《中国癌症杂志》2009年第19卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.6
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通讯作者：叶定伟 E-mail:dwye@https://www.doczj.com/doc/df3810626.html,
抗肿瘤血管靶向药物的研究进展
［摘要］ 肿瘤血管生成对大多数实体瘤的生长和转移具有重要意义,是多步骤多因素参与的复杂病理过程。选择肿瘤血管生成中的一些关键环节或参与的重要因子作为靶点,研制应用特异性肿瘤血管生成抑制剂或抗体,以靶向调控肿瘤血管生成,控制肿瘤的生长和转移,达到治疗肿瘤的目的。本文对近年来肿瘤血管生成机制和肿瘤血管生成抑制剂的研究进展进行综述。
［关键词］ 肿瘤； 抗血管形成； 血管内皮生长因子； 靶向药物； 生物治疗 中图分类号：R730.54 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)06-0401-05
Progress in anti-angiogenesis targeted drugs ZHANG Hai-liang,YE Ding-wei (Department of Urology,Cancer Hospital, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032,China)
Correspondence to：YE Ding-wei E-mail：dwye@https://www.doczj.com/doc/df3810626.html,
［Abstract ］ Tumor angiogenesis is a complicated pathologic process, which plays an important role in the growth and metastasis of most solid tumors. Targeting at the angiogenesis and inhibiting tumor growth or metastasis, speci ? c antibodies or inhibitors of tumor angiogenesis have been developed for this purpose. We summarized recent researches about the mechanism of tumor angiogenesis and the development of tumor angiogenesis inhibitors in this review.
［Key words ］ neoplasm; anti-angiogenesis; vascular endothelial growth factor; targeted drug; biological therapy
叶定伟，复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科主任，泌尿男性生殖系统肿瘤多学科协作诊治中心首席专家，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心主任，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。在中华泌尿外科肿瘤专业委员会、中国临床肿瘤学协作专业委员会、中国前列腺癌诊治指南编委会、中国老年肿瘤专业委员会、上海市泌尿外科学会、上海市抗癌协会、上海市临床受体学会等多个专业学会任职，并担任《中华外科杂志》、《中华医学杂志》外文版、《中国癌症杂志》、《临床肿瘤学杂志》、《肿瘤防治杂志》、《世界泌尿肿瘤杂志》、《抗癌》等多本杂志编委及审稿专家。
曾在MD Anderson癌症中心的泌尿外科学习2年有余，系统掌握泌尿男性生殖系统肿瘤特别是前列腺癌、膀胱癌和肾癌规范的手术和综合治疗方法。回国后探讨适合东方人解剖特点的前列腺癌根治术，在提高无瘤生存率的同时，使性障碍和排尿障碍降至最低。作为首席专家在国内率先开展泌尿男性生殖系统肿瘤多学科协作诊治模式，提高治愈率和生存率。曾获吴阶平泌尿外科医学奖，并获科技成果奖3项，通过科技成
果鉴定1项。承担国家自然科学基金、教育部基金、美国前列腺癌基金会等国内外研究基金10余项、先后在国内外权威刊物发表论文70篇，主编和参与编写专著10余本。
