糖皮质激素GC信号传导机制
及其在临床上的应用
摘要：糖皮质激素(glucocorticoid，GC) 是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，糖皮质激素具有调节免疫、代谢、渗透压、生长发育等多种生理和药理作用，并参与行为和认知过程的调节。就糖皮质激素受体( GR) 因子在GC信号通路中的地位、组成与分类、作用机制以及糖皮质激素在临床上的应用作一综述。
关键词：糖皮质激素 GC信号传导机制临床应用
ABSTRACT:Glucocorticoid (glucocorticoid, GC) is the steroid hormone secreted by the adrenal cortex, glucocorticoid has immune regulation, metabolism, osmotic pressure, growth and development of a variety of physiological and pharmacological activities, and participate in the regulation of behavior and cognitive processes. Glucocorticoid receptor (GR) factors in the position in GC signaling pathways, composition and classification, mechanism and structure characteristics, and the application of glucocorticoids in clinic.
KEYWORDS: glucocorticoid GCsignal conduction mechanism
clinical application
引言
肾上腺糖皮质激素(Glucocorticoid，)(简称为激素)是肾上腺皮质激素的一种。由肾上腺皮质束状带合成和分泌，其作用广泛而复杂。在机体内对三大代谢一糖代谢、脂肪代谢和蛋白质代谢。尤其是糖代谢有重要影响。是正常人体内的重要生理物质。糖皮质激素( GC) 是一种甾体类激素，通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制，主要涉及ERK，JNK/ SAPK 和P38 等MAPK 家族的重要成员。GC 在许多细胞中对ERK 起抑制作用；在不同的细胞中，GC 能激活JN K 或抑制其活性，即具有一定的细胞特异性；GC 还直接或间接地激活P38 途径。GC 激活MAPK 介导的信号传导通路，产生一系列生物学效应，如抑制细胞的生长和繁殖，介导细胞的凋亡等。
糖皮质激素具有抗炎、抗休克、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床上常用的有：地塞米松(Dexam—ethasone)、强的松龙(Prednisone)、甲基强的松龙(Methylpred—nisolone)、倍他米松(BetamethasoHe)和氢化可的松(Hydrocortisone)等。
1GC的信号传导机制
1.1MAPK信号传导通路
早在上世纪80 年代末期因能使微管连接蛋白(MAP) 的丝/ 苏氨酸磷酸化而被发现。它广泛存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。哺乳动物中的MAPK 家族包括4 个亚族：ERK，SAPK/ JNK，P38MAPK，以及新发现的ERKS/ BMK1 (酵母中还有第5 个亚族ERK3/ 4) 。这些激酶的信号通路具有高度保守性，即通过3 个激酶的级联反应将信号从细胞外传至细胞核。据报道ERK 可能与生理性信号传导有关，而P38和JNK/ SAPK则主要参与伤害性应激信号的传导。MAPK 被激活后有3 个去向: ①留在胞质中，激活其它蛋白激酶；②使细胞骨架成分磷酸化；③转位入核，磷酸化转录因子，调控基因表达。如果外界刺激过强，信号转导通路则导向细胞凋亡。
1.2GC对MAPK信号通路的作用
近年来，GC的快速作用和非基因组机制引起了学术界和医学界的广泛重视。GC 通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受体( GR) 起着举足轻重的作用。研究发现GR存在2 种亚型: GRα和GRβ，它们是由GR 原始转录体经不同的剪切而形成的。结构上的区别仅在于GRβ的C 端比GRα少了
35 个氨基酸残基，从而导致GRβ在功能上不能与GC 结合，也无转录激活功能，而且它们在不同的组织和器官中的分布也存在差别。另有报道说，GRβ与经典的GRα不同，它定位在细胞核中，GRβ可能是GRα的内源性抑制剂，但GR 对GR 转录活性的拮抗有待于进一步研究。在GC 的信号转导过程中，磷酸化过程扮演着十分重要的角色。MAPK 的丝/ 苏和酪氨酸磷酸化是其中的关键。
1.2.1 GC对MAPK上游成分的作用
GC 广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决。另外，GC 与各种细胞因子之间存在相互作用:细胞因子诱导GC 的分泌；GC 反过来抑制其合成，阻断其细胞凋亡作用。p44/ p42ERK通路。GC 能抑制ERK 通路上游的ras 和raf 的活性。有文献报道，Grb2 和P21 (ras)能结合到活化的酪氨酸蛋白激酶生长因子受体上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，从而促进cPLA的活化和花生四烯酸的释放，但Dex却能阻断Grb2结合到活化的表皮生长因子受体上去，抑制免疫细胞的活性具体机制是:Dex 阻断Grb2 ，p21 ( ras)和raf的募集，也可能是Dex诱导内源性ras和p85的募集J。
GC 对信号传导通路的作用，是否以对信号分子募集的影响开始，还需进一步证实。游走抑制因子对GC 的免疫抑制有负反馈作用。在NIH313成纤维细胞中，MIF 经一个依赖PKA和p44/p42ERK的途径，调节cPLA的活性，引起前列腺素、白三烯的合成，从而逆转GC的抑制效应。GC还能诱导A2raf 启动子的活化。A2raf 启动子区域包括了3 个GC 受体反应元件( GRE) : GRE1 ，GRE2 ，GRE3 (图1) ，分别定位于217 ，234 ，2168 。事实证明，A2raf 启动子部分地受GR 的调控，由此看出，GC的作用与MAPK通路密切相关。
