系 遗传算法 人工神经网络 模拟肽学 虚拟组合多肽库中图分类号:Q516;O641 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2005)0120130207 The Polypeptide Q SAR and Computer 2Aided Molecular Design Ding Junjie Ding Xiaoqin 3 Zhao Lifeng Chen Jisheng (Beijing Institute of Pharmaceutial Chemistry ,Beijing 102205,China ) Abstract The advances in polypeptide QS AR and com puter 2aided m olecular design are reviewed.The chemical structure descriptors and statistical method of mathematical m odeling in the polypeptide QS AR study are introduced in de 2tail.The application of peptidomimetics and virtual combinatorial peptide library in the com puter 2aided polypeptide de 2sign are brielfly described. K ey w ords polypeptide QS AR ;genetic alg orithm ;artificial neural netw orks ;peptidomimetics ;virtual combina 2torial peptide library 收稿:2003年11月,收修改稿:2004年7月 3通讯联系人 e 2mail :dingxq @https://www.doczj.com/doc/df4794896.html, 多肽是维持生命过程中必不可少的物质,由于它们具有高活性、高选择性以及副作用小等特点,现已逐渐成为药物研究的热点之一。对肽类药物的研究开发及先导化合物的发现,至今仍是一件耗资巨大但效率很低的工作。造成这种状况的一个主要原因就是缺乏深入的理论指导和先进的分子设计方法,因此迫切需要新的理论方法和多肽分子设计技术的出现。近年来,以各种理论计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助分子设计,在各种肽类化合物的研究开发中得到了广泛的应用。利用计算机分子图形学、分子动力学和量子化学等进行构象分析,寻找多肽及类似物的药效团,进行二维和三维的定量构效关系(QS AR )研究,及应用各种分子设计方法,设计有较高活性的肽类和非肽模拟物,已成为国际上十分活跃的研究领域。 一、多肽的定量构效关系研究 在多肽类似物的研究和开发中,定量构效关系是一个重要的理论计算方法和常用手段。所谓多肽的QS AR ,就是用数学模式来表达多肽类似物的化学结构信息与特定的生物活性强度间的相互关系。多肽的QS AR 研究方法同其它药物的QS AR 研究方 法一样,基本上可分为以下5个步骤[1] :(1)选择和设计一系列多肽类似物;(2)类似物的化学结构的定量描述;(3)合成设计化合物并进行生物活性的测定;(4)建立数学模型,确定化学结构与生物活性之间的函数关系;(5)新类似物的活性预测以及新的高活性类似物的设计。近年来,多肽的QS AR 研究主要集中在如下两个方面:多肽的化学结构定量描述符的研究和建立QS AR 数学模型的统计方法。 第17卷第1期2005年1月 化 学 进 展 PROG RESS I N CHE MISTRY Vol.17No.1 Jan.,2005 网络练习题(神经系统部分) 杨新文 一、单项选择题 1、关于神经系统的的描述哪一项就是正确的? A、脊髓表面的灰质称皮质。 