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肿瘤需要功能性的血管网络提供氧气、养料并清除代谢产物。肿瘤除了通过与宿主血管融合而获得部分血管外，还必须通过形成新生血管网构建自己的血管系统，这样才能持续地生长和发展。如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的增长不会超过1 mm3 ［1］。鉴于其在肿瘤发生、发展中的重要作用，肿瘤血管已成为抗肿瘤治疗的一个重要靶点。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)可直接作用于血管内皮细胞,刺激其发生有丝分裂，从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成因子。VEGF的过度表达已被证实与肿瘤的进展相关，且在不同类型的肿瘤，如鼻咽癌［2］和多发性骨髓瘤［3］中均是预后不良的相关分子指标。此外，在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和黑色素瘤中也起着重要作用。因此，VEGF被视为抑制血管形成的最重要的靶向分子靶点［4］。
VEGF相关的配体家族由6种蛋白组成，包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E 和胎盘生长因子PIGF。VEGF mRNA经过剪切可产生4 种不同的亚型: VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206。VEGF-A可形成同源二聚体, 也可与VEGF-B、PIGF 形成异源二聚体。VEGF-C、VEGF-D在胚胎和出生后的淋巴管发育中起着重要作用。VEGF-E则是一种可溶性病毒蛋白。最近VEGF家族又增加了一个成员, 从蛇毒中发现的VEGF-F［5］。它的表达受许多转录调控因子的调节，如Sp1,HIF-1,STAT-3,AP-1等。一些原癌基因(Ras, Src, Her-2/neu,Bcr/Abl)的激活和抑癌基因(VHL,TP53,p73,PTEN,p16)的失活都可以使其表达量升高［6］。另一方面，肿瘤区域新生血管高表达VEGFR，为肿瘤部位所特有。已发现的VEGFR有3种—VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2、（FLK-1/KDR)、VEGFR-3( Flt-4), 均是跨膜受体，由细胞外区、跨膜区及酪氨酸激酶区组成。在细胞的生长和分化中起关键作用，且与内皮细胞的增殖和血管生成有关的是VEG-FR-2, 其主要表达于肿瘤血管内皮细胞,而在肿瘤上皮细胞中不表达或低表达。VEGFR-2能介导形成肿瘤新生血管所需的所有内皮细胞功能, 包括内皮细胞的增殖、存活、迁移、血管形成及保持血管通透性［7］。抗肿瘤血管形成是以新生血管为目标的靶向治疗,相对于以肿瘤细胞为目标的靶向治疗具有一定的优越性: 抗瘤谱广,靶向作用稳定；抗体进入体内后，可直接与血管内皮细胞表面的VEGF/VEGFR结合,不需穿透血管,易进入肿瘤区；一般情况下,VEGF调节的血管形成在成人体内的非病理状态下少见,所以针对VEGF及VEGFR 的靶向治疗通常很少影响其他正常的生理过程［4］。
1 针对VEGF 的靶向治疗
1.1 VEGF单克隆抗体 贝伐单抗属于单克隆抗体（monoclonal antibodies，MAbs），是直接作用于VEGF的人源化单克隆抗体,含有93%人IgG骨架及7%鼠源结合区域。可与VEGF结合，但不与VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E等相互作用，特异封闭VEGF的生物学功能,如内皮细胞有丝分裂原活性、血管通透性、血管生成活性等，阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合［8］。VEGF和VEGFR的相互作用可导致内皮细胞增殖以及新生血管形成。
2004年2月，贝伐单抗作为首个抗血管生成制剂被FDA批准于静脉给予的、以氟尿嘧啶（5-FU）为基本药物的化疗方案联合应用治疗转移性结直肠癌。Hurwitz等［9］进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。共入组813例，分贝伐单抗+IFL 和安慰剂+IFL两组，结果显示两组的中位生存期分别为20.3个月和15.6个月，死亡风险比为0.66（P<0.001）；中位无进展生存期分别为10.6个月和6.2个月，死亡风险比为0.54（P<0.001）；应答率分别是44.8%和34.8%（P=0.004）。Ⅲ级不良反应两组分别为11.0%和2.3%。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌［10］，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔［11］。另外，在一个多中心、随机双盲Ⅲ期实验中，649例未行任何治疗的转移性肾癌患者被随机分成两组，一组接受干扰素α-2a（9 MIU，皮下注射，3次/周）和贝伐单抗（10 mg/kg，1次/半个月）治疗，共327例；一组接受安慰剂和干扰素α-2a治疗，共322例。结果显示，贝伐单抗、干扰素α联合治疗组的中期无疾病进展生存期明显较对照组长（10.2个月 vs 5.4个月，OR=0.63，95%可信区间0.52~0.75，P=0.0001）。不论是存在高危因张海梁，等. 抗肿瘤血管靶向药物的研究进展