JN K/ SAPK通路。在RAW 264.7 细胞中，Dex能抑制L PS 对JN K/ SAPK 的激活J。L PS 是革兰氏阴性菌的主要成分，是重要的促炎物质，从文献上来看，L PS 能激活MAPK 家族的几乎所有成员。L PS 能激活巨噬细胞产生TNF2Ot ，并在转录和翻译水平上受MAPK 信号转导系统的调控，特别是JN K/ SAPK通路。Dex 能通过阻断山梨糖醇( sorbi2to1) 对JN K/ SAPK的活化作用，使SAPK2p ，SAPK.p K. A 激酶发生缺失，进而阻断细胞因子TNF2Ot 的表达J。相反，野生型SAPK. B 能解除Dex对TNF2Ot 的表达的抑制。而L PS对ERK和p38通路的激活，却不受Dex 的抑制。
p38 通路。GC 对P38 通路的作用较复杂：Dex 既通过抑制p38 活性而影响B球蛋白2cox (环氧合酶) 。Gc 还能直接激活p38 通路，引起h2Sgk 的基因表达，从而介导对高渗的应答。其它上游因子在多发性骨髓瘤细胞凋亡的研究中发现: 由Dex 诱导的信号途径，虽然与SAPK/JN K，P38 激酶的活化无关，但能引起生长相关蛋白激酶(如P ) 活性的明显降低，且能被IL26 抑制。而由电离辐射诱导的OCI2MYS MM 细胞的凋亡途径，则与SAPK/ JN K，P38 的激活有关。
1.2.2GC对MAPK下游因子的作用
MAPK的下游因子主要是些转录因子和核蛋白(如P53 、CREB、A TF22 、CHOP) ，及胞浆蛋白(如cP2LA) 。GC 能抑制人A549 的肾癌细胞和NIH 313 细胞中cPLA 的活性。5J . GC 还能作用于ERK 途径的下游或旁路J ，拮抗凝血酶作用，使细胞周期蛋白D的mR2NA 和蛋白水平降低，使成视网膜细胞瘤蛋白磷酸降低。
1.2.3 MAPK通路对GC的作用
GC 能通过作用于MAPK 通路中的某一成份，而调节细胞的各种生物学作用；反过来，MAPK 通路对GC 的合成也有一定的功能。类固醇生成因子(SF是一种孤儿核受体。SF. 1 介导的转录依赖于丝氨GC 广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决
2GC在临床上的应用
2.1地塞米松
该药为白色或类白色的结晶性粉末，不溶于水，溶于无水乙醇，无臭，味微苦。地塞米松磷酸钠，为白色或微黄色结晶性粉末，微溶于乙醇，易吸湿，易溶于水，无臭，应遮光保存。该药抗炎及控制皮肤过敏的作用比泼尼松龙更显著，而对水、钠潴留和促进钾排泄作用较弱。地塞米松可增加钙随粪便排泄，故可能产生钙负平衡。地塞米松的应用同泼尼松龙。
制剂、用法与用量。①醋酸地塞米松片剂，每片含0.75毫克。内服，马、牛为5-20毫克／次，犬为0.5-2.0毫克，次，每天一次。②地塞米松磷酸钠注射液，该药为灭菌水溶液。静脉或肌内注射，羊、猪为4-12毫克／次，牛为5-20毫克／次，马为2.5～5.0毫克／次，犬为0.25-1.00毫克／次。每天一次。关节腔注入，马、牛
为l0-20毫克／次。
2.2 醋酸氟轻松
该药为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇，无臭。应遮光、密封保存。该药主要用于各种皮肤病，如湿疹、过敏性皮炎、皮肤瘙痒等。对局部化脓创面，需同时配合新霉素等抗生素。
制剂用法与用量。乳膏、软膏、洗剂等，浓度为0．010％-0．025％，外用，每天1-2次。
2.3 倍他米松
该药为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于乙醇，无臭，味苦。该药含有多种盐类，如磷酸钠盐、醋酸盐、二丙酸盐等。应遮光保存。
制剂、用法与用量。①片剂，每片0-5毫克。内服量为犬0.25-1.00毫克／次。( 他米松磷酸钠注射液，肌内注射量为各种家畜0．02-0．05毫克／千克体重·次。关节腔内注入，可用每毫升含倍他米松磷酸钠2毫克和倍他米松二丙酸盐5毫克的水混合成悬液。注入量视动物反应而定，马一般可注入2．5-5．0毫升／次，间隔l-3星期，注射1次。
2.4 醋酸去炎松
该药为白色结晶性粉末，无臭，微溶于水。应遮光保存。该药均强。抗炎作用比氢化可的松、泼尼松均强。钠潴留作用较轻微。适用于类风湿性关节炎、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎和湿疹等。
制剂、用法与用量：①注射液为无菌混悬液。肌肉注射或皮下注射，犬为0．1 1-0.22毫克／次，马、牛为l2-30毫克／次。关节腔内注入犬为l-3毫克／次，马、牛为6-30毫克／次。必要时间隔3-4天，再注射1次。②片剂，每片2、4、8毫克。内服，犬0．25-2．0毫克／次，每天1-2次，连用7天。③软膏剂，0.1％软膏，供外用。
2.5 丙酸倍氯米松
该药为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，难溶于乙醇，无臭。该药系强效外用糖皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用。能抑制支气管渗出物，消除支气管黏膜肿胀，解除支气管痉挛。对皮肤血管收缩作用远比氢化可的松强。
局部抗炎作用是氟轻松和曲安西龙的5倍。亲脂性较强，易渗透，涂于患处3O分钟后即生效，软膏剂的半存留期约为3小时。外用可治疗各种炎症，如湿疹、皮肤病、神经性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、瘙痒等。气雾剂可用于慢性及过敏性哮喘和过敏性鼻炎等。
制剂、用法与用量。①乳膏剂，每支4、10克。外用，每天涂患处2-3次。②气雾剂，每瓶l4克。该药乳膏不宜长期密封，如使用长期密封的乳膏，易引起红斑、丘疹、痂皮等，此时应减少用量。
2.6 促肾上腺皮质激素
该药为白色或淡黄色粉末，能溶于水，水溶液遇碱易失效，对热、潮湿均不稳定。应避热，置阴凉处密封保存。该药具有促进肾上腺皮质功能的作用。该药用途与糖皮质激素基本相同，多用于胶原病，即急性风湿性关节炎等，能缓和疾病的症状，但不能根治，停止治疗后，尚可复发。对于过敏性疾病也有效。还可用于急性痛风发作、严重烫伤、刨伤休克等。使用该药时必须有完整的肾上腺皮质功能。长期应用可引起水和钠潴留、创伤愈合延缓、感染扩散及变态反应。
