化学试剂,2009,31(8),664～666
硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进
刘杰,王文峰3,杨琰,迟晓巍
(北京赛科药业有限责任公司,北京 100021)
摘要:标题化合物的合成需要经过比较苛刻的溴化步骤,对该步骤进行了改良,在收率变化不大的情况下,大大简化了反应过程,使之更有利于工业化生产,具有一定的经济意义。关键词:硫酸氢氯吡格雷合成;溴化;一锅法
中图分类号:R973 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0820664203
收稿日期:2008208225作者简介:刘杰(19812),男,湖南湘乡人,硕士,主要从事心血管及循环系统药物的研究。
硫酸氢氯吡格雷化学名为(S )2α2(22氯苯
基)26,72二氢噻吩并[3,22c ]吡啶25(4H )乙酸甲酯硫酸氢盐,是新一代的抗血小板聚集剂,由法国山诺菲(Sanofi )公司研制,商品名为Plavix 。本品可抑制ADP 诱导的血小板聚集,作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定(T iclo 2pidine ),且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。
目前国内对硫酸氢氯吡格雷以及其前体氯吡格雷碱的合成报道较少,尚未有完整的全合成的记载。我们知道,氯吡格雷的结构是一个噻吩和吡啶的骈环和一个取代苯环通过手性的乙酸甲酯侧链连接起来。根据国外已报道的文献,其合成路线最主要有以下两种:
1)以22噻吩乙胺为起始原料,连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链,再拼合吡啶环,消旋体拆分,得到氯吡格雷碱后再成盐,合成路线如下
。
2)以邻氯苯乙酸和4,5,6,72四氢噻吩[3,22c ]并吡啶为起始原料,连接手性或消旋的取代苯
乙酸甲酯侧链,消旋体拆分,
得到氯吡格雷碱后再
成盐,合成路线如左下。
其中,第2种路线反应步骤少,各步骤的收率高,适合工业化生产。但是,在α2溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯时,按照通常的溴化方法,反应温度高达130℃以上,可操作性很低。我们研究发现在溴的回流温度60～70℃左右,反应也能顺利进行,在收率相差不大的情况下,大大提高了操作的便利,使之更有利于工业化生产。反应温度对溴化反应的影响见表1。
表1 反应温度对溴化反应的影响
T ab.1 The effects of tem perature on the bromination reaction 序号1234反应温度/℃1301006025反应时间/h 22612收率(HP LC )/%
98
97
92
54
1 实验部分
111 主要仪器与试剂
Y RT 23熔点仪(天津大学精密仪器厂);Unityi 2nova 600型超导核磁共振仪(美国Varian 公司);Z abS pec 高分辨磁式质谱仪(英国VG 公司);岛津LC 210ATP 高效液相色谱仪(日本岛津公司)。
4,5,6,72四氢噻吩[3,22c ]并吡啶盐酸盐(上
海氟德化工有限公司);22(22氯苯基)乙酸(江苏
海翔化工有限公司);L 2樟脑2102磺酸(上海飞祥化工厂);其他试剂均为工业级。112 实验操作
11211 22(22氯苯基)乙酰氯的合成
取500m L 三口瓶,加入340m L 二氯甲烷,加
466化 学 试 剂2009年8月
入170g(1m ol)22(22氯苯基)乙酸。搅拌,保持温度20～25℃,缓慢滴加110m L(115m ol)氯化亚砜。温度升至40～45℃,搅拌2h。反应中止后,减压蒸发,得到22(22氯苯基)乙酰氯粗品。11212 22溴222(22氯苯基)乙酰氯的合成
向500m L三口瓶中加入上述22(22氯苯基)乙酰氯粗品,加热至58～65℃,搅拌下缓慢滴加52m L(1m ol)干燥过的Br2,加入完毕后回流搅拌2h。反应终止后,得到22溴222(22氯苯基)乙酰氯粗品。
11213 22溴222(22氯苯基)乙酸甲酯的合成取1L三口瓶,加入上述22溴222(22氯苯基)乙酰氯粗品,搅拌下缓慢加入500m L甲醇,待反应平缓后缓慢加入135m L(1m ol)三乙胺,20～25℃反应2h。反应终止后蒸干溶剂,加入500m L二氯甲烷,以50m L水洗涤2次,弃去水相,有机相干燥,蒸干,得到237g22溴222(22氯苯基)乙酸甲酯粗品,收率90%。
11214 (R,S)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐的合成取2L三口瓶,加入1200m L乙腈,将132g (0175m ol)4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶盐酸盐和152g(1181m ol)碳酸氢钠加入到乙腈中。升温至30℃搅拌1h。加入上述237g(0190m ol)22溴222(22氯苯基)乙酸甲酯。升温至80～85℃反应8h。