B、中枢神经系统包括脑与脑神经。 C、周围神经系统包括脊髓与脊神经。 D、功能相同的神经元胞体在中枢聚集,称神经节。 E、按部位神经系统分为中枢神经系统与周围神经系统。 2、成人脊髓下端平齐 A、第1腰椎体下缘 B、第2腰椎体下缘 C、第3腰椎体下缘 D、第1骶椎体下缘 E、第2骶椎体下缘 3、脊髓第6颈节段平对 A、第4颈椎体 B、第5颈椎体 C、第6颈椎体 D、第7颈椎体 E、第8颈椎体 4、当前角运动神经元的胞体或轴突受损伤时,它所支配的骨骼肌失去随意运动,表现为 A、不能完成反射活动 B、肌张力增高 C、不出现肌萎缩 D、属痉孪性瘫痪 E、伴有痛温觉消失 5、关于楔束的描述正确的就是 A、位于脊髓后索全长 B、主要传导下肢的深感觉与精细触觉 C 、在脊髓后索中位于薄束的内侧 D、属第二级感觉纤维 E、起于中胸部T4以上的脊神经节细胞 6、脊髓空洞症(即脊髓中心部位产生空洞)临床表现为 A、引起双侧相应部位痛温觉消失 B、引起双侧相应部位运动障碍 C、引起双侧损伤部位以下痛温觉消失 D、引起双侧损伤部位以下运动障碍 E、引起双侧损伤部位以下痛温觉消失与运动障碍 7、唯一自脑干背面出脑的脑神经就是 A、动眼神经 B、滑车神经 C、三叉神经 D、展神经 E、面神经 8、下列哪个核团发出舌咽神经的一般内脏运动纤维? A、上泌涎核 B、下泌涎核 C、疑核 D、孤束核 E、楔束核 9、支配瞳孔括约肌与睫状肌的节前纤维起于 A、动眼神经核 B、动眼神经副核 C、滑车神经核 D、展神经核 E、面神经核 10、关于原裂的叙述正确的就是 A、将小脑分成叶片的浅沟 B、绒球小结叶与小脑半球之间的沟 C、绒球小结叶与小脑后叶之间的沟 D、小脑前叶与小脑后叶的分界 E、小脑下面前1/3与后2/3交界处的横行深沟 11、关于丘脑的描述错误的就是 A、背侧面的外缘处有前后走向的丘脑髓纹 B、内侧面参与构成第三脑室的旁壁 C、以下丘脑沟与下丘脑分界 D、外邻端脑的内囊 分为三部分内容： 1定量构效关系及研究现状 2二维定量构效关系的概念模式及研究方法 3三维定量构效关系研究 一、定量构效关系及研究现状 1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。 2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。 QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能： 根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向 根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物 活性所呈现的机制 3、QSAR的发展主要历程了三个阶段： 早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。 定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C) 定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。 4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点： 综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法 理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程 程序化即专家系统和数据库的开发和研制 二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法 1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤： 选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。 