制剂、用法与用量。①粉针剂，每瓶l0、25、50、100单位。肌肉注射量，羊、猪为20-40单位／次，牛为、30-200单位／次，马为100-4130单位／次，犬为5-l0单位／次。每天2-3次。静脉注射，羊、猪为l0-20单位／次，牛为15-100单位／次，马为50-200单位／次，犬为2.5～10.0单位。每天2-3次。②长效促皮质素，为促皮质素与氢氧化锌的灭菌混悬液。每瓶20、40、60单位。肌内注射每次用量为粉针剂的2倍量，每天一次。
结论
一般认为，糖皮质激素通过经典的基因组机制发挥作用，即脂溶性的糖皮质激素可以自由地或经转运蛋白的帮助通过各种组织的细胞膜，与存在于细胞浆内非活性形式的糖皮质激素受体结合，导致糖皮质激素受体构象发生改变，与其分子伴侣蛋自(如HSP90)解离，解离后受体上的核定位序列得以暴露，这使得配基结合的受体能够进行核转位和二聚体化，随后与靶基因启动子附近的特异序列激素反应元件(glucocorticoid responsive element，GRE)或负性糖皮质激素反应元件
(negative GRE，nGRE)相结合，进而调节基因的转录，抑制或增强基因的表达，从而发挥其生理和／或药理作用．糖皮质激素通过基因组机制发挥作用时，需要一定的时间进行基因的转录和蛋白质的合成，因此发挥效应所需的时间较长。Verrey(1998年)研究表明：激素发挥基因组效应至少需要l h，而且可以被转录或翻译抑制剂所阻断，如放线菌酮D。
但是，糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时间内发生(几秒种到数分钟)，并且转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激素的这种快速效应，提示这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，而是通过一种有别于传统的“基因组机制”的“基因组机制”发挥作用的。
综上所述，在治疗炎性疾病的现代方法中，Gc是应用广泛的抗炎药物，但由于个体差异和长时间给药造成的Gc抵抗为临床用药带来了很大困难。近年来中药越来越多的用于辅助治疗激素依赖性疾病，由于中医重在辨证论治，因此对于不同疾病的激素抵抗或者相同疾病不同阶段的激素抵抗，中医药具有个体性和针对性的优点，是一个极具研究价值的方向。
在神经外科疾病的治疗中，糖皮质激素作为一种辅助治疗药物，可提高抗菌药物的疗效，降低致残率及死亡率，改善疾病预后。但我们也不得不注意到其副作用，糖皮质激素长期使用，可能抑制机体的免疫反应，导致感染扩散，加重患者症状。因此，采用糖皮质激素治疗神经外科疾病时，应结合临床实际情况，掌握适当的治疗时间、剂量和疗程，合理使用糖皮质激素，提高治疗效果。
尽管现阶段针对中医药防治机制的研究还很少。也不够深入，但相信随着中药越来越多的用于糖皮质激素抵抗类疾病，其疗效也逐渐被认可，其作用机制将逐渐被人们所认知。糖皮质激素抵抗类疾病未来的临床治疗不是单纯的应用西药或者中药，而是取长补短，中西药联合应用，中医药的介入为研究Gc抵抗提供了新的方向。
糖皮质激素在神经外科中的应用日益广泛．但其副作用也不可忽视。糖皮质激素是一把双刃剑，一方面可以作为神经外科疾病的辅助治疗手段．提高抗菌药物的疗效，有效改善疾病预后。降低死亡率：另一方面过量或长期使用，会导致机体免疫抑制，使感染部位扩散．阻碍创口愈合。所以，在临床应用中．应强调糖皮质激素的合理使用．掌握适当治疗时间、治疗剂量和治疗疗程。才能使糖皮质激
素在神经外科的应用中发挥积极作用．参考文献
[1] 许荣海，黄美虹，糖皮质激素的合理应用[J].援当代医学杂志，2010，
4(16):33-34
[2]张琪．肾上腺糖皮质激素治疗在脓毒症的应用[J].中国医刊，2008，43(11):19-20.
[3]供洪影．糖皮质激素类药物的作用机制和临床应用[J]．中国中医药现代远程教育，2010，11(4):90-91.
[4] 唐辰虹．剪接因子sR蛋白和hnRNPAl对糖皮质激素受体外显子9选择性剪接调控的影响[D]．合肥：安徽医科大学，2006．
[5] 李鑫，杨蕊，臧强．糖皮质激素的药理作用机制研究进展[J].国际药学研究杂志．2009，36(1)：27-28．
[6] 魏民．白介素一l导致糖皮质激素抵抗及其信号转导机制的初步研究[D]．广
州：第一军医大学。2005．
[7] Losel R，Wehling M．Nongenomic actions of steroid hormones．Nat Rev Mol Cell Biol，2003，4(1)：46～56
[8] Losel R M，Falkenstein E，Feuring M，et al．Nogenomic steroid action：controversies。questions，and answel's．Physiol Rev，2003，83(3)：965 1016 [9] Florian P L，Liao J K．Nontranseriptional actions of the glucoeorticoid receptor．J Mol Med，2003，81(3)：168～174
[10]Pujols L et al. Am J Physiol Cell Physiol, 2002 Oct, 283(4): C1324— 1331
[11] Watson C S，Gametchu B．Proteins of Multiple classes may participate in nongenomic steroid actions．Exp Biol Med，2003，228(11)：1272～128l
[12]Lowenberg M,Tuynman J,Bilderbeek J,et al.Rapid immunosuppressive effects ofglucocorticoids mediated throughLck and Fyn[J].Blood,2005,106(5):1703-1710. [13] Liu L,Wang Y X,Zhou J,et al.Rapid non-genomic inhibitory effects of glucocorticoids on human neutrophildegranulation[J].Inflamm Res,2005,54(1):37-41.
[14] Huang EY, Zhang J, Miska EA, et al. Nuclear receptor corepressorspartner with class II histone deacetylasesin a Sin3-independent repression pathway[ J]. GenesDev, 2000,14(1):45-54.
