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原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆

原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆?

1.排除其他原因所致的高钙血症

高钙血症的病因很多,主要包括维生素AD中毒、甲亢、阿狄森病、乳碱综合征、炎症性疾病、肿瘤、结节病、噻嗪类及其他药物、横纹肌溶解症、艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)、变形性骨炎、肠外高营养疗法等。在以上病因中,尤其应注意排除恶性肿瘤、结节病、维生素D中毒和多发性骨髓瘤等可能。恶性肿瘤导致高钙血症很常见,其中较多见的肿瘤为乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、肺癌、肾癌等。但除分泌PTH或PTH样肽外,这些患者的血清PTH降低或不可测得。非PTH分泌过多所致的高钙血症一般可被糖皮质激素抑制,而原发性、第三性甲旁亢以及部分异位PTH综合征的高钙血症则不被抑制。

2.排除继发性甲旁

3.原发性甲旁亢的定位诊断

功能诊断确立后,应于手术前作出定位诊断。直径>l0mm的肿瘤经形态学检查,甚至体查即可确定。但较小肿瘤、异位肿瘤和增生的定位则较困难。必要时可行甲状旁腺探查,如仔细探查后仍未发现病变,应进一步探查甲状腺及其附近可能的异位甲状旁腺部位,必要时还应探查胸腔纵隔。如果第1次手术治疗失败,很可能是异位甲状旁腺病变所致,应再次手术治疗。由于第1次手术使甲状腺和甲状旁腺的血流供应发生变化,故单凭甲状腺静脉采血测PTH已不能达到精确定位之目的。对于该种病例宜先行甲状腺动脉造影,并配合其他定位诊断技术作出定位诊断,否则再次盲目地手术探查不易成功。

本病由于肾小管结构破坏,易并发反复尿路感染,最后导致肾单位减少,形成不可逆的肾功能衰竭。可并发甲状旁腺危象,又称甲状旁腺中毒是急性发病的重症甲状旁腺功能亢进。表现为症状加重,出现昏迷、呕吐、多尿、失水等高钙血症综合征,血钙超过4.0mmol/L。必需采取紧急措施。少数患者可出现精神症状如幻觉、偏执病,多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(胃泌素瘤、垂体瘤,伴甲状旁腺腺瘤有时伴胃肠类癌瘤,称Wermer综合征)或Ⅱ型(Sipple综合征:嗜铬细胞瘤,甲状腺髓样癌伴甲状旁腺功能亢进症)。

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism,简称甲旁亢)分为原发性、继发性和三发性三种。原发性甲旁亢(primaryhyperparathyroidism,PHPT)是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素(parathyroidhormone,PTH)的合成与分泌过多所引起的一系列病变,累及机体多个器官。其主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变和广泛的骨损害,严重者可发生骨折。PTH可刺激骨再建(boneremodeling),导致高钙血症、低磷血症和血碱性磷酸酶升高。

【病因】

本病病因尚未完全明了,部分病人有家族史。甲状旁腺腺瘤最为常见,约占总数的85%,

绝大多数为单个腺瘤,常位于甲状旁腺下极。6%~10%甲状旁腺腺瘤位于胸腺、心包或食管后。甲状旁腺腺瘤一般瘤体较小,重0.5~5.0g,也可大至10~20g(正常甲状旁腺每个平均重25mg),有完整的包膜,主要由主细胞构成,从组织学上有时难与增生区分。