从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数 选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型 模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围 实际应用，预测新化合物的活性 2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。 Hansch线性自由能关系模型 这个图是Hansch方程的一个发展历程。 最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。 单选题 1.板层Ⅸ A.由前角运动神经元和α运动神经元组成 B.由前角运动神经元和γ运动神经元组成 C.α运动神经元支配梭内肌纤维 C.γ运动神经元支配梭外肌纤维 D.前角运动神经元是锥体传导路的下运动神经元 2.膀胱的正确描述是 A.属于腹膜内位器官 B.空虚时全部位于盆腔内 C.底朝向后上方 D.在男性，底与前列腺相邻 E.在女性，后方与直肠相邻 3.鼻泪管开口于中鼻道后部 A.中鼻道前部 B.上鼻道 C.下鼻道前部 E.非上述各处 4.鼻旁窦开口于上鼻道的有 A.上颌窦 B.额窦 C前筛窦 D.中筛窦 E.后筛窦 5.薄束和楔束 A.是后根内侧部粗纤维的直接延续 B.薄束起自第5胸节以上的节细胞 C.楔束起自第4胸节以下的节细胞 D.终于脊髓板层I～V E.贯穿脊髓全长 6.不参加腕关节构成的骨是 A.月骨 .三角骨 .手舟骨 .豌豆骨 .桡骨下端 不含味蕾的结构是轮廓乳头 .菌状乳头 .软腭的粘膜上皮 .丝状乳头 .会厌的粘膜上皮 不与脑干相连的脑神经嗅神经 .三叉神经 .动眼神经 .滑车神经 .副神经 参与跟腱形成的是比目鱼肌 .胫骨前肌 .胫骨后肌 .长屈肌 .趾长屈肌 成对的喉软骨是甲状软骨 .会厌软骨 .环状软骨 .杓状软骨 .以上均不是成对的 穿过茎乳孔的结构是面动脉 .脑膜中动脉 .面神经 .舌下神经 .副神经 穿过眶上裂的结构为视神经 .眼动脉 .滑车神经 .上颌神经 .下颌神经 穿四边孔的神经是旋肩胛神经 .桡神经 .腋神经 .肌皮神经 .胸背神经 传导头面部痛、温觉冲动的神经是第Ⅲ对脑神经 .第Ⅳ对脑神经 .第Ⅴ对脑神经 .第Ⅵ对脑神经 .第Ⅷ对脑神经 从锥体与橄榄之间的沟出脑的神经是舌咽神经 .迷走神经 .副神经 .舌下神经 .展神经 大脑后动脉来自椎动脉 .分布于颞叶、枕叶及额叶 .中央支供应尾状核 .中央支供应间脑的大部分核团 .来自颈内动脉 胆囊三角（Calot三角）由肝左管、肝右管与肝的脏面围成 .肝右管、胆囊管与尾状叶共同围成 .肝总管、胆囊管和肝的脏面围成 .胆总管、肝总管与肝的下面共同围成 .肝总管、门静脉与方叶共同围成骶管麻醉的穿刺部位正对骶角 .骶管裂孔 .骶前孔 .骶后孔 .骶岬 第Ⅰ躯体运动区位于中央前回和中央旁小叶前部 .额中回后部 .额下回后部 .中央后回和中央旁小叶后部 .中央前回和中央后回 窦房结位于下腔静脉口的右侧 .房间隔下方 .冠状窦口前上方 .界嵴处 .以上都不对 副交感神经的低级中枢位于间脑和骶2～4脊髓节.脑干和胸1～腰2脊髓节 .脑干和骶2～4脊髓节 .胸1～腰2脊髓节 .脑干 腹膜形成的结构包括大网膜 .阑尾系膜 .肝胃韧带 .膀胱上窝 .以上都对 11 神经系统 一、名词解释 1反射 2反射弧 3灰质 4白质 5神经核 6神经节 7网状结构 8大脑动脉环 9硬膜外隙 10蛛网膜下隙 11纹状体 12纤维束 13锥体外系 14内侧丘系 15 脑桥小脑三角 16 胼胝体 17 内囊 18 血脑屏障 19 硬脑膜窦 二、填空题 1脊髓全长有两个膨大，位于上部的叫_____，连有布于_____的神经；位于下部的叫_____，连有布于_____的神经。 