糖皮质激素药理作用 1.抗炎作用 糖皮质激素对炎症和炎症病理发展过程的不同阶段都有明显的非特异性抑制作用。在炎症的急性阶段，糖皮质激素可改善和消除红、肿、热、痛等局部症状。在炎症后期，能减轻组织粘连和抑制瘢痕的形成，同时亦延缓伤口的愈合过程。通过 抑制炎症因子产生，有良好的退热作用。 糖皮质激素抗炎作用环节包括： （1）通过抑制表达细胞粘附因子和有关细胞因子基因的转录，抑制中性粒细胞和巨噬细胞渗出血管向炎症部位募集，抑制这些细胞的活动，减少它们在炎症区 域血管内皮细胞上的粘附和聚集。 （2）通过减少环氧合酶2（COX—2）的表达，抑制前列腺素产生。 （3）抑制有关基因的转录，从而降低许多细胞因子的产生：如白介素1—6，8、肿瘤坏死因子—Y（TNF—丁）、细胞粘附因子、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因 子。 （4）降低血浆补体浓度。 （5）通过抑制诱导型一氧化氮合酶基因转录，减少NO的产生。 2.免疫抑制作用 糖皮质激素对免疫反应的许多环节有抑制作用，包括抑制巨噬细胞吞噬和加工抗原；阻碍淋巴母细胞转化，破坏淋巴细胞。小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可 抑制体液免疫。 3.抗毒作用 糖皮质激素虽然不能中和细菌内毒素，但能提高机体对内毒素的耐受力，迅速 退热并缓解中毒症状。 4.血液与造血系统 糖皮质激素能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数，与血细胞从外周血向淋巴组织的重分布所致。糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使血
液中红细胞、血小板、多核白细胞数增加；也能增加血红蛋白、纤维蛋白原含量和 缩短凝血时间。 5.中枢神经系统 提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大 剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。
糖皮质激素临床使用管理制度 为规范糖皮质激素的临床应用，避免或减少不良反应，保障患者的用药安全，提高疗效及降低医药费用，根据卫生部办公厅关于《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》（卫办医政发〔2011〕23号）的有关规定，制定本办法。 一、组织领导 （一）药事管理与药物治疗学委员会负责开展合理用药培训与教育，督导临床科室合理使用糖皮质激素类药物。 （二）医务部定期组织对糖皮质激素的临床使用情况进行监督检查，内容包括：糖皮质激素使用情况调查分析，医师、药师与护理人员糖皮质激素知识调查。对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 二、糖皮质激素的临床应用 在临床诊疗工作中应参考和遵循《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的有关规定，结合患者具体情况，制定个体化给药方案。 （一）糖皮质激素治疗性应用的基本原则 糖皮质激素主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。其正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确；二是品种及给药方案选用是否正确、合理。 1、严格掌握糖皮质激素治疗的适应证。
糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用存在未严格按照适应证给药，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）1型糖尿病、寻常型银屑病等。 2、合理制订糖皮质激素治疗方案。 糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。 （1）品种选择：各种糖皮质激素的药效学和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证，应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种。 （2）给药剂量：生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。 （3）疗程：不同的疾病糖皮质激素疗程不同,一般可分为以下几种情况： ①冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。
糖皮质激素
糖皮质激素 1949年Hench等首先发现糖皮质激素(glucocorticoids,GCS)可以缓解类 风湿性关节炎的症状，50多年来，GGS历经了滥用、怯用和逐步合理应用的三个阶段。GCS通过抑制炎性细胞因子和炎性反应达到镇痛消炎的效应，是目前 制止炎性反应效应最强的药物。合理选择适应证、药物剂型、药物剂量和给药方法是使用GCS安全有效的关键。 第一节糖皮质激素的临床药理 肾上腺皮质从结构上可以分为球状带，束状带和网状带，并有不同的内分泌功能（图14－1）。 一、肾上腺皮质的结构和糖皮质激素的作用机制 内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌，通过与受体结合介导基因表达而发挥药理效应。糖皮质激素为脂溶性激素，穿过细胞膜后与糖皮质激素受体结合，糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)是由90kDa的热休克蛋白（hsp90）和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来，而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内，以二聚体形式与靶基因启动子上的糖皮质激素反应成分或反应元件(glucocorticoid response element, GRE)结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒副反应。此外，糖皮质激素受体复合物（GCS-GR复合物）和其他转录因子如 NF-κB，活化蛋白1（AP-1）等转录因子相互作用，抑制炎性基因的表达，起 到间接的基因调控作用。 另一方面，GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列胞内抗炎信号传导过程发生抗炎反应。研究表明，除了胞质内糖皮质激素受体外，细胞膜上还可能存在GCS的特异性受体的mGR，作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS溶解在细胞膜中，可影响膜的理化性质及膜离子通道蛋白的功能，降低胞 质内的钙离子浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。 二、GCS的抗炎镇痛解热作用 糖皮质激素的主要临床效应是抗炎镇痛解热。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其机制包括稳定白细胞溶酶体膜；防止白细胞释放有害的酸性水解酶；抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症部位的趋化、聚集