反应结束后,停止加热,自然冷却至20～25℃,过滤,滤液蒸干,加入1200m L乙酸乙酯,搅拌溶解,以10%盐水洗涤3次,弃水相,冷却至0～5℃,加入6215m L浓盐酸,保持温度不变。固体充分析出后抽滤,滤饼烘干,得到(R,S)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐粗品。
向上述粗品中加入800m L乙酸乙酯,加热至回流搅拌泡洗2h,停止加热,自然冷却到20～25℃,过滤,滤饼烘干,得到(R,S)222(22氯苯基)2 22(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐精品230g,收率8514%。
11215 S(+)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯的L2樟脑2102磺酸盐的合成
将42g(015m ol)碳酸氢钠加800m L去离子水溶解,制成5%碳酸氢钠溶液。向2L三口瓶内加入900m L二氯甲烷,加入172g(0148m ol)22(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯盐酸盐,搅拌015h,加入上述5%碳酸氢钠溶液,调pH8～9。停止搅拌,静置1h,取有机相,以去离子水洗涤,分液,有机相加无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸干,得到无色油状液体。
向上述油状液体中加入500m L甲苯,搅拌1h,加入58g(0125m ol)L2樟脑2102磺酸,搅拌溶解后保持反应液温度15～20℃,静置3～4d,过滤。向滤饼中加入200m L丙酮,25～30℃搅拌5h,15～20℃静置1d,过滤,抽干,得到72g S (+)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯的L2樟脑2102磺酸盐,收率27%。11216 硫酸氢氯吡格雷的合成
取250m L三口瓶,加入150m L丙酮,加入72g(0113m ol)S(+)222(22氯苯基)222(4,5,6,72四氢噻吩[3,22c]并吡啶25)乙酸甲酯的L2樟脑2 102磺酸盐,加入11g(0113m ol)NaHC O3固体,升温至60～65℃,反应6h,停止加热,自然冷却至15～20℃,过滤,冰盐浴下将滤液冷却至-5～0℃,缓慢滴加7m L(0113m ol)浓硫酸,搅拌12h,过滤,烘干滤饼,称重,得到41g硫酸氢氯吡格雷,收率75%,纯度9911%(HP LC)。m1p1 184℃。1H NMR(600MH z,DMS O2d6),δ:3110(br, 2H,—CH2);3148,3164(d,2H,—CH2);3176(s, 3H,—CH3);3189,4124(d,2H,—CH2);5167(s,H,—CH);6189,6190(br,H,Ar—H);7144,7145(d,H, 3J=6H z,Ar—H);7152～7158(m,2H,Ph—H); 7166,7167(d,H,3J=6H z,Ph—H);7171,7172(d, H,3J=6H z,Ph—H);10151(br,2H,NH+2)。13C NMR(150MH z,DMS O2d
6
),δ:2214;4911;5014; 5317;6516;12511;12515;12815;13013;13017; 13117;13213;13413;16714。FAB2MS,m/z,%: [M+H]+,32210。
参考文献:
[1]陈子明,杜玉民,鲍春和,等.氯吡格雷合成路线图解
[J].中国医药工业杂志,2002,33(4):2062208.
[2]BOUISSET M,RADISS ON J.Process for the preparation of
phenylacetic derivatives of thienopyridines:EP,420706[P].
1991204203.
[3]E DW ARD L,C OMPERE J R.Synthesis ofα2hydroxyaryl
acetic acids from brom oform,arylaldehydes,and potassium
566
第31卷第8期刘杰等:硫酸氢氯吡格雷合成方法的改进
hydroxide with lithium chloride catalyst[J]https://www.doczj.com/doc/cc13033523.html,.Chem., 1968,33(6):256522566.
[4]DESC AMPS M,RADISS ON J.Preparation of methylα2[4,5,
6,72tetrahydrothieno[3,22c]pyrid252yl]22′2chlorophenyl ac2 etate:EP,466569[P].1992201215.