2硬膜外隙是指_____与_____之间的间隙。 3薄束和楔束上升至延髓后，分别止于_____核和_____核。 4脑可分为_____、_____、_____和_____四部分。 5营养脑的动脉来自_____和_____。 6脑脊液由脑室内_____产生，蛛网膜下隙的脑脊液经_____渗入到上矢状窦。 7脑和脊髓的被膜由外向内依次为_____、_____和_____。 8脑神经共_____对。按所含的纤维成份可将其分为 _____、_____ 和 _____三类。 9三叉神经分支为_____、_____和_____。 10通过眶上裂的脑神经有_____、_____、_____和_____。 11出入颈静脉孔的脑神经有_____、_____和_____。 12交感神经节按部位分为_____和_____；副交感神经节按部位分为_____和_____。 13锥体束包括_____和_____。 14躯干、四肢本体觉传导通路中，第一级神经元胞体位于_____节、第二级神经元胞体位于_____核、第三级神经元胞体位于_____核。 15 成人脊髓位于 _____，上端平_____，连于_____，下端平_____ ，末端逐渐变细称为_____，向下延为_____止于尾骨背面 16 31个脊髓节段包括 _____，_____，_____ ，_____ 和_____ 。上部颈髓与_____ 相对应，下部颈髓和上部胸髓与 _____ 平对，中部胸髓与 _____ 平对，下部胸髓与_____ 平对，腰髓平对 _____ ，骶`尾髓平对_____ 。 17 延髓前正中裂两侧为_____，其外侧卵圆形的隆起为_____，二者之间有_____ 出脑，延髓薄束上端膨大为_____ ，楔束上端膨大为_____ ，其外上方为 _____ 。 18 薄束和楔束纤维来自_____ ，止于_____ ，脊髓丘脑束起于 _____ ，止于 _____ ，皮质脊髓束起于 _____ ，止于_____ 。 19 脑桥腹侧面，脑桥与延髓以 _____分界，由内向外依次有_____，_____ ，_____ 神经根出脑。橄榄后沟自上而下依次排列着 _____，_____ ，_____ 神经根。 20 菱形窝上部边界为_____ ，内侧隆起在髓纹以上有_____ 内有 _____，髓纹以下，内侧三角区为 _____ 内含 _____，界沟外侧的大三角区为 _____ 内含_____ 。 21 脑干内属于内脏运动柱的核团有 _____，_____， _____，_____ 。内脏感觉柱 _____ ，躯体感觉柱为 _____，_____ ，_____ ，_____ ，_____ 。 22 内侧丘系起于 _____和 _____，传导 _____ ，外侧丘系起于 _____ ，传导_____ ，三叉丘系起于 _____ ，传导 _____ ，锥体系起于 _____ ，传导 _____ 。 23 小脑位于 _____ ，中间部称 _____ ，两侧部称_____ ，可分为三叶 _____， _____，_____ 。一般把 _____ 称为古小脑，把 _____和_____ 称旧小脑，把_____ 成为新小脑 _____ 。古小脑与_____ 联系，旧小脑与_____ 联系，新小脑与_____ 联系。 1 / 41 神经解剖学复习题 1.神经系统包括哪些部分？ 中枢神经系统周围神经系统 2.中枢神经系统包括哪些部分？ 脑脊髓 3.神经组织包括什么？ 神经元神经胶质 4.神经元的共同特征是什么？ 每个神经元都包括神经和突起两部分，后者又包括轴突和树突5.什么是灰质、白质、皮质、髓质、神经节、神经核、网状结构？