糖皮质激素长期大量应用引起的不良反应 物质代谢和水盐代谢紊乱长期大量应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状，一般不需特殊治疗，停药后可自行消退。但肌无力恢复慢且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状。此外，糖皮质激素由于抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到影响。 诱发或加重感染糖皮质激素可抑制机体的免疫功能，且无抗菌作用，故长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等。由于用糖皮质激素时病人往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，故在决定采用长程治疗之前应先检查身体，排除潜在的感染，应用过程中也宜提高警惕，必要时需与有效抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。 消化系统并发症 Gucocorticoid能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡，糖皮质激素也能掩盖溃疡的初期症状，以致出现突发出血和穿孔等严重并发症，应加以注意。长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重。在合用其他有胃刺激作用的药物（如aspirin、indometacin、butazolidin）时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 心血管系统并发症长期应用糖皮质激素，由于可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化。 骨质疏松及椎骨压迫性骨折骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用糖皮质激素治疗中严 重的合并症。肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构，通常受影响最严重。这可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄，抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关。如发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D（vitamin D），钙盐和蛋白同化激素等。 神经精神异常糖皮质激素可引起多种形式的行为异常。如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断。又如神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。某些病人还有自杀倾向。此外，糖皮质激素也可能诱发癫痫发作。 白内障和青光眼糖皮质激素能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与糖皮质激素抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。糖皮质激素还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，眼内压升高的原因可能是由于糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。 糖皮质激素的作用机制及调节其作用的因素有哪些？ (1)糖皮质激素具有多方面的作用。 1）对物质代谢的作用：糖皮质激素促进肝内糖元异生，增加糖元贮备，还能抑制组织对糖的利用，因而使血糖升高。应用大剂量糖皮质激素可引起类固醇性糖尿病。缺乏糖皮质激素时，血糖下降，饥饿时更加严重，甚至有发生死亡的危险。 糖皮质激素对蛋白质代谢的作用随组织而不伺，主要促进肝外组织特别是肌组织蛋白分解，并抑制氨基酸进人肝外组织，使血中氨基酸升高。对肝脏，则促进蛋白质合成。糖皮质激素过多可引起生长停滞，肌肉消瘦，皮肤变薄和骨质疏松等。 糖皮质激素对脂肪代谢的影响有两个方面，一是促进脂肪组织中的脂肪分解，使大量脂肪酸进入肝脏氧化；二是影响体内脂肪重新分布。糖皮质激素过多时，四肢脂肪减少，而面部、躯干、特别是腹部和背部脂肪明显增加，称为向心性肥胖。 2）对各器官系统的作用：作用于血细胞：大剂量的糖皮质激素可使胸腺和淋巴组织萎缩，使血中的淋巴细胞破坏，因此常用于治疗淋巴肉瘤和淋巴性白血病。它还能促进单核细胞吞噬，分解嗜酸性粒细胞，从而使嗜酸性粒细胞在血中含量减少。因此，血中嗜酸性粒细胞数可作为判断肾上腺皮质功能的指标之一。 作用于血管系统：糖皮质激素能提高血管平滑肌对血中去甲肾上腺素的敏感性，从而使血管平滑肌保持一定的紧张性。肾上腺皮质功能不足时，血管紧张性降低，因而血管扩张，血管壁通透性
糖皮质激素的药理作用 抗炎 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗下述各种原因引起的炎症：①物理性损伤，如烧伤、创伤等；②化学性损伤，如酸、碱损伤, ③生物性损伤，如细菌、病毒感染，④免疫性损伤，如各型变态反应，⑤无菌性炎症，如缺血性组织损伤等。在各种急性炎症的早期，应用糖皮质激素可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状；在炎症后期，应用糖皮质激素可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。 免疫抑制与抗过敏 糖皮质激素对免疫反应有多方面的抑制作用，能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等，能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。糖皮质激素免疫抑制作用与下述因素有关：①抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；②抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少。③诱导淋巴细胞凋亡。④干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干扰补体参与的免疫反应。动物实验表明，小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫；大剂量可干扰体液免疫，可能与大剂量糖皮质激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为糖皮质激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表达。 抗休克 超大剂量的糖皮质激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其作用可能与糖皮质激素的下列机制有关：①稳定溶酶体膜(membrane of lysosome)，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。此外，水解酶释放的减少也可减轻组织细胞的损害；②降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常；③增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；④提高机体对细菌的耐受能力。 退热 糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热。糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。但是在发热诊断末明前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状使诊断困难。 对血液和造血系统的影响 糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；加快骨髓中性粒细胞释放入血循环，使血中性粒细胞数量增加，但它们的游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能被降低。另一方面，糖皮质激素可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。 对骨骼的影响 糖皮质激素可以抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。骨质疏松症多见于糖皮质激素增多症患者或长期大量应用本类药物者。出现骨质疏松时，特别是在脊椎骨，可有腰背痛，甚至