约10%的病例为甲状旁腺增生,常累及4个腺体,外形不规则,无包膜,其中主要是主细胞。有时增生组织周围可形成假包膜,易误诊为多发性甲状旁腺腺瘤。有家族史的PHPT常伴有多发性内分泌腺肿瘤(multipleendocrineneoplasia,简称MEN)可与垂体瘤和胰岛细胞肿瘤同时存在,即MEN-1。也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在,即MEN-2。有家族史的PHPT也可不伴有其他内分泌腺疾病。MEN-1的基因位于11q13染色体上,增大的腺体属于单克隆肿瘤。这提示,MEN-1基因的产物也许是一种肿瘤抑制物,其缺失会导致肿瘤发生。散发的甲状旁腺腺瘤也有等位基因的缺失,提示其发病机制相似。11pPTH基因和11q细胞周期蛋白D基因(cyclinD)的重新排列可能与甲状旁腺腺瘤的形成有关。MEN-2A基因位于第10对染色体上,MEN-2B的发病与原胚细胞遗传性突变和各种内外环境刺激所致的获得性基因异常有关。DNA错配修复基因可能参与散发甲状旁腺肿瘤的发生。甲状旁腺腺癌所致的甲旁亢较为少见,约占2%以下。部分甲状旁腺腺癌发展缓慢,早期切除可获痊愈,部分病例发展迅速,向远处转移至肺、肝和骨等。此外,维生素D受体的表达也与原发性甲旁亢有关。

【病理】

腺瘤最多见,呈黄红色或黄褐色,可呈囊性结构。术中触摸可引起瘤体出血而使体积增大。腺瘤多为主细胞型,其次为水样透明细胞型或二者的混合型,嗜酸性细胞型少见。甲状旁腺增生一般表现为四个腺体都增生肥大,个别患者表现为一个腺体增生,2/3病例是主细胞增生,镜下难与腺瘤区分。如肿瘤侵破包膜或进入血管,则癌瘤可能性较大。

【病理生理】

PTH分泌增加可加速骨转换,降低骨密度。PTH大量分泌导致骨吸收增加,钙自骨组织进入血循环,引起高钙血症。PTH可促进25-(OH)D3在肾转化为1,25-(OH)2D3,后者是促进肠钙吸收的重要激素,进一步加重高钙血症。PTH还抑制肾小管对无机磷的重吸收,尿磷排出增加,血磷降低,出现低磷血症。由于肿瘤的自主性,高血钙不能抑制甲状旁腺素的分泌,血钙持续升高。如肾功能完好,尿钙排泄量增加使血钙稍有下降,但加重肾负荷。PTH持续增高使骨组织广泛脱钙,严重时形成纤维囊性骨炎。骨基质分解,羟脯氨酸自尿排泄增多。尿钙、磷排出增多,导致肾结石和肾钙盐沉积(nephrocalcinosis),损害肾功能,严重者可发展为肾功能不全。血钙过高还可使钙沉积在软组织,导致迁徙性钙化,如发生在肌腱和软骨,可引起关节部位疼痛。PTH还抑制肾小管重吸收碳酸氢盐,使尿液碱化,进一步促进肾结石形成,同时出现高氯血症性酸中毒。后者使血浆白蛋白与钙结合减少,游离钙增加,加重高钙血症的症状,同时也增加骨盐溶解,加重骨吸收。原发性甲旁亢患者尿cAMP增加,是PTH作用于肾小管上皮细胞的结果,也是本病的诊断依据之一。给予外源性PTH后,尿磷和尿cAMP不会进一步增加。患者血清碱性磷酸酶(ALP)增高,伴有严重骨吸收或纤维囊性骨炎者的成骨细胞活性增加。羟脯氨酸是骨基质的主要成分,这些患者的尿羟脯氨酸排出增加。血清ALP增高与尿羟脯氨酸排出增加均是骨转换增加的重要标志。

【临床表现】

本病起病缓慢,临床表现多种多样。临床上有相当一部分病人血清钙和PTH增高,但持续多年不出现症状。本病多见于20~50岁成年人,40岁以后发病率显著增高,也可见于儿童与老年人。女性多于男性,是男性的2倍左右。本病的主要临床表现可归纳为以下几方面。