在中枢部灰质： 神经元胞体及其树突的聚集处（脊髓灰质） 白质： 神经纤维，即轴突的聚集处（脊髓白质） 皮质： 灰质在脑表面成层配布（大、小脑皮质） 髓质： 脑内皮质深方的白质 神经核： 皮质以外，聚成一团的形态、功能相似的神经元胞体 纤维xx： 2 / 41 起止、行程、功能基本上相同的一束神经纤维 在周围部神经节： 神经元胞体聚集处，有感觉神经节与内脏运动神经节之分 神经： 神经纤维在周围部聚合而成，由结缔组织膜包被 网状结构： 位于灰、白质交界区，由纵横交错的纤维和散在的神经元核团组成 6.12对脑神经中各种成分及其主要支配？ 单纯感觉性 Ⅰ嗅神经（特殊内脏感觉性纤维） 起自嗅黏膜的嗅细胞，周围突分布黏膜上皮，中枢突由嗅丝经筛孔至嗅球，传导嗅觉冲动Ⅱ视神经（特殊躯体感觉性纤维） 视网膜内的节细胞轴突—视神经—视神经管—视交叉—视束—间脑外侧膝状体，传导视觉冲动 Ⅷ前庭蜗神经（特殊躯体感觉性纤维） 前庭神经： 传导平衡觉 蜗神经： 传导听觉 单纯运动性 Ⅲ动眼神经（一般躯体运动+一般内脏运动） 3 / 41 一般躯体： 支配上睑提肌、上直肌、下直肌、內直肌、下斜肌 一般内脏： 瞳孔括约肌、睫状肌 Ⅳ滑车神经（一般躯体运动）支配上斜肌 Ⅵ展神经（一般躯体运动）支配外直肌 Ⅺ副神经（特殊内脏运动） 颅根： 加入迷走神经，支配咽喉肌 脊髓根： 支配胸锁乳突肌和斜方肌 Ⅻ舌下神经（一般躯体运动）支配舌内肌、舌外肌 混合性 Ⅴ三叉神经 特殊内脏运动： 支配咀嚼肌群（咬肌、颞肌、翼内肌、翼外肌） 一般躯体感觉： 面部皮肤、眼及眶内、口腔、鼻腔、鼻旁窦的黏膜、牙、脑膜，管理头面 部的痛、xx、触、压觉。 系统解剖学神经系统习题集及答案 一、中枢神经系统 （一）单项选择题 1．脊髓（） A、仅占据椎管的上1/3 B、颈膨大发出到下肢的神经 C、下端逐渐变细，称脊髓圆锥 D、前正中裂有前根穿出 E、后角的神经元发出纤维组成后根 2．对脊髓灰质的描述，错者是（） A、由神经元胞体和轴突组成 B、围绕中央管周围 C、后角接受后根的传入纤维 D、Ⅲ、Ⅳ层内稍大的细胞群称后角固有核 E、前角含躯体运动神经元 3．对脊神经节及其细胞的描述，错者是（） A、神经节位于后根上 B、细胞属于假单极神经元 C、属于感觉神经元 D、细胞周围突参加脊神经组成 E、细胞中央突组成后根，全部终于后角 4．楔束的描述，错者是（） A、占据后索 B、位于薄束的外侧 C、来自第5胸髓节以下的后根 D、传递本体感觉和精 细触觉 E、终于楔束核 5．Medulla oblongata 腹侧面可见（） A、基底沟 B、面神经丘 C、舌下神经根 D、薄束结节 E、听结节 6．属于 brain stem 背侧面的结构是（） A、锥体 B、面神经丘 C、乳头体 D、基底沟 E、脚间窝 7．第四脑室（） A、底为菱形窝 B、顶朝向中脑 C、下通中脑水管 D、无脉络丛 E、有成对的正中孔 8．属于脑神经核的是（） A、红核 B、疑核 C、薄束核 D、脑桥核 E、上丘核 9．属于脑神经躯体感觉核的是（） A、舌下神经核 B、楔束核 C、孤束核 D、脑桥核 E、蜗神经核 10．属于脑神经躯体运动核的是（） A、动眼神经副核 B、副神经核 C、骶副交感核 D、脑桥核 E、三叉神经脑桥核 11．位于延髓内的脑神经核是（） A、面神经核 B、迷走神经背核 C、上泌涎核 D、豆状核 E、展神经核 12．不属于脑干的内脏运动核是（） A、动眼神经副核 B、骶副交感核 C、上泌涎核 D、下泌涎核 E、迷走神经背核 13．对 cerebellum 的描述中，错者为（） A、左、右两侧较大称小脑半球 B、小脑半球下面靠内侧有小脑扁桃体 C、绒球小结叶为古小脑 D、前叶为旧小脑 E、后叶为新小脑 14．不属于中枢神经系统的结构是（） A、神经核 B、纤维束 C、灰质 D、神经节 E、髓质 15．不属于丘脑的结构是（） A、乳头体 B、灰结节 C、漏斗 D、视交叉 E、外侧膝状体 16．属于后丘脑的结构是（） A、视交叉 B、灰结节 C、松果体 D、外侧膝状体 E、乳头体 17．丘脑腹后内侧核接受的是（） A、外侧丘系 B、内侧丘系 C、三叉丘系 D、 参考复习题 一、名词解释 1．尼氏体2．神经核3．神经节4．纹状体5．小脑岛6．红核7．