[5]BAK ONYI M,CS AT ARI N M,M O LNAR L M,et al.New pro2
cess for preparation of methyl(22halophenyl)(6,72dihydro2 4H2thieno[3,22c]pyridine252yl)acetate with antithrombotic activity:W O,9851689[P].1998211219.
[6]W ANGLi2xin,SHE N Jian2fen,T ANG Y i,et al.Synthetic im2
provements in the preparation of clopidogrel[J].Org.Process Res.Dev.,2007,11:4872489.Improved synthesis of clopidogrel bisulfate LIU Jie,WANG Wen2feng3,Y ANG Yan,CHI Xiao2wei(Beijing Seike Pharma2 ceutical C o.,Ltd.,Beijing100021,China),Huaxue Shiji,2009, 31(8),664～666
Abstract:As reported,the bromination step in the synthesis of clopidogrel bisulfate was proved to be less feasible.In this arti2 cle,the bromination method was m odified to obtain the yield al2 m ost as high as the conventional one,and made the new route m ore feasible and economical for batch operation in a commercial scale.
K ey w ords:synthesis of clopidogrel bisulfate;bromination;one pot synthesis
(上接第662页)
Synthesis of room2temperature ionic liquid[Bmim]PF6and study on excess molar volumes of[Bmim]PF6with acetoni2 trile XU Ying2jie31,SHEN Jian2feng2,WANG Qi2wei2,LIN Hui1 (1.C ollege of Chemistry&Chemical Engineering,Shaoxing Uni2 versity,Shaoxing312000,China;2.Zhejiang Zhenyuan Pharma2 ceutical C o.,Ltd.,Shaoxing312000,China),Huaxue Shiji, 2009,31(8),661～662;666
Abstract:A room tem perature ionic liquid212butyl232methylimi2 dazolium hexafluorophosphate([Bmim]PF6)———was prepared,and its structure was characterized and con firmed by IR spec2 trometry.The excess m olar v olumes(V E)of binary liquid mix2 tures of[Bmim]PF6with acetonitrile were determined in the whole range of com position using the Anton Paar DM A602digital densimeter at25℃.Excess m olar v olumes of the binary liquid mixture were negative in value,which indicated that the interac2 tion of binary liquid mixtures was dominated by weak chemical interaction.Excess m olar v olumes reached an extreme point,when the m ole fraction of[Bmim]PF6was0125,which indicated that the interaction of binary liquid mixtures was at its maximum.
K ey w ords:imidazole;ionic liquid;density;excess m olar v olumes
(上接第663页)
参考文献:
[1]上海医药工业研究院.药品集[M].上海:上海科学技
术出版社,1985:135.
[2]MICHE L B,LOUIS F.N2(Hydroxyalkyl)cinnamamides:DE,
2015447[P].1970210215.
[3]许景峰.肌松药羟乙桂胺的合成[J].中国医药工业杂
志,1988,12(2):78.
[4]Y AN T ing2ren,W U Y in2wen,Y UAN Feng2yan,et al.Im2
proved preparation of muscle relaxant idrocilamide[J].Chin.
J.Pharm.,1991,22(10):4432444.
[5]ZH ANG Jing2sheng.S tudy on the synthetic conditions of N2
(22hydroxy ethyl)cinnamamide[J].J.Shanxi Univer sity, 2001,24(3):2442245.Studies on synthesis of N2(22hydroxyethyl)cinnam amide XIU Jing2hui a,QUAN Ying2chun a,ZHENG Guang2hao a,G UAN Li2ping3a,b(Y anbian University,a.C ollege of Pharmacy,Y anji 133000,China;b.K ey Laboratory of Natural Res ources of Chang2 bai M ountain&Functional M olecules,M inistry of Education, Y anji133002,China),Huaxue Shiji,2009,31(8),663;666 Abstract:N2(22Hydroxy ethyl)cinnamamide was synthesized by one2step reaction using cinnamic acid as the starting material. The m olar ratio of cinnamic acid to methyl chloroformate,and ethanolamine was1∶1108∶2.The chemical structure of the target com pound was con firmed by IR,1H NMR and MS.The yield of the title com pound was75%.