糖皮质激素的抗炎作用 实验目的 观察蛋清的致炎作用和糖皮质激素的抗炎作用。 实验材料 大鼠、大鼠后足容积测量器、注射器、新鲜蛋清、氢化可的松（或地塞米松）溶液、生理盐水等。 实验原理 异体蛋白进入机体后，可在短时间内引起组织的急性炎症反应，炎症部位明显肿胀，体积增大。本实验用蛋清为异种蛋白质，注入大鼠足跖内，可致局部急性炎症反应，使局部组织肿胀。通过测定炎症部位的体积，观察炎症的发生及氢化可的松的抗炎作用。 糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，以氢化可的松、可的松、地塞米松为代表，主要影响糖、脂肪和蛋白质的代谢，并能对抗炎症反应。 实验方法 1、取大鼠2只，标记，称重，分别 ip 下列药物，1号鼠：生理盐水1ml/kg , 2号鼠： 氢化可的松（或地塞米松）溶液15mg/kg (0.5%溶液3ml/kg)。 2、取带有侧管的大鼠后足容积测量器（如图），将注射器与侧管相连,盛入水，使液面与20ml 处平齐。 3、将1号、2号两鼠右踝关节以下的突起点处用圆珠笔划一圈作标志，依次将各鼠右后足放入容积测量器内，使右后肢暴露在筒外，浸入的深度以划圈处与20ml 刻度重合为度。该足进入液体以后，液面升高，液体自侧管溢出，流入注射器中，记录溢出液体的ml 数。 4、在各鼠 ip 药物15分钟后，从右后足掌心向掌跖关节方向皮下注射新鲜蛋清0.1ml 。 5.在注射蛋清后20 min 、40 min 、60 min 、80 min ，分别测量右后足的体积，记录溢出液体的毫升数。 各鼠致炎以后的体积减去正常的体积，即为各个时间右后足肿胀度。 根据公式计算： 右后足肿胀率（%）=（致炎后最大容积－致炎前的容积）/致炎前的容积×100% 糖皮质激素的抗炎作用 思考题：结合本次实验结果，讨论氢化可的松的抗炎作用。 组别 剂量 （mg/kg ） 至炎前容积 （mL ） 至炎后肿胀度 右后足肿胀率（%） 20min 40min 60min 80min 生理盐水组 氢化可的松组
糖皮质激素类药物合理应用考试题 科室：姓名： 1、第一个糖皮质激素药物（）可的松上市（） A.1927年 B.1855年 C.1936年 D.1935年 E.1948年 2、长期大量服用糖皮质激素可引起（） A.血中ACTH浓度升高 B.淋巴细胞数目增加 C.肢端肥大症 D.肾上腺皮质增生 E.肾上腺皮质萎缩 3、糖皮质激素本身没有缩血管效应，但能加强去甲肾上腺素的缩血管作用，这称为（） A.协同作用 B.致敏作用 C.增强作用 D.允许作用 E.辅助作用 4、用糖皮质激素治疗重症哮喘的机制，下列哪项不正确（） A.抑制M-胆碱能受体 B.抑制炎症反应 C.减少组胺形成 D.促进β受体数量 E.降低气道反应性 5、心肌炎在下列哪种情况下可试用糖皮质激素（） A.ST-T改变 B.病理性Q波 C.血沉加快 D.房室传导阻滞 E.发热 6、女性，20岁，因低热，腹痛就诊。查:移动性浊音阳性，查:右下腹及脐下触及不易推动肿块，确诊为结核性腹膜炎什么情况下并用肾上腺糖皮质激素（） A.在抗结核药物治疗前 B.严重结核毒性症状 C.停用抗结核药物治疗后 D.并肠梗阻者 E.诊断未确定者，可试用看疗效 7、糖皮质激素最适用于（） A.急性肾炎 B.慢性肾炎 C.糖尿病肾病 D.微小病变病 E.膜性肾病 8、女性，22岁，月经增多8个月，2周来牙龈出血，下肢皮肤散在出血点与淤斑，血红蛋白78g/L，白细胞5.0×109/L，临床考虑为特发性血小板减少性紫癜,该患者用糖皮质激素治疗，哪项说法正确（） A.适用于反复发作的慢性ITP B.能使血小板迅速上升 C.抑制抗原抗体的生成 D.降低毛细胞血管脆性减轻出血 E.血小板升至正常后即可停药 9、糖皮质激素治疗先天性肾上腺皮质增生（） A.阻碍分泌过多的激素合成 B.对抗激素对组织器官的作用 C.利用激素之间生理效应的拮抗作用 D.利用靶腺激素对促激素的负反馈作用 E.利用激素之间的允许作用 10、糖皮质激素配合儿茶酚胺用于升压治疗（） A.阻碍分泌过多的激素合成 B.对抗激素对组织器官的作用
肾上腺皮质激素类药物 概述：肾上腺素激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，其基本结构为甾体类化合物。 糖皮质激素类 药物分类： 短效——可的松→氢化可的松 中效——泼尼松→泼尼松龙 长效——地塞米松、倍他米松 体内过程： 1.口服、注射均可吸收。 2.可的松和泼尼松在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。 药理作用： 1.对物质代谢的影响 （生理剂量） ①糖代谢：升高血糖 ②蛋白质代谢：促分解，抑合成，负氮平衡 ③脂肪代谢：增高血浆胆固醇，促使皮下脂肪分解，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”。 ④水和电解质代谢：保钠排钾 ——长期应用能促进钙、磷排泄，骨质脱钙。 2. 抗炎作用： 抗炎作用强大、非特异性，对感染性、非感染性（过敏性、机械性、化学性）炎症均有效 （凡炎皆抗，“万能灵药” ）。 利：早期——渗出减少，改善症状； 弊：降低了机体的防御机能。 3.免疫抑制与抗过敏作用（抗免疫） （1）对免疫系统的抑制作用：抑制免疫细胞功能，对免疫反应的多个环节均有抑制作用； 小剂量：抑制细胞免疫； 大剂量：抑制体液免疫。
（2）抗过敏作用：减少过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化。 4.抗休克作用： 大剂量，常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。 ①扩张痉挛收缩的血管，加强心肌收缩； ②降低血管对某些收缩血管活性物质的敏感性； ③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 ④提高机体对内毒素的耐受力，但对外毒素无效。 5.其他作用 （1）退热作用 严重的中毒性感染 降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性 （2）血液与造血系统（一少五多） ①淋巴细胞减少 ②红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增多 （3）中枢神经系统 提高中枢的兴奋性，引起欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常、癫痫及小儿惊厥的发作。 （4）骨骼 长期应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，其机制可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍。 骨质疏松——自发性骨折。 （5）心血管系统 增强血管对其他活性物质的反应性，诱发高血压——允许作用。 （6）消化系统 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。 （7）允许作用： 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升血糖作用。 临床应用： 1.严重感染或炎症（辅助治疗） （1）严重急性感染:主要用于中毒性感染或伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流脑及败血症等 足量有效的抗菌药物+皮质激素（先停皮质激素后停糖皮质激素） 病毒性感染一般不用 （2）抗炎治疗及防止某些后遗症(早期应用) 对脑膜炎、心包炎、关节炎、角膜炎、视神经炎、睾丸炎及（Ⅱ、Ⅲ度）烧伤后瘢痕挛缩等。
糖皮质激素概述 糖皮质激素为维持生命所必需，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响。超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，临床应用非常广泛。 【适应证】 1.治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，主要应用生理剂量的氢化可的松或可的松作替代治疗。 2.用于治疗合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型肾上腺增生症（包括21-羟化酶缺陷，17－羟化酶缺陷，11-羟化酶缺陷等）。 3.利用激素的抗炎、抗风湿、免疫抑制作用治疗多种疾病。①自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、血管炎、多肌炎、皮肌炎、Still病、Graves’眼病、自身免疫性溶血、血小板减少性紫癫、重症肌无力。②过敏性疾病，如严重支气管哮喘、过敏性休克、血清病、特异反应性皮炎。③器官移植排异反应，如肾、肝、心、肺等组织移植。④炎症性疾患，如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性眼病。⑤血液病，如急性白血病、淋巴瘤。⑥其他：结节病、甲状腺危象、亚急性非化脓性甲状腺炎、败血性休克、脑水肿、肾病综合征、高钙血症。 【不良反应】 糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。常见不良反应有以下几类。 1.过敏反应静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏反应，包括面部、鼻粘膜、眼睑肿胀，荨麻疹，气短，胸闷，喘鸣。 2.长程用药可引起以下副作用：柯兴（cushing’s）综合征面容和体态（满月脸、水牛背、向心性肥胖等）、体重增加、下肢浮肿、紫纹、易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、骨质疏松或骨折（包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折）、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激（恶心、呕吐）、胰腺炎、消化性溃疡或肠穿孔，儿童生长受到抑制、青光眼、白内障、良性颅内压升高综合征、糖耐量减退和糖尿病加重。