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素或是减小干扰素α剂量，贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。
1.2 HuMV833 另一个抗VEGF人源化单抗HuMV833，动物研究发现,抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,并能抑制肿瘤细胞的种植和生长。治疗晚期癌症的临床Ⅰ期试验已经结束, 1 例结肠直肠癌患者获得了14 个月的稳定期,其他的患者也有良好的反应,临床Ⅱ试验即将开展［12］。
1.3 V E G F-T r a p V E G F R在体内存在不同的剪切形式,其中一种为可溶性的VEGFR(sVEGFR)。sVEGFR只有VEGFR胞外的类I g的结构域,这种重组的s V E G F R为“Trap”。VEGF-Trap是通过基因工程方法,将VEGFR-1的第2个Ig结构域与VEGFR-2的第3个Ig结构域和人IgG的Fc片段连接在一起形成的融合蛋白。VEGF-Trap作用于VEGF、PDGF、VEGF-B,通过与VEGF结合阻止其与VEGFR 结合。相对VEGF单抗而言,VEGF-Trap与VEGF的结合更紧密,对VEGF功能的抑制更完全。有一项Ⅱ期研究针对复发性替莫唑胺耐药的48例恶性胶质瘤患者［13］，其中胶质母细胞瘤32例，未分化胶质瘤16例，主要研究终点6个月生存期尚在评估中，次要研究终点-客观反应率分别为50%（未分化胶质瘤已经评价的共14例，其中2例CR，5例PR，4例SD）和30%（胶质母细胞瘤已经评价的共27例，其中8例PR，14例SD）。出现的Ⅲ级不良反应18例，包括乏力、高血压、手足综合征、淋巴细胞减少症、血栓和蛋白尿；Ⅳ级不良反应2例，分别是中枢神经系统短暂性缺血和系统性出血。针对晚期胰腺癌，晚期胃癌一线治疗Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。
2 针对VEGFR 的靶向治疗
2.1 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂
2.1.1 舒尼替尼 舒尼替尼是靶向于VEG-
F R-1、V E
G F R-2、V E G F R-3、c-K i t、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。c-Kit受体的活性结构常在胃肠间质瘤中表达,胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,对此类患者，舒尼替尼显示出很好的疗效［14］。Branca等［15］进行的Ⅲ期随机对照临床研究显示，针对伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者,采用舒尼替尼(50 mg/d,连用4周,然后停2周)试验组比对照组的中位至肿瘤进展时间显著提高(27.3个月 vs 6.4个月，P<0.001),中位无进展生存期分别为24.1个月和6.0个月（P<0.001），客观反应率为(6.8% vs 0%；P=0.006)。Motzer等［16］进行的Ⅲ期临床试验的结果奠定了舒尼替尼的一线治疗肾癌的地位，750例初治的转移性肾癌患者随机接受舒尼替尼(方案同前)或IFN-α(900 MU/次, 每周3次皮下注射)治疗。与IFN-α组相比, 舒尼替尼显著提高了中位无进展生存期(11个月 vs 5个月，P<0.001)和肿瘤反应率(31% vs6%，P<0.001)，后续的结果［17］显示，与IFN-α组相比，舒尼替尼组明显延长了平均总生存期（28.1个月 vs 14.1个月，P=0.0033）。2006年1月，美国FDA审查通过了舒尼替尼作为肾细胞癌及伊马替尼耐药进展期胃肠间质瘤的治疗药物。其对于乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌的治疗正在Ⅲ期临床试验中。该药物的耐受性良好, 不良反应主要包括乏力、腹泻、手足皮肤反应、高血压等, 均未造成不良临床后果［18］。
2.1.2 索拉非尼 索拉非尼是靶向于C-Raf，B-Raf1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β,c-KIT,FLT-3的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于阻断由于Ras基因突变所激活的Raf/MEK/ ERK通路,从而达到抗肿瘤效果。索拉非尼用于晚期肾癌二线治疗和晚期肝癌的一线治疗。Escudier等［19］进行的Ⅲ期临床随机对照试验结果显示,针对以往经免疫治疗失败的转移性肾癌患者，采用索拉非尼(400 mg,每天2次)或安慰剂治疗,中位PFS分别为24 周与12周(P<0.001)，肿瘤缓解率为10%，病情稳定患者为74%。Llovet等［20］进行的Ⅲ期临床随机对照试验结果显示，针对晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者,与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长总生存期（10.7个月 vs 7.9个月），至有症状肿瘤进展时间两组差异无显著性（4.1个月 vs 4.9个月，P=0.77），至放射学肿瘤进展时间（5.5个月 vs 2.8个月，P<0.001）。该药物耐受性良好，不良反应主要包括腹泻、皮疹、高血压、手足综合征，均未造成不良临床后果［19］。