K ey w ords:N2(22hydroxyethyl)cinnamamide;synthesis
666化 学 试 剂2009年8月
氯吡格雷说明书 集团标准化工作小组 #Q8QGGQT-GX8G08Q8-GNQGJ8-MHHGN#
【药品名称】 硫酸氢氯吡格雷片 【商品名】 波立维 【英文商品名】 PLAVIX 【英文名】 Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets 【汉语拼音】 Liusuanlubigelei Pian 【成份】 本品的主要成份为氯吡格雷。 化学名称： 甲基（+）-（S）-α-邻氯苯基-6，7-二氢噻吩[3，2-C]吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氢盐 化学结构为： 分子式：C16H16ClNO2S·H2SO4 分子量： 【性状】 本品为粉红色圆形薄膜衣片。 【适应证】 本品适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡）。 与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者。 【规格】 75mg 【用法用量】 波立维的推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服。对于老年患者和肾病患者不需调整剂量。 非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日一次连续服用（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林伴随有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。最佳疗程尚未正式确定。临床实验资料支持用药12个月，用药3个月时的益处最大（参见药效学特征）。 儿童和未成年人：18岁以下受试者的安全性、有效性尚未建立。 【不良反应】 临床研究经验： 已在17500多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中9000例患者治疗不少于1年。在CAPRIE 研究中，与阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。在CAPRIE和CURE研究中观察到以下有临床意义的不良反应： 出血性疾患：
1.概述 硫酸氢氯吡格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由赛诺菲开发，商品名为波立维（Plavix?）。同时本品是世界卫生组织指定的基本药物之一。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q 波心肌梗塞的修订指南。? 它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。 ●成人和老年人： 通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1次口服给药，与或不与食物同服。 对于急性冠脉综合征的患者： -非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。 -ST段抬高性急性心肌梗死：应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg 每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行确证。 ●儿童和未成年人： 尚无在儿童中使用的经验。 药效学特性： 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可
波立维(硫酸氢氯吡格雷片) 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名：硫酸氢氯吡格雷片 商品名：波立维 英文名：Clopidogrel Hydrogen Sulphate Tablets 【成份】 硫酸氢氯吡格雷 【适应症】 氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件： 近期心肌梗死患者（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 急性冠脉综合征的患者 非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。更多信息参见【临床试验】 【规格】 75mg 300mg 【用法用量】 成人和老年人 氯吡格雷的推荐剂量为75mg每日一次。 对于急性冠脉综合征的患者： 非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始（合用阿司匹林75mg-325mg/日），然后以75mg 每日1次连续服药。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的每日维持剂量不应超过100mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果（参见【临床试验】）。ST段抬高性急性心肌梗死： 应以负荷量氯吡格雷开始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行证实（参见【临床试验】）。 近期心肌梗死患者（从几天到小于35天），近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的毫者：推荐剂量为每天75mg。 如果漏服： 在常规服药时间的12小时内漏服：患者应立即补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量； 超过常规服药时间12小时后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量，无需剂量加倍。 儿童和未成年人： 18岁以下患者的安全有效性尚未建立。 肾功能损伤：