(一)高钙血症

高钙血症引起的症状包括记忆力减退,注意力不集中,情绪不稳,轻度个性改变,抑郁和嗜睡。由于症状无特异性,患者可被误诊为神经症。神经肌肉系统可出现四肢无力,以近端肌肉为甚,可误诊为原发性神经肌肉疾病。神经系统症状的轻重与高钙血症的严重程度有关。当血清钙超过3mmol/L时,症状明显,严重时可出现明显精神症状如幻觉、狂躁,甚至木僵或昏迷。消化系统由于平滑肌张力下降,胃肠蠕动减弱,出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心和呕吐,钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起急性胰腺炎,还可出现十二指肠溃疡,与高钙血症引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。如为MEN-1的一部分,常伴有胰岛胃泌素瘤,分泌大量胃泌素,引起顽固性消化性溃疡,除十二指肠球部外,溃疡还可发生胃窦、十二指肠降段或空肠上段等处,称为Zollinger-Ellison综合征。血压正常的轻度高钙血症原发性甲旁亢患者的心血管功能正常,左心室舒张时间短于对照组,但仍处于正常范围,提示交感神经兴奋性增高。软组织钙化影响肌腱和软骨,引起非特异性关节痛。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。角膜3点和9点处发生的钙化称为带状角膜病,裂隙灯下可清楚看到,在高钙血症伴低磷血症时最易发生。肺、肾等处也可出现异位钙化。(二)骨骼系统

早期可出现骨痛,主要位于腰背部、髋部、胸肋部和四肢,局部有压痛。后期表现为纤维囊性骨炎,出现骨骼畸形和病理性骨折,身材变矮,四肢骨弯曲,髋内翻,行走困难,甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿,表现为局部骨隆起,膨大变形,即棕色瘤。除弥漫性脱钙外,X线还可发现指骨内侧和锁骨远端骨膜下皮质吸收与颅骨斑点状脱钙,对本病有诊断价值。多发性骨折和牙槽骨吸收牙松动易脱落等改变也有诊断价值。骨转换增加,骨吸收速度超过骨形成,骨矿质日渐减少,CT扫描或骨密度仪监测骨密度改变可发现有无进行性骨质减少。

(三)泌尿系统

长期高钙血症可影响肾小管浓缩功能,出现多尿、夜尿和口渴等症状,还可出现肾结石和肾实质钙化。肾结石主要由草酸钙与磷酸钙组成,可出现反复发作的肾绞痛与血尿。X线发现结石多为双侧,短期内增多或增大。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻,如不及时治疗,可诱发慢性肾盂肾炎,进一步影响肾功能。肾钙盐沉着症可导致肾功能逐渐减退,最后引起肾功能不全。

【实验室和辅助检查】

(一)血液检查

血清钙正常范围为2.2~2.6mmol/L,多次超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28mmol/L 应高度怀疑本病。血钙和血磷之间关系密切,其间的乘积女性不应低于35,男性不低于40(以mg/dl计算)。早期患者血清钙可波动,多次测定较为可靠。如同时伴有维生素D缺乏、肾功能不全或低白蛋白血症,血清总钙可以不高。血清总钙可根据血白蛋白浓度的改变进行简单的校正(血清白蛋白每低于正常均值,血总钙值上调1mg/dl,反之亦然)。血浆钙离子不受血浆蛋白干扰,低蛋白血症的甲旁亢患者血清总钙可不高,但钙离子增高,所以此时应测定离子钙水平。甲旁亢患者血清磷降低,但肾功能不全时血清磷不低,甚至升高。血清ALP 常增高,骨病变严重者尤为明显。血清骨钙素也明显升高。血氯常升高,氯/磷比值大于33,血碳酸氢盐常降低,可出现代谢性酸中毒。