黑质8．内囊 9．白交通支10．灰白交通支11．Renshaw 细胞 12．内脏大神经13．灰质14．白质15．薄束核16．楔束核 17．连合纤维18．投射纤维19．联络纤维20.躯体神经21.内脏神经 22.神经核23.神经节24.传导束 二、回答下列问题 1．脊髓的内部结构如何？ 2．脊Ｎ有几种纤维成分？这些纤维各直接来源于何处？ 3．通过检查怎样知道患者是脊神经、后根、后索和白质前连合损伤？ 4．脑神经核有哪些？它们的位置性质？ 5．小脑的内部结构如何？ 6．间脑的位置和分部如何？ 7．大脑的内部结构如何？ 8．大脑皮质有哪些重要的中枢，位置、特点如何？ 9．试述意识性本体觉传导路。 10．试述头面部浅感觉传导路传导路径？。 12．视觉传导路传导路径？。 13．试述瞳孔对光反射的通路。 14．躯干和四肢的浅感觉传导路传导路径？ 15．试述角膜反射通路。 16．试述皮质脊髓束的传导路径。 17．试述皮质核束的传导路径。 18．延髓内有何交叉？各由何组成？ 19．躯体运动神经与内脏运动神经在形态上有何区别？ 20．十二对脑神经的名称、分布。 21．动眼神经、面神经、舌下神经损伤，可分别出现那些症状 22．支配心脏、膀胱、胃、直肠运动神经的来源和路径如何？ 23．小脑幕切迹疝患者常见患侧瞳孔散大、眼球运动障碍、眼睑下垂及表情肌、舌肌、上下肢瘫痪等体征。试用解剖学知识，说明损伤了哪些结构？为什么？24．脑脊液的产生和循环的途径如何？ 25．大脑半球外侧面动脉分布如何？这些动脉各发自何动脉？ 26．右侧内囊损伤可出现那些症状？为什麽？ 27．试述剌四白穴(眶下孔处皮肤)产生痛觉的传导路？ 28．营养脑的血管来自何处？分布如何？ 【练习题】 ◇A1型题 1．关于脊髓外形，下列何者正确 b A．脊髓和椎管等长 B．成人脊髓下端平对第1腰椎下缘 C．颈、胸和腰神经根形成马尾 D．脊髓下端变细为终丝 E．脊髓腹面有前正中沟，背面有后正中裂 9．腕不能伸直是何神经损伤 a A．桡神经 B．尺神经 C．正中神经 D．腋神经 E．肌皮神经 10．关于胸神经支配的阶段性描述，何者错误e A．胸2相当于胸骨角平面 B．胸6相当于剑突平面 C．胸8相当于肋弓平面 D．胸10相当于脐平面 E．胸12相当于耻骨联合上缘平面 25．支配肱二头肌的神经是 c A．正中神经 B．尺神经 C．肌皮神经 D．腋神经 E．桡神经 26．支配肱三头肌的神经是 a A．桡神经 B．肌皮神经 C．腋神经 D．正中神经 E．尺神经 34．脊神经 c A．共31支 B．管理躯体骨胳肌的运动 C．前支较粗大 D．神经丛左、右不对称 E．只含有躯体感觉和躯体运动纤维 （15～14题共用备选答案） A．髂腹股沟神经 B．正中神经 C．膈神经 D．坐骨神经 15．骶丛的主要分支是 16．腰丛的主要分支是 17．臂丛的主要分支是 18．颈丛的主要分支是 （19～21题共用备选答案） 【答案】 ◇A1型题 1．B 2．B 3．C 4．D 5．C 6．B 7．E 8．E 9．A 10．E 11．A 12．A 13．D 14．C 15．D 16．B 17．D 18．D 19．A 20．C21．B 22．A 23．B 24．A 25．C 26．A 27．C 28．C 29．B 30．E 31．E 32．E 33．A 34．C 35．E ◇B1型题 1．B 2．C 3．A 4．D 5．E 6．B 7．D 8．C 9．A 10．E 11．A 12．D 13．B 14．C 15．D 16．A 17．B 18．C 19．A 20．C 21．B 22．A 23．B 24．C 25．A 26．B 27．C 28．A 29．C 30．B 31．A 32．C 33．B 34．D 35．E 36．B 37．C 38．D 39．A ◇X型题 1．ACD 2．BC 3．ABE 4．ABC 5．ABCD 6．ABCD 7．BC 8．BCE 9．ABCD 10．BCD 11．ACD 12．AC 13．BCD 14．AD 15．