氯吡格雷的原料药研究 一、确定目标化合物 在研究血栓形成的过程中发现，血小板是血栓形成的必需物质，所以可以研发能抑制血小板聚集的药物。进一步发现，二磷酸腺苷(ADP)参与介导血小板的聚集过程，ADP受体位于血小板膜上。所以可以把ADP受体作为药物作用的靶点，通过寻找可以作为ADP受体拮抗剂的药物，来达到抑制血小板聚集的目的。 在寻找先导化合物的过程中发现，噻吩吡啶类候选药物在口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物,该代谢物可以较好地特异性拮抗血小板膜上的ADP受体，继而抑制ADP与其结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb／IIIa 复合物的活化，最终抑制血小板的聚集；同时还可以减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。 噻氯匹定是该家族中的第一个成员，噻氯匹定在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹定可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用，故应慎重使用。在对噻氯匹定的优化过程中发现：噻氯匹定的乙酸衍生物S构型在药效上强于噻氯匹定，而安全性和耐受性则更胜一筹，与阿司匹林相似，后命名为氯吡格雷。 二、合成路线的设计及优选 通过查阅相关文献发现，其合成路线最主要有以下两种： 1）以2-噻吩乙胺为起始原料，连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链，再拼合吡啶环，消旋体拆分（用(-)-樟脑-10-磺酸拆分），得到氯吡格雷。 2）以邻氯苯乙酸和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为起始原料，连接手性或
消旋的取代苯乙酸甲酯侧链，消旋体拆分（用(-)-樟脑-10-磺酸拆分），得到氯吡格雷。 其中，第2种路线反应步骤少，各步骤的收率高，适合工业化生产。但是，在a-溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯时，按照通常的溴化方法，反应温度高达130℃以上，可操作性很低。研究发现在溴的回流温度60～70℃左右，反应也能顺利进行，在收率相差不大的情况下，大大提高了操作的便利，使之更有利于工业化生产。 三、制备目标化合物 主要仪器与试剂: YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)；Unityinova 600型超导核磁共振仪(美国Varian公司)；ZabSpec高分辨磁式质谱仪(英国VG公司)；岛津LC-10ATP高效液相色谱仪(日本岛津公司)。4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐(上海氟德化工有限公司)；2-(2-氯苯基)乙酸(江苏海翔化工有限公司)；L-樟脑-10-磺酸(上海飞祥化工厂)；其他试剂均为工业级。 实验操作: 1、2-(2-氯苯基)乙酰氯的合成 取500mL三口瓶，加入340mL二氯甲烷，加人170g(1mo1)2-(2-氯苯基)乙酸。搅拌，保持温度20~25℃，缓慢滴加110mL(1.5mo1)氯化亚砜。温度升至40～45℃，搅拌2h。反应中止后，减压蒸发，得到2-(2-氯苯基)乙酰氯粗品。 2、2-溴-2-(2-氯苯基)乙酰氯的合成
硫酸氢氯吡格雷治疗脑梗塞的临床有效率分析 发表时间：2018-08-23T10:41:34.890Z 来源：《航空军医》2018年11期作者：廖运海 [导读] 结论硫酸氢氯吡格雷治疗脑梗塞的效果显著，其安全性较高，可有效提高临床治疗有效率，建议临床推广应用。 （平乐县中医医院广西桂林药剂科 542400） 摘要：目的观察分析硫酸氢氯吡格雷治疗脑梗塞的临床有效率。方法随机选取我院2017年2月-2018年4月期间收治的86例脑梗塞患者作为观察分析对象，将其按入院顺序分成对照组和观察组各43例，对照组采用阿司匹林治疗，观察组在对照组治疗基础上采用硫酸氢氯吡格雷治疗，并对两组患者临床治疗有效率及用药不良反应进行对比。结果观察组患者治疗后临床治疗有效率为97.7%，显著优于对照组临床治疗有效率的83.7%，两组数据结果对比差异，存在统计学意义（P＜0.05）；同时两组患者用药不良反应均较少，组间数据结果差异不具备可比性（P＞0.05）。结论硫酸氢氯吡格雷治疗脑梗塞的效果显著，其安全性较高，可有效提高临床治疗有效率，建议临床推广应用。 关键词：硫酸氢氯吡格雷；脑梗塞；临床有效率 脑梗塞是临床常见的脑血管疾病，其具有发病率高、致残率高及死亡率高等特征，该病主要是指脑部发生供血障碍后，造成大脑严重缺血及缺氧，导致患者脑组织发生局限性缺血坏死，该病若治疗不及时，可直接危及患者生命安全[1]。近年临床针对该病采用了硫酸氢氯吡格雷进行治疗，硫酸氢氯吡格雷是一种新型的血小板抑制剂，在临床治疗过程中已取得良好的治疗效果。为此，本次我院将硫酸氢氯吡格雷治疗脑梗塞的临床有效率进行了观察分析，现将详情报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 随机选取我院2017年2月-2018年4月期间收治的86例脑梗塞患者作为观察分析对象，将其按入院顺序分成对照组和观察组各43例，观察组中男女患者人数分别为23例、20例，年龄38-75岁，平均年龄（56.5±3.2）岁；对照组中男女患者人数分别为22例、21例，年龄38-76岁，平均年龄（57.0±3.3）岁，组间患者性别及年龄等基本资料对比差异不具备统计学意义（P＞0.05）。 1.2方法 对照组采用阿司匹林治疗：（生产厂家：湖南新汇制药股份有限公司，国药准字：H43021756）口服，一次100mg/1片，每日一次；观察组在对照组治疗基础上采用硫酸氢氯吡格雷治疗：（生产厂家：乐普药业股份有限公司，国药准字：H20123115）口服，一次75mg/1片，每日一次，两组均连续治疗3周[2]。 1.3观察标准 临床疗效以治疗后患者临床症状基本消失，神经功能基本恢复正常则为“显效”；患者临床症状及神经功能均得到显著改善则为“有效”；患者临床症状及神经功能无改善或加重则为“无效”。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。将两组患者用药出现的恶心、呕吐及腹痛等不良反应发生率进行对比。 1.4统计方法 本次观察分析采用spss19.0统计学软件进行数据分析，组间计数资料以（士s）和（n、%）表示，行t和x2检验，组间数据结果对比差异P＜0.05则为有统计学意义。 2结果 2.1两组临床治疗总有效率对比 观察结果显示，观察组和对照组患者治疗总有效率分别为97.7%、83.7%，两组对比，观察组患者治疗总有效率显著优于对照组，组间数据结果差异存较高的可比性（P＜0.05），见表1。 表1 两组临床治疗总有效率对比详情（n、%） 3讨论 脑梗塞是临床发病率较高的疾病，该病的临床症状主要表现为失语、昏迷、面部及四肢偏瘫、共济失调及神经功能缺损等，该病的致残率及致死率极高，因此给患者的健康及生命安全造成严重威胁。相关研究表明，诱发脑梗塞的关键因素为血小板聚集和血栓形成。所以治疗脑梗塞应积极采取抗血小板聚集的预防及治疗，才能使临床治疗效果得到有效提高[3]。阿司匹林是临床常用的抗血小板聚集药物，该