(二)尿液检查

尿钙常增加。由于PTH减少钙的清除率,所以当血清钙低于2.87mmol/L(11.5mg/dl)时,尿钙增高可不明显。PTH有增加。肾脏磷清除的作用,所以尿磷常增高。尿磷排泄受饮食中磷含量的影响,故其诊断意义不如尿钙增加。尿cAMP增加,但注射外源性PTH后,尿

cAMP不再进一步增加。尿总cAMP排出量是反映循环PTH生物活性的敏感指标。PHPT 患者尿总cAMP排出量增高,成功切除甲状旁腺腺瘤居1小时即明显下降。许多恶性肿瘤分泌的甲状旁腺激素相关肽也可增加尿cAMP的排泄。尿羟脯氨酸来自骨基质中的胶原纤维,甲旁亢患者常增加。与血清ALP增高一样,尿羟脯氨酸排出增加提示明显的骨骼受累,说明破骨细胞活跃、骨吸收加速。骨吸收的其他指标包括尿吡啶啉、脱氧吡啶啉、骨Ⅰ型胶原分解产物NTX和胶联蛋白(Crosslaps)也明显增高。长期高钙血症可影响肾浓缩功能,出现多尿与等渗尿,甚至引起肾功能不全。

(三)血清PTH测定

血清PTH常明显增高。采用免疫化学发光技术检测PTH原形可大幅提高其敏感性和特异性,可以作为PHPT的诊断依据之一。该法测定(two-siteimmunoassay)的正常范围为1~10pmol/L,正常均值为3.42pmol/L。正常情况下,循环中生物活性PTH浓度较低(<50Pg/ml),大部分为无生物活性的中间段和羧基端片段。这些片段经肾脏清除,肾脏受损可使其蓄积,浓度升高。因此,对用中间段和羧基端有特异性的抗血清测定无生物活性的激素片段,有助于区别正常人与甲状旁腺功能亢进症患者。新开展的高灵敏度“双位点”免疫放射分析法使用两种抗体:一个针对氨基端区,一个针对羧基端区,可测出完整的、具有生物活性的PTH,减少肾脏对测定结果的影响。

(四)其他

1.磷清除率测定本试验应在正常钙、磷饮食情况下进行。正常人平均为(10.8±2.7)ml/min。本病患者常增加50%以上。

2.肾小管磷重吸收率测定在正常钙、磷饮食下进行。正常人为84%~96%,平均90.7±3.4%。本病患者可降至79%以下。

3.皮质醇抑制试验给予患者强地松30mg/d(分二次口服),连续10天。PHPT患者血清钙不下降,而其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素D中毒和乳碱综合征等血清钙明显下降,但多数恶性肿瘤伴发高钙血症患者的血清钙不一定下降。大量糖皮质激素可能有抗维生素D作用。

4.双氢克尿噻试验口服50~100mg,一日2次,共4天,如果血清钙升高达2.7mmol/l(11mg/dl),则有甲旁亢的可能。

(五)影像学检查

近年用99mTc(锝)-sestambi扫描可发现85%~100%的甲状旁腺腺瘤。CT、MRI、超声亦有助于定位,但它们的敏感性均低于99mTc(锝)-sestambi扫描。

【诊断和鉴别诊断】

本病的诊断主要根据临床表现和实验室检查。如患者有反复发作尿路结石、骨痛、X线显示骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等,高钙血症、低磷血症、血清ALP增高、尿钙增高,基本可以确诊。需要时还可作甲状旁腺功能试验如肾小管磷重吸收率、皮质醇抑制试验等。临床上高度怀疑原发性甲旁亢,触诊或CT检查若能肯定甲状旁腺肿瘤的部位,应考虑手术探查。

为确定诊断,尚需测定血清PTH。早期无症状患者的血清PTH增高同时伴高钙血症是其惟一诊断依据,其他原因所致血钙增高(如结节病和维生素D缺乏)可抑制PTH分泌,所以血清PTH常降低或测不到。早期仅表现为高钙血症的PHPT患者还应与某些恶性肿瘤鉴别,如肺癌和肾癌。这些肿瘤可分泌一种与PTH受体结合的蛋白质,产生与PTH相似的作用,称为PTH相关蛋白(PTHrP),引起高钙血症与低磷血症。这些病人血清PTH降低或测不到,常有原发癌的临床表现,如将肿瘤切除,血清钙可下降。若肿瘤部位较隐匿,患者也可仅表现出高钙血症。因此,原因不明的高钙血症必须除外肿瘤的可能性。多发性骨髓瘤也有骨痛、