BD 16．ACE 17．AD 18．ADE 19．BCD 20．ABCE 21．AB 22．ABD 23．ACE 24．BC 25．ACDE 26．AC 27．ABCE 28．ABC 29．BCDE 30．BE 31．AD ◇名词解释 1．在中枢神经系统内，神经元的胞体和树突集聚的部位，色泽灰暗，称灰质。 2．在中枢神经系统内，神经纤维聚集的部位，色泽白亮，称白质。 3．在中枢神经系统内，神经元的胞体聚集成的灰色团块状结构称神经核。 4．在周围神经系统内，神经元细胞体聚集成的灰色团块状结构称神经节。 5．在中枢神经系统内，由灰质和白质混杂而成的部位，即神经纤维交织成网，灰质团 块散在其中，称网状结构。 6．内囊位于背侧丘脑、尾状核和豆状核之间的上、下行纤维束组成，分为内囊前肢、 内囊膝和内囊后肢3部分，管理躯体对侧的感觉和运动等功能。 7．纹状体由豆状核与尾状核组成。在种系发生上，尾状核与壳合称新纹状体，苍白球 称旧纹状体。纹状体具有调节躯体运动的重要作用。 8．脊髓蛛网膜与软脊膜间较宽阔的间隙称蛛网膜下隙，内含清亮的脑脊液。 9．硬脊膜与椎管内面骨膜之间的狭窄腔隙称硬膜外隙，内含疏松结缔组织、脂肪、淋 巴管和静脉丛等；有脊神经根穿过此隙。 10．大脑动脉环位于脑底的下方，蝶鞍上方，由两侧大脑前动脉起始端、两侧颈内动脉 末端与两侧大脑后动脉借前、后交通动脉彼此吻合形成，又称Willis环，该环围绕在视交叉、灰结节和乳头体周围，此环使两侧颈内动脉系与椎-基底动脉系相交通。 11．白交通支主要由具有髓鞘的节前纤维组成，因髓鞘反光发亮，呈白色。 12．灰交通支由椎旁节细胞发出的节后纤维组成，多无髓鞘，故颜色灰暗。 13．在周围神经系统中神经纤维聚集成粗细不等的神经纤维束称神经。 神经系统 一、名词解释 1．神经核 在中枢神经系统内，形态和功能相似的神经原胞体常聚集在一起，称为神经核 2．内囊 内囊是大脑皮层与脑干、脊髓联系的神经纤维通过的一个部位的名称，位于基底神经节与丘脑之间。 3．蛛网膜下隙 脊髓的蛛网膜与软脊膜之间，以及脑的蛛网膜与软脑膜之间的缝隙称之为蛛网膜下隙。 4．硬脑膜窦 为硬脑膜的两层在某些部位分开，内衬内皮细胞，构成特殊的颅内静脉管道，输送颅内静脉血。窦内无瓣膜，窦壁无平滑肌，不能收缩，故硬脑膜窦损伤，出血较多。 二、问答题 1．神经系统的分部如何？ 按部分区分：中枢神经系统、周围神经系统 按功能区分：躯体神经、内脏神经 2．反射弧包括哪几个环节？ 感觉器→传入神经→反射神经→传出神经→效应器 3．脊神经的性质如何？纤维成分的来源和分布如何？ 脊N前根是运动性的，后根是感觉性的，脊N是混合性的。脊N 出椎间孔后即分为前支和后支，前、后支均为混合性。 1）躯体感觉纤维：来源于脊神经节细胞，分布于皮肤、骨骼肌、腱和关节 2）内脏感觉纤维：来源于脊神经节细胞，分布于心血管、内脏和腺体 3）躯体运动纤维：来源于前角运动神经元，分布于骨骼肌 4）内脏运动纤维：来源于侧角细胞及骶副交感神经元 4．试述臂丛的组成、分束及分支如何？ 组成：由5~8颈N前支和第1胸N前支的大部分组成。 分束：锁骨下部在腋窝内，围绕腋A形成内侧束、外侧束和后束，由束发出分支。 分支：肌皮神经、正中神经、尺神经、桡神经和腋神经。 5．腓骨颈骨折易损伤哪条神经，该神经损伤后出什么症状？为什么？ 易损伤腓总神经，功能障碍：不能背屈，不能外翻，足部畸形：足下垂。由于重力和后群肌过度牵拉，足下垂并内翻，患者走路时呈跨阔步态。 6．腰丛的组成和位置及分支如何？ 组成：第12胸N前支一部分，第1~3胸N前支和第4腰N前支一部分。 位置：腰大肌上部深面。 如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 神经系统解剖学 导语：神经系统是机体内起主导作用的系统，分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。