药理学：研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科 药物效应动力学：研究药物对机体的作用及作用机制，又称药效学 药物代谢动力学：研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律，又称药动学 二重感染：使用广谱抗生素敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖引起新感染 首关消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必须通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或有胆汁排泄的量大，则进入全身血液循环内的有效药物量明显减少血浆半衰期：血浆浓度下降一半所需的时间 药物消除半衰期：是血浆药物浓度下降一半所需要的时间，其长短可反映体内药物消除速度效价强度：能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量。其值越小则强度越大 不良反应：凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应的统称 变态反应（过敏反应）：是一类免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白的结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应。 副反应：在治疗剂量下发生、不符合应用药目的的其他效应 后遗效应：指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以残存的生物效应 停药反应：指长期应用某些药物，突然停药后所出现的症状，包括停药症状和反跳现象 治疗指数：将药物的LD50（半数致死量）/ED50（半数有效量）的比值，用于表示药物安全性 毒性反应：指用药剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的危害性反应 效能：药物达最大药理效应的能力（增加浓度或剂量而效应量不在继续上升）。效能反应药物的内在活性，药物的最大效应与效价强度含义完全不同，两者并不平行 哌唑嗪的“首剂现象”：首次应用哌唑嗪的患者可出现体位性低血压，晕厥，心悸，意识消失等症状，因此首剂量改为小剂量0.5mg，睡前服用。可避免发生“首剂现象” 化疗指数：动物的半数致死量与治疗病原体感染动物的半数有效量之比，即LD50/ED50 抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效，对多数细菌甚至包括衣原体，支原体等病原体有效的药物称为广谱抗菌药。抗菌谱是抗菌药临床选药的基础。 耐药性（抗药性）：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性逐渐降低。 耐受性：指连续用药后，机体对药物的反应性降低，增加剂量可保持药效不变。
中日友好医院吴东海 写在课前的话 糖皮质激素进入细胞后，与胞质特异受体结合，受体激活，发生变构，暴露出一个DNA结合域。类固醇—受体复合物形成二聚体，然后进入胞核，结合到DNA的类固醇反应元件上。效应可以是阻遏或诱导特殊基因转录。 一、糖皮质激素的概述 1935年首先分离出天然的可的松，1944年合成可的松并应用于临床，1948年Hench首次用它治疗RA并获得神奇效果，并因此而获1950年Nobel奖。此后多种合成糖皮质激素相继面市，其中有些具有很强的抗炎和免疫抑制作用，因此激起人们很大的热情。但随着各种副作用的出现，它的应用大大减低。近一二十年来，人们发现它对类风湿关节炎的治疗有帮助。尽管它在临床应用已半个多世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。 如下图所示，左侧的是一个肾脏，上面有肾上腺。肾上腺剖开以后，从外向内有被膜、皮质、髓质。如果把肾上腺做成切片，上面是被膜，中间是肾上腺皮质，最下面是肾上腺髓质。肾上腺皮质又分成球状带、束状带和网状带。球状带分泌盐皮质激素，主要代表为醛固酮。束状带分泌糖皮质激素，主要代表为可的松和氢化可的松。网状带分泌大量的弱雄激素和极少量的雌激素，髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。 二、糖皮质激素的结构 如下图，左图是糖皮质激素的基本结构图。糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH。 （一）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用
改构后增强糖皮质激素的抗炎作用，如图中所示C1和C2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。 如下右图所示C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。 （二）糖皮质激素的基本结构及变异 C11位羟基化后才具有抗炎作用；若为酮基则需在肝脏内转化；肝功能不全时则不能转化，无需经肝脏转化直接起效。C1=C2双键结构使糖皮质激素作用加强，盐皮质激素作用减弱，加强抗炎活性。C6甲基化：亲脂性增高，快速到达作用靶位，增强组织渗透，靶器官浓度高，可以迅速起效、增加抗炎活性。C9位氟化：抗炎活性增加，对HPA轴的抑制增强，肌肉毒性增高。同时增加疗效和副作用。 氢化可的松的11位上有羟基，甲基强的松龙、强的松龙、地塞米松、去炎松都有羟基。而强的松和可的松的11位上没有羟基，它11位上的酮基在肝脏中转化为羟基才有生物活性。所以外用药物必须是11-羟基的。 （三）糖皮质激素和下丘脑、垂体、肾上腺轴的相互反馈作用 糖皮质激素和下丘脑、垂体、肾上腺轴的相互反馈作用。大脑的边缘系统调节情绪，视交叉上调节昼夜规律，即昼夜规律也可影响激素的水平。免疫系统分泌的细胞因子、细胞介质引起疼痛，作用于下丘脑，使下丘脑释放皮质释放激素，促皮质释放激素作用于垂体，使垂体释放促皮质激素，促皮质激素作用于肾上腺，使肾上腺合成和分泌更多的糖皮质激素，糖皮质激素分泌到血液后对下丘脑、垂体有一个反馈作用，它对免疫系统也有抑制作用。也作用于肝脏、骨骼、脂肪等系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴调节糖皮质激素的基础和应激时的释放。每天分泌的基础量约为10～20mg氢化可的松。凌晨为分泌高峰，傍晚为低谷。应激刺激包括冷、运动、感染、手术可增加糖皮质激素的分泌。下丘脑-垂体-肾上腺轴对负反馈敏感，长期负反馈可引起肾上腺皮质萎缩，钝化下丘脑-垂体-肾上腺轴反应。因此给予ACTH或在应激情况下，患者不能分泌足够的糖皮质激素。 三、皮质激素的作用机制