2.1.3 Vatalanib Vatalanib是靶向于VEG-
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F R-1、V E
G F R-2、V E G F R-3,c-K i t、PDGFR-β的小分子酪氨酸激酶抑制剂。该药可竞争性结合受体酪氨酸激酶ATP催化区域中的ATP结合位点，阻止酪氨酸激酶的磷酸化，阻断相应的信号转导通路。体外实验显示，其可通过下调Bcl-2和Bcl-xL的表达，诱导并促进肿瘤细胞的凋亡。Mross等［21］进行的针对实体瘤肝转移患者的治疗Ⅰ期临床试验结果显示，Vatalanib在剂量大于750 mg/d时具有有效减少肿瘤血供作用。Morgan等［22］报道以MRI参数测量,Vatalanib可改善血液灌注及血管通透性。其主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻、疹痒和眩晕。临床前试验提示，本品用于肝细胞癌、舌鳞状细胞癌、胰腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤神经胶质瘤可能有一定的效果。但Vatalanib联合FOLFOX4治疗转移性结直肠癌的两项大型Ⅲ期临床试验未显示理想的结果：在CONFIRM1研究中,共入组1 168例，Vatalanib 或安慰剂联合应用FOLFOX4作为一线治疗，在CONFIRM2研究中入组了大于1 000例依立替康治疗稳定的患者，采用同样方案，均未见到无疾病进展生存期和总生存期的延长。且在此两组试验中均出现了Ⅲ/Ⅳ度的不良反应, 如高血压、蛋白尿、血栓、乏力、恶心等［23］。因此，Vatalanib联合化疗治疗结直肠癌对比化疗并没有显示出生存方面的获益, 单药治疗的效果还有待进一步研究。
2.1.4 Pazopanib Pazopanib（GW786034）也是一种作用于VEGFR（VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3）靶点的口服酪氨酸蛋白激酶抑制剂。在一个治疗实体肿瘤的Ⅰ期临床研究［24］中，Pazopanib在剂量≥300 mg，每日2次口服时，可使所有接受治疗的5例晚期肾细胞癌患者临床获益（1例PR，4例SD），最常见的不良反应是高血压、脱发和乏力。另一个小样本Ⅰ期临床研究联合Pazopanib和Lapatinib，有8例患者肿瘤稳定超过16周，3例达到PR［25］。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究已经相继展开。
2.2 抗VEGFR单克隆抗体 IMC-1121B是完全人源化的抗VEGFR-2的单克隆抗体,它能特异的与VEGFR-2结合，抑制VEGF对VEGFR-2的激活。IMC-1121B在体外能抑制人上皮细胞的迁移与增殖,在多种小鼠肿瘤实验中表现出了显著抑制血管生成的能力。Jennifer等 ［26］进行的针对晚期肿瘤的临床Ⅰ期试验中,患者表现了很好的耐受性,共有37例患者，其中4例达到PR：胃癌56周，神经内分泌肿瘤32+周，黑色素瘤30周，子宫平滑肌肉瘤9+周。肿瘤稳定超过6个月的有9例：结直肠癌2例，甲状腺癌2例，前列腺癌2例，胰腺癌1例，胆道癌1例，唾液腺癌1例。Chiorean1 等［27］进行的针对晚期肿瘤的临床Ⅰ期剂量递增试验中，共有14例患者，无缓解，肿瘤稳定超过3个月共有4例，其中结直肠癌1例，卵巢癌1例，肝癌1例，肾癌1例。
2.3 核酸治疗 Angiozyme属核酶家族,是化学稳定性整合锤头状核酶,能降低内皮细胞VEGFR-1/VEGFR-2 mRNA的表达,阻断VEGF 所介导的生物学功能。Sandberg等［28］进行的针对晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验显示，Angiozyme有良好的抗肿瘤作用,且能保持长效血清水平(皮下注射时可保持24 h),不良反应不明显。近期Angiozyme联合化疗的研究正在进行中, Angiozyme与卡铂、泰素在晚期实体瘤患者中联合使用, 证明了安全性和有效性, 且无药物间相互药代动力学影响［29］。