硫酸氯吡格雷片说明书 产品名称硫酸氯吡格雷片 英文名称Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets 用途分类心脑血管类/其它 主要成份 本品主要成分是硫酸氯吡格雷 用途预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其它动脉的循环障碍疾病 用法用量 口服可与食物同服也可单独服用每日一次每次二片 产品说明【药理作用】本品为血小板聚集抑制剂能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物从而抑制血小板的聚集本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集不影响磷酸二酯酶的活性本品通过不可逆地改变血小板ADP 受体使血小板的寿命受到影响 【不良反应】偶见胃肠道反应（如腹痛消化不良便秘或腹泻）皮疹皮肤粘膜出血罕见白细胞减少和粒细胞缺乏 【禁忌症】1 对本品成分过敏者禁用； 2 近期有活动性出血者（如消化性溃疡或颅内出血等）禁用 【注意事项】1 使用本品的病人需手术时应告知外科医生； 2 肝脏损伤、有出血倾向患者慎用； 3 由于对妊娠及哺乳期妇女没有足够的临床研究，对妊娠妇女只有在必须应用时才可应用。动物研究本品可进入乳汁，所以应以用药对哺乳期妇女的重要性来决定是否停止哺乳还是停药； 4 肾功能不全及老年患者使用本品时不需调整剂量； 5 儿科使用：尚没有儿童用药的安全性资料； 6 如急需逆转本品的药理作用可进行血小板输注。 【药物相互作用】1 阿斯匹林：本品增加阿斯匹林对胶原引起的血小板聚集的抑制效果长期合并用药的安全性无进一步的研究资料 2 肝素：健康志愿者研究表明本品与肝素无相互作用但合并用药时应小心 3 非甾体抗炎药（NSAIDs）：健康志愿者同时服用本品和萘普生胃肠潜血损失增加故本品与NSAIDs合用时应小心
本技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法：制备(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；制备(+)α(2噻吩乙胺基)α(2氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；制备(+)氯吡格雷游离碱；制备(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐；(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解；制备硫酸氢氯吡格雷。本技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，优化硫酸氢氯吡格雷的合成工艺，选用廉价易得的物料，采用温和的反应条件，安全环保的生产出高纯度的产品。 权利要求书 1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其包括以下步骤： S1. (+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐通过水解反应获得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯； S2. 加入乙腈，无机碱，与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯混合，20~30℃搅拌；再加入2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，然后升温至48~52℃，保温反应，反应完后离心，将母液调至pH为3~5，搅拌，离心，所得固体在50~60℃干燥，得到(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐； S3. 将所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛混合，加热，保温反应完全，然后冷却降温，加入无机碱、水和二氯甲烷，搅拌分液，萃取，合并有机层，获得(+)氯吡格雷游离碱； S4. 将所述(+)氯吡格雷游离碱消旋拆分，获得(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐； S5. 将所述(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解获得(+)氯吡格雷游离碱I；