一句口诀搞定糖皮质激素 2016-10-13 20:17 来源：丁香园作者：天边一棵草、菜菜 字体大小 -|+ 糖皮质激素（GC）的作用广泛而复杂，且随剂量在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢。糖皮质激素的分类依据主要是根据它们在体内作用时间的长短来划分：短效约为8~12 h，中效约为18~36 h，长效为36~54 h。而各类的代表药物，笔者为大家总结了一句口诀来帮助记忆： 可的、泼尼、长米松，中效冲击甲强龙。 短效糖皮质激素：大部分与「可的」有关，如可的松、氢化可的松。 中效糖皮质激素：多带「泼尼」二字，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松等。而中效常用药物甲强龙是唯一可应用于冲击疗法的药物，对此后文还会介绍。 长效糖皮质激素：所谓「长米松」，其实就是长效药物多含「米松」的名称，如地塞米松、倍他米松。 但三者的区别不仅仅只限于作用时间，主要还在以下几方面存在差异： 1. 生物效能不同 升糖作用：糖皮质激素能促进糖原异生；减慢葡萄糖分解并减少机体组织对葡萄糖的利用，以此增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。但需要注意作为机体调节糖代谢的重要激素之一，其应用过多时可能出现类固醇性糖尿病。
抗炎作用：糖皮质激素有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。对于升糖和抗炎作用，长效糖皮质激素的相对效能最强，中效次之，而短效最弱。但须注意，糖皮质激素感染治疗、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能。 因此必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。 2. 对水电解质代谢作用 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用：潴钠排钾，并通过增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素而利尿。从长效到短效，三者的盐皮质激素活性越来越强：短效最强，中效次之，长效最弱。 3. 对HPA 轴的负反馈作用
肾上腺皮质激素类药物 概述：肾上腺素激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，其基本结构为甾体类化合物。 ?盐皮质激素一球状带分泌 ?糖皮质激素一束状带分泌 （氢化可的松7可的松） ?性激素-网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 糖皮质激素类 药物分类： 短效 —可的松T 氢化可的松 中效 —泼尼松T 泼尼松龙 长效 地塞米松、倍他米松 体内过程： 1. 口服、注射均可吸收。 2. 可的松和泼尼松在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼 尼松龙。 药理作用： 1. 对物质代谢的影响 （生理剂量） ① 糖代谢：升高血糖 ② 蛋白质代谢：促分解，抑合成，负氮平衡 ③ 脂肪代谢：增高血浆胆固醇，促使皮下脂肪分解，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背” ④ 水和电解质代谢：保钠排钾 ――长期应用能促进钙、磷排泄，骨质脱钙。 归纳： 2. 抗炎作用: 抗炎作用强大、非特异性，对感染性、非感染性（过敏性、机械性、化学性）炎症均有效 （凡炎皆抗，“万能灵药”）。 利：早期一一渗出减少，改善症状； 后期一一延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 弊：降低了机体的 防御机能。 3. 免疫抑制与抗过敏作用（抗免疫） 小剂量：抑制细胞免疫; 大剂量：抑制体液免疫。 （醛固酮；去氧皮质酮等） ( 外 —内) 肾上腺皮质
4.抗休克作用： 大剂量，常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。 ①扩张痉挛收缩的血管，加强心肌收缩； ②降低血管对某些收缩血管活性物质的敏感性； ③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 ④提高机体对内毒素的耐受力，但对外毒素无效。 5.其他作用 严重的中毒性感染 降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性 ①淋巴细胞减少 ②红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增多 （3）中枢神经系统 提高中枢的兴奋性，弓I起欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常、癫痫及小儿惊厥的发作。 长期应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，其机制可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍。 骨质疏松---- 自发性骨折。 增强血管对其他活性物质的反应性，诱发高血压一一允许作用。 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。强儿茶酚胺的血 例如糖皮质激素可增管收缩作用和胰高血糖素的升血糖作用。 临床应用： 1.严重感染或炎症（辅助治疗） （1）严重急性感染：主要用于中毒性感染或伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流脑及败血症等足量有效的抗菌药物+皮质激素（先停皮质激素后停糖皮质激素） 病毒性感染一般不用 （2）抗炎治疗及防止某些后遗症（早期应用）
糖皮质激素的危害 糖皮质激素的应用在一定程度上提高了短期内的疗效,但同时也引来了灾难，使患者出现了各种不可逆转的严重症状：1、长期超生理剂量的糖皮质激素应用可引起水、盐、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进症； 2、糖皮质激素可减弱机体防御疾病的能力，有利于细菌生长繁殖及扩散，诱发或加重感染…… 在肾病综合症激素治疗中，糖皮质激素的应用是一个不可缺少的环节，它在一定程度上缓解了病人的痛苦，提高了短期内的疗效，可是，毫无控制的激素应用仿佛打开了“潘多拉的盒子”，在给人们带来快乐的同时，也引来了灾难，使患者出现了各种不可逆转的严重症状： 1、长期超生理剂量的糖皮质激素应用可引起水、盐、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进症。表现为向心性肥胖，造成钙吸收障碍，造成骨质疏松，严重者还可发生自发性骨折。 2、糖皮质激素可减弱机体防御疾病的能力，有利于细菌生长繁殖及扩散，诱发或加重感染。 3、糖皮质激素促进蛋白质分解，可延缓肉芽组织形成，防碍外伤或手术创口及其他溃疡愈合。 4、糖皮质激素有对抗生长激素的作用，儿童长期应用能抑制骨的成长及蛋白质合成，影响生长发育，孕妇应用还可引起胎儿畸形。 5、长期应用糖皮质激素治疗，在症状基本控制后，如减量太快或突然停药，原有症状可能迅速出现或加重，称为“反跳现象”。出现一些原来疾病没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛等，称停药症状（或称戒断综合征）。 除此以外，长期应用糖皮质激素可引起肾上腺皮质萎缩或功能不全、诱发和加重溃疡甚至引起神经精神症状，为患者康复造成极大障碍。 总之，激素的治疗只是流于形式，并没有解决真正问题，犯了“头痛医头，脚痛医脚”的大忌，所以，激素的应用一定要适量，不可盲目追求疗效而大量应用激素，患者也不可只盯着化验指标，在治疗方向上走入误区。 皮肤消炎乱用激素类药膏危害很大 皮肤慎用激素类药膏就皮肤来说，是不可随便抹激素药膏的。由于糖皮质激素具有很强的抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗增生等作用，所以临床上以糖皮质激素制成的外用软膏、霜剂在皮肤科应用相当广泛。但是激素在治疗的同时也有很多副作用及不良反应，如颜面部常见的脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤疮等皮肤病，患者未经求医就自行涂抹药膏，开始因激素的抗炎和免疫抑制作用，病情暂时得以掩盖。一旦停药，病情又很快加重，甚至形成恶性循环，形成所谓的“激素皮炎”，给治疗带来很大的困难。 长期大量外抹激素药膏，在皱壁部及面部会引起皮肤萎缩、毛细血管扩张、萎缩纹、色素沉着、紫癜、瘀斑、伤口愈合缓慢、多毛症、痤疮样或酒渣鼻样皮疹，甚至真菌和细菌继发感染等。由于激素不是病因性治疗，对许多皮肤病仅能缓解症状，不能根治，且易复