Catumaxomab是一种反义核苷酸,能特异地减少VEGF-A、VEGF-C的水平。Sebas-tian等［30］进行的针对于恶性肿瘤性胸膜腔积液的患者Ⅰ/Ⅱ期试验，采用胸膜腔注射Catumaxomab，共24例患者入组。结果显示，出现的不良反应包括发热、肝脏转氨酶升高、恶心和淋巴细胞减少，在7例可评价的乳腺癌患者中，5例获得了缓解。目前，用于EpCAM 阳性伴有有症状恶性腹水的恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验已经结束，结果在评估中。其他核酸治疗药物，如ICS-283，是能作用于VEGF的RNA干扰抑制剂，它通过短肽RGD配体来识别αvβ3表达的内皮细胞［31］。
3 结语 随着对细胞内外新的作用靶点的深入认识，组织水平、细胞水平和分子水平的靶向性治疗在肿瘤治疗中将起到越来越重要的作用。肿瘤靶向治疗为恶性肿瘤的临床治疗开辟了新的篇章。随着分子肿瘤学研究的深入，人们在分子水平认识肿瘤血管生成的机制必将更为深刻。相信在不久的将来,有可能会发现更多、更有意义的治疗靶点,从而开发出靶向更精确、疗效更确切的抗肿瘤血管靶向治疗药物。此外,由于作用机制不同,靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果,相关研究也是张海梁，等. 抗肿瘤血管靶向药物的研究进展
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今后探索的一个重点。
［参 考 文 献］
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（收稿日期：2009-03-21 修回日期：2009-04-22）
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
文献综述 肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨 大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者，特别是晚期肿瘤患者，可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。但是，任何药物都不是万能的，许多靶向药物也具有或多或少的副作用，而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物，如贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），舒尼替尼（sunitinib malate, SU11248, 索坦）和索拉菲尼（sorafenib，BAY 43-9006，多吉美），范德他尼ZD6474、V andetanib)，沙利度胺（thalidomide）, 雷利度胺（lenalidomide）等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。 1、凝血功能紊乱：出血和血栓 人体正常血管内皮具有保持血管完整性，维持正常凝血和抗凝的功能。然而，一些炎症（如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症）可能打乱这一平衡，使之向血栓形成前的状态发展。而在微血管内部，内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡，从而影响血管的完整性和血液的流动。 一项包含12617例患者的荟萃分析发现，在所有实体瘤的患者中，不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ，其中严重出血事件的患者为3.5%。然而，使用贝伐单抗的患者，与对照组相比，发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。而RR也与贝伐单抗的剂量成正比，每周剂量5mg和2.5 mg的患者，其相对危险度分别为3.02和2.01。严重出血的风险也增加（RR=1.91）[1]。1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中，轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。另外，很多抗血管生成的药物的使用过程中，都发生了一定比例的静脉血栓事件。如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中，有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中，也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。一项荟萃分析发现：在使用贝伐单抗的患者中，不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%，其中包括致死性血栓事件[8]。对于年龄超过65岁，既往发生过血栓事件的患者，使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020 肺癌是目前我国乃至全世界致死率最高的恶性肿瘤之一。