神经系统解剖学是一个大的学术范围，也是一门相关课程的名称 神经系统是机体内起主导作用的系统，分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。神经系统解剖学是一个大的学术范围，也是一门相关课程的名称，大家具体的神经系统有哪些吗？神经解剖学的内容里都有哪些呢？下面我们一起看看神经系统解剖学的内容介绍。 一概念 神经系统是人体内起主导作用的功能调节系统。人体的结构与功能均极为复杂，人体的神经系统体内各器官、系统的功能和各种生理过程都不是各自孤立地进行，而是在神经系统的直接或间接调节控制下，互相联系、相互影响、密切配合，使人体成为一个完整统一的有机体，实现和维持正常的生命活动。同时，人体又是生活在经常变化的环境中，神经系统能感受到外部环境的变化对体内各种功能不断进行迅速而完善的调整，使人体适应体内外环境的变化。可见，神经系统在人体生命活动中起着主导的调节作用，人类的神经系统高度发展，特别是大脑皮层不仅进化成为调节控制人体活动的最高中枢，而且进化成为能进行思维活动的器官。因此，人类不但能适应环境，还能认识和改造世界。 二主要功能 ⒈神经系统调节和控制其他各系统的共功能活动，使机体成为一个完整的统一体。 ⒉神经系统通过调整机体功能活动，使机体适应不断变化的外界环境，维持机体与外界环境的平衡。 ⒊人类在长期的进化发展过程中，神经系统特别是大脑皮质得到了高度的发展，产生了语言和思维，人类不仅能被动地适应外界环境的变化，而且能主动地认识客观世界，改造客观世界，使自然界为人类服务，这是人类神经系统最重要的特点。 看完上面的神经系统解剖学的介绍后，对于神经系统的概念和主要功能作用，就会认识了，人类之所以能够适应和改造世界的原因，也是源于神经系统受外界刺激后自身调节的作用，神经系统是人类进化过程中很敏感，也是发展变化很快的部分。 生活知识分享 神解复习题 第一章概述 名词解释 1.灰质：在中枢内，神经元胞体及其树突的聚集部位，因新鲜标本色泽暗灰称灰质；分布在大、小脑表面的灰质，又称为皮质。 2.白质：在中枢内，神经纤维聚集的部位，因新鲜标本呈白色，而称白质。 3.神经核：在中枢内，皮质以外，功能相同的神经元胞体聚集成细胞团或柱，称为神经核。 4.神经节：在周围部，神经元胞体聚集处称为神经节。 5.反射：神经系统对内外环境的刺激所做出的反应。 6.反射弧：反射活动的形态基础，包括五个基本组成部分：感受器——传入神经——反射中枢——传出神经——效应器。 7.躯体神经：分布于皮肤和运动系统（骨、关节和骨骼肌），管理它们的感觉及运动。 8.内脏神经：分面在内脏、心血管、平滑肌和腺体。管理它们的感觉和运动。 神经系统按位置或分布是怎样区分的？ 1.按位置区分 神经系统：中枢系统：脑、脊髓 周围系统：脑神经，脊神经 2.按分布对象分 神经系统： 躯体神经系统：中枢部：脑，脊髓 周围部：躯体感觉N，躯体运动N 内脏神经系统：中枢部：脑，脊髓 周围部：内脏感觉N， 内脏运动N（交感N，副交感N） 第二章神经组织复习题 名词解释 1.尼氏体：光镜下碱性染料（如美蓝、甲基胺蓝、硫堇或焦油紫）可将神经元内的嗜染质染成深蓝的颗粒或块状，称尼氏体。（电镜下，尼氏体由大量平型排列的粗面内质网和其间游离的核糖体组成）。 2.环层小体：体积较大，呈圆形或卵圆形，广泛分布于手掌、足趾的皮下组织、外生殖器、韧带、关节囊和肠系膜等处，感应较强应力刺激，产生震动、张力、牵张和压觉。背囊内可见数十层呈同心圆排列的扁平细胞，其中央有一均质样柱状体，裸露的神经纤维穿行于柱状体内。 3.运动终板：脊髓前脚或脑干的运动神经元长轴突接近骨骼肌纤维时失去髓鞘，裸露的轴突反复分支，各分支末端形成纽扣样膨大，并与骨骼肌纤维形成突触连接，此链接区呈椭圆形隆起，称运动终板。 4.Golgi I型神经元:高尔基I型神经元，轴突较长，其轴突可以延伸到胞体范围以外的区域，从脑蛋白质构效关系的计算方法研究
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