骨质疏松和高钙血症,患者血沉加快、免疫球蛋白升高、尿本-周蛋白阳性和贫血有助于鉴别,骨穿检查可确诊。

继发性甲旁亢患者血清PTH也明显增高,但血清钙常正常或降低,多见于慢性肾功能不全和维生素D缺乏症。长期应用噻嗪类利尿剂也可引起轻度高钙血症,停药后可恢复正常。年轻无症状或仅血PTH轻度增高者的高钙血症可能是家族性低尿钙性高钙血症,而不一定是PHPT。

【治疗】

外科手术是治疗PHPT惟一有效的方法。本病原则上应手术治疗,若高钙血症极轻微,或年老、体弱不能手术可试用药物治疗。

(一)手术探查

手术探查时,如仅一个甲状旁腺肿大,提示为单个腺瘤,应予切除。如四个腺体均增大,提示为增生,则应切除三个腺体,第四个切除50%,必要时可作冷冻切片。异位甲状旁腺大多位于纵隔内,可沿甲状腺下动脉分支搜寻,有时包埋在甲状腺中。如手术成功,24小时内血清钙即开始下降。常在3~5天内下降至正常低值或出现低钙血症,但一般不严重。这是因为本病患者血清1,25-(OH)2D3增高,肠钙吸收良好,所以手术后低钙血症只需给予高钙饮食或口服钙剂即可。由于纤维囊性骨炎患者骨饥饿诱发继发性严重低钙血症,或剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍,手术后可出现严重低钙血症。如血清钙持续在2mmol/L以下,可出现Chvostek征与Trousseau征或手足搐搦,可静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml,必要时一日内可重复2~3次,或置于5%葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取决于低钙的严重程度和患者对治疗的反应。如2~3天内仍不能控制症状,可加用维生素D制剂。骨化三醇[1,25-(OH)2D3,0.25~1.0μg/d]作用快,停药后作用消失也快。如同时伴有低镁血症,应加以纠正,阻碍PTH分泌。可给予10%硫酸镁10ml或20%硫酸镁5ml肌内注射,每日3次,或静脉滴注3~5g/d,但需复查血清镁。早期患者仅表现为高钙血症与血清PTH增高者,可不立即手术,但必须定期随访观察。

(二)西咪替丁

可阻滞PTH的合成和分泌,血钙可降至正常,但停药后出现反跳升高。可试用于手术禁忌的患者。

(三)处理高钙危象

PHPT患者有时可出现重度高钙血症,伴明显脱水,严重威胁生命,应予紧急处理。静脉滴注大量生理盐水可缓解高钙血症,根据脱水情况每天补4~6L。必要时,可用血液透析或腹膜透析降低血钙。当血清钙降至3.25mmol/L以下时,患者就相对安全了。降钙素(calcitonin)可抑制骨吸收,每日2~8U/kg皮下或肌内注射,也可治疗高钙血症。

【预后与预防】

手术后患者一般恢复良好。骨骼病变逐步改善,血清ALP也逐渐下降。若肾功能已有损害,恢复较为困难。少数患者术后有持续低钙血症,血清磷逐渐升高,提示有永久性甲状旁腺功

原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆

能减退的可能,需长期补充钙剂与维生素D。

继发性和三发性甲旁亢病人常同时有肾功能衰竭、骨质软化症等原发病变的特征性临床表现。继发性甲旁亢血钙和尿钙值正常或降低,不并有泌尿系结石。假性甲旁亢病人同时有原发肿瘤存在。

在鉴别高血钙症的病因时,应注意有无多发性骨髓瘤、急性白血病、结节病、维生素A和D过量、甲状腺功能亢进症及良性家族性高钙血症等诸病。

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