2018 年我国约有 77.4 万的新增肺癌病例，约有 69 万人死于肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，占比超过 80%。 在驱动基因阴性NSCLC 治疗决策演变的过程中，抗血管生成药物一直处于十分重要的位置。在2020 年CSCO 学术年会上，来自上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授和大家分享了「晚期NSCLC 抗血管生成药物的治疗专家共识」-- 推荐意见更新。 主要就三大类抗血管生成药：抗VEGF/VEGFR 的大分子单抗，小分子多靶点抑制剂以及重组人血管内皮抑素的推荐使用意见进行了梳理。抗血管生成药物用于晚期NSCLC 的临床证据及推荐意见更新 由于药物可及性及临床适应症的限制，故今年指南更新与既往证据级别推荐相比采用了与CSCO 统一的等级推荐，I 级推荐主要为普适性的诊治措施。
晚期NSCLC 一线治疗及一线后维持治疗 一线治疗主要更新要点： ①对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期非鳞NSCLC 患者，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇方案作为一线治疗选择（II 级推荐，1A 类证据，新增）。 ②有EGFR 敏感型突变的晚期非鳞NSCLC 患者中，贝伐珠单抗联合其他TKI（吉非替尼）可作为一线治疗选择（II 级推荐，2B 类证据，新增）。 ③ EGFR 敏感突变经TKI 治疗发生疾病进展后，且无证据提示T790M 突变的患者，或伴T790M 突变经奥希替尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠
抗肿瘤药物研究进展 肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20 世纪90 年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。 肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组织发生学奠定了科学基础，但在病因认识上也有一定的局限性。近一百年来，随着生物学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展，人们对肿瘤的认识也是越来越深入。 目前我们在临床上对肿瘤的认识仍然基本上停留在细胞水平。60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％, 年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）
抗肿瘤靶向治疗研究概况 肿瘤具有发病率高、隐蔽性强及致死率高等特点，随着全球人口不断增长与老龄化的加剧，癌症已经成为人类健康的第一杀手。 肿瘤作为人类健康第一杀手，抗肿瘤药物市场自然也是全球第一大药物市场，据IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%，美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。 2010年-2015年（截至2015年9月）FDA批准上市的抗肿瘤新药总数为73个，抗肿瘤新药的适应症主要集中在白血病、非小细胞肺癌和乳腺癌（见表1和表2）。 图1 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药图2 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药适应症 FDA批准上市的抗肿瘤新药中以靶向治疗药物为主，但自2012年开始上市批准数量已呈逐渐下降趋势。 图3 2010-2015年(截至2015年9月)不同种类抗肿瘤药物批准上市情况对比 靶向治疗1990年代开始研究，1997年首个经美国FDA批准上市的肿瘤分子靶向药物—利妥昔单抗进入临床，使BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%一跃到了89%。这类药物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称之为癌症药物的第二次革命。 靶向治疗是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。
血管生成素：抗血管生成药物的新靶点 生意社11月7日讯阿瓦斯丁是目前市场上抗血管生成生物药物的典范，该人源化单克隆抗体靶向作用于血管内皮生长因子。尽管美国食品药品管理局最近撤销了阿瓦斯汀治疗乳腺癌的适应证，但此药在世界各地仍广泛用于治疗大肠癌、脑癌、肺癌和肾细胞癌。而且，抗血管生成药物也可用于其他疾病的适应证，例如，雷珠单抗是 1