S6. 将所述(+)氯吡格雷游离碱I与丙酮混合，过滤，滤液降温加入等摩尔的浓硫酸，搅拌，离心，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷晶型II。 2.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S1步骤中，将萃取剂，水，无机碱，搅拌溶清，再加入(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，反应完全后分液，水层用所述萃取剂萃取，合并有机层，用干燥剂干燥，离心，取滤液减压回收所述萃取剂，得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯。 3.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S2步骤中，所述无机碱与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为2~2.5 : 1。 4.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S3步骤中，按重量比计，所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与所述甲醛的混合比为1 : 4~6。 5.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S3步骤中，所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与所述甲醛混合后加热，所述加热温度为35~45℃。 6.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S6步骤中，按重量比计，所述(+)氯吡格雷游离碱I与所述丙酮的混合比为1 : 5~6。 7.如权利要求1 所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S6步骤中，加入所述浓硫酸后在0～10℃保温搅拌。 8.如权利要求7所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为8~20小时。 9.如权利要求8所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为12小时。 10.如权利要求1~9中任一权利要求所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自磷酸氢二钾、硫酸钠、碳酸钠、碳酸钾、或磷酸氢二钠。 技术说明书 一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法 技术领域 本技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，属于药物化学结晶技术领域。
硫酸氢氯吡格雷市场报告 一，产品基本信息 二，心脑血管流行病学 三，上市产品 四，中标及采购信息 五，市场发展 一，产品基本信息 硫酸氢氯吡格雷片，用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件：?心肌梗死患者（从几 天到小于35天），缺血性卒中患者（从 7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。?急性 冠脉综合征的患者-非ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包 括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 -用于ST 段抬高性急性冠脉综合征患 者，与阿司匹林联用，可合并在溶栓治疗中使用。 二，心脑血管疾病流行病学 据中国循环杂志报告， 随着社会经济的发展，国民生活方式发生了深刻的变化。尤其 是人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病危险因素流行趋势明显，导致了心血管病 的发病人数持续增加。今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。 目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为 44.6%,城市为42.51%。 心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。 2014 年，中国心血管病（CVD 死亡率仍居疾病死亡构成的首位（图 1,图2）。农村 心血管病死亡率从2009年起超过并持续高于城市水平。2014年农村心血管病死亡率为 295.63/10万，其中心脏病死亡率为143.72/10万，脑血管病死亡率为151.91/10万（脑出 血74.51/10万，脑梗死45.30/10万）；城市心血管病死亡率为 261.99/10万，其中心脏病 死亡率为136.21/10万，脑血管病死亡率为125.78/10万（脑出血52.25/10万，脑梗死 41.99/10 万）。 （年份］ r . 沪士 —1990年^2014 年中国农村居民主要疾病死亡筆豐护冷芯 T —心血管病肿瘤 呼吸俟病 2 2 17 300 250 150 Jft 伤f 中毒*消化疾病 乡士弓呂 26L257 262 255/
药品商品名称波立维 药品正式名称硫酸氢氯吡格雷 药品英文名称Plavix 药品规格75mg*7粒/盒 基本药理血小板聚集抑制剂，通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板结合及继发由ADP介导的糖蛋白复合物活化。 临床用途适用于有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者，波立维（氯吡格雷）可减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗塞，中风和血管性死亡）。 给药途径及用量推荐剂量每日75mg，对老年患者和肾病患者不需调整剂量[用法用量]：推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服。对于老年患者和肾病患者不需调整剂量。 [不良反应]：出血，波立维（氯吡格雷）严重出血事件的发生率分别为1.4% 胃肠道：如腹痛，消化不良，胃炎和便秘皮疹和其它皮肤病中枢和周围神经系统：头痛、眩晕、头昏和感觉异常肝脏和胆道疾病禁忌证对药品或本品任一成分过敏严重的肝脏损伤活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血注意事项：氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人应慎用。病人应知服用波立维止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况，手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用波立维。