一种来自于贝伐单抗的单克隆抗体片段，已被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。拜耳和Regeneron公司联合开发的湿性AMD药物Eylea，也是一种VEGF受体1和2的胞外结构域融合人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。 随着对抗血管生成药物研究的不断深入，科学家发现，血管生成素有望成为抗血管生成药物的新靶点。 血管生成素途径受到关注 开发更安全和更有效的抗血管生成药物一直是制 2
药行业努力的方向。血管生成素途径近年来受到越来越多的关注，有望改变VEGF通路已作为重要靶点的现状。对几种血管生成素家族成员的研究已经确定，血管生成素1和血管生成素2与其酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2已成为研究热点。血管生成素-TIE通路被认为是一个特别有吸引力的治疗干预系统，因为其重要性不仅表现在对血管生成和血管内环境稳定上，同时也是血管生成和炎症通路的重要环节。 3
ANG-1和ANG-2是TIE-2受体酪氨酸激酶的功能性配体。ANG-1表达于许多类型的细胞，如周皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，作为TIE-2激动型配体。ANG-1介导的TIE-2激活可导致血管内皮细胞通透性和血管发育稳定性下降。另外，ANG-2由血管内皮细胞表达，可阻断ANG-1介导的TIE-2激活，作为TIE-2的拮抗剂发挥作用。ANG-2上调与不同类型的癌症转移和恶化相关。 而且，血管生成疾病都发现了ANG-2上调的现象。 4
靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置 癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗。化学治疗也被人们成为药物治疗，在癌症治疗中一直发挥着重要作用，但是其治疗效果却受到其剂量依赖性毒性的影响，目前药物治疗的效果已经进入平台期。分子靶向治疗指以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势，乐意减少用药剂量，提高治疗效果，减少毒副作用，正成为全世界癌症治疗的研究热点。在分子靶向治疗研究过程中，靶点分子的确具有重要的意义，可以为癌症的分子靶向治疗提供理论和实践依据。根据靶点分子和癌细胞的位置关系，可分为癌细胞本身靶点分子和癌细胞相关分子两大类：前者是指靶点分子位于癌细胞上；后者是指那些不在癌细胞上，但却与癌细胞状态有密切关系的靶点分子。 1 癌细胞本身靶点分子 根据靶点分子解剖位置可将癌细胞本身靶点分为癌细胞靶点分子、癌细胞质内靶点分子、癌细胞核内靶点分子。 1.1 癌细胞膜靶点分子 细胞膜是细胞同外界进行物质能量交换的门户，同时也是药物作用于细胞时首先接触到的部位，细胞膜外表面因此成为选取靶点分子的理想位置。
1.1.1 细胞膜受体靶点分子表皮生长因子受体家族（epidermal growth factor receptor EGFR）包括erbB1(EGFR),erbB2(HER-2)、erbB3(HER-3)和erbB4(HER-4)4类，由胞外区、跨膜区、胞内区3部分组成；胞外区是配体结合区，胞内区有ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR与配体结合后的活化可激活许多下游信号转导通路，参与癌细胞的增殖、粘附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。研究发现，很多癌细胞高表达EGFR，如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等［1］。目前，针对EGFR胞外区的抗体药物研究比较深入，部分药物已经市场化，如赫赛汀、西妥昔单抗、泰欣生等。赫赛汀是一种人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。HER-2过表达存在于多种癌组织，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等[2] 1998年赫赛汀被FDA批准上市用于转移性乳腺癌的治疗，治疗效果明显好于现有的抗乳腺癌药物，现已成为HER-2高表达的乳腺癌患者的首选治疗药物。2007年FDA批准西妥昔单抗用于结直肠癌治疗，后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗，后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗。泰欣生通用名为重组人源化抗EGFR单克隆抗体，2006年4月获国家食品药品监督管理局批准，是我国第一个人源化抗人EGFR 单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗EGFR阳性的Ⅲ／Ⅳ期鼻咽癌。 1.1.2 细胞膜黏附分子靶点分子
靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1