由于 患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人应慎用波立维（氯吡格雷）。严重肝病的病人可能有出血倾向，这类病人使用本药的经验极有限，应慎用波立维。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用时不推荐同时使用华 法令。对于同时服用易出现胃肠道伤口的药物（如非甾体消炎药）的病人应慎用波立维未见服用本药后对驾驶或心理学检测产生影响不建议孕妇及哺乳期 妇女服用此药。在儿科使用的安全性和有效性还未明确。 我有一位家属患有“冠心病”伴高血压，去年做了支架手术，现在常期靠药物来维持，当然也包括波立维，不过波立维的价钱挺贵的，一般都要20多块钱一颗。【批准文号】 国药准字H20056410 【中文名称】 硫酸氢氯吡格雷片 【产品英文名称】 Clopidogrel Sulfate Tablets 【生产企业】 杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司 【功效主治】 预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。【化学成分】 本品主要成分是硫酸氯吡格雷。化学名为：S（+）-2-（2-氯苯基）-2- （4,5,6,7-四氢噻吩【3,2-c】并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢 【药理作用】 本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随 后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。本
硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀钙片治疗急性脑梗死的临床观察 目的观察硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀钙片治疗急性脑梗死患者的疗效。方法选择2013年6月-2014年8月我院收治的急性脑梗死患者60例，将其随机分为联合治疗组和常规治疗组，各30例，常规治疗组给予控制血压、血糖，维持水电解质平衡，脑保护等常规治疗并选用阿司匹林肠溶片治疗；联合治疗组在常规治疗的基础上加用硫酸氢氯吡格雷片，瑞舒伐他汀钙片。观察与比较两组患者治疗前后神经功能缺损评分（ESS）以及日常生活能力（ADL）评分情况，并对其疗效和安全性作出评价。结果两组患者治疗前后ADL和ESS比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合治疗组治疗后ADL上升的水平显著高于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组治疗后ESST降水平显著高于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组患者的总有效率明显高于常规治疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论硫酸氢氯吡格雷片联合瑞舒伐他汀钙片治疗脑梗死，能明显改善患者病情，疗效显著，值得临床推广与应用。 标签：急性脑梗死；硫酸氢氯吡格雷片；瑞舒伐他汀钙片 急性脑梗死是临床上较为常见的脑血管疾病，伴随着较高的致残率与致死率，由于发病机制较为复杂，且具有多种病理发展过程可诱发脑部出现局限性缺血性坏死等病症，对患者生命健康造成威胁。因此，选取科学、合理的用药方案至关重要。以往临床上在支持疗法的基础上配伍阿司匹林肠溶片抗凝治疗作为首选治疗方案，但在恢复缺损的神经功能上未能取得令人满意的疗效。本文选取我院收治的急性脑梗死患者60例进行研究，采用新型联合治疗方案进行对比，现报道如下。 1.资料与方法 1.1一般资料 选择2013年6月～2014年8月我院收治的急性脑梗死患者60例作为研究对象，将其随机分为常规治疗组与联合治疗组，各30例。常规治疗组男19例，女11例，年龄35～77岁，平均年龄（50.8±3.3）岁，发病时间3～36 h，平均发病时间（25.6±2.2）h。联合治疗组男17例，女13例，年龄34～75岁，平均年龄（52.6±3.1）岁，发病时间5～38 h，平均发病时间（26.1±2.4）h。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2纳入与排除标准 纳入标准：①根据临床症状和体征以及其他辅助检查确诊为急性脑梗死患者；②全部患者均在我院经头颅CT或MRI确诊，未出现大面积脑梗死的病例； ③均己告知本研究目的、方法及意义，自愿参加本研究者。排除标准：①年龄80岁者；②排除促、凝血功能异常的血液系统疾患并存的患者；③临床资料不
硫酸氢氯吡格雷片 药品介绍 【药品名称】 通用名：硫酸氢氯吡格雷片 商品名：波立维 英文名：ClopidogrelHydrogenShlfateTablets 英文商品名：PLAVIX 汉语拼音：Liusuanqinglubigeleipian 本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷 【性状】口服剂波立维为粉红色，圆形，双凸，刻痕薄膜包衣片，一面刻有75，另一面刻有1171，含97.875mg的硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg的氯吡格雷碱。【药理毒理】药效学特性：氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19，185个，为多个中心，多国家，随机双盲比较氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行临床研究。随机入选的病人为：1）有近期心肌梗死史（35天内）2）近期缺血性中风史（7天-6个月内），至少近一周内仍有继发神经系统症状。3）确诊外周动脉疾病（PAD）病人接受随机治疗1-3年，在心肌梗死组中，大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。与阿匹林相比，氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡）的发生率。其中，939件发生在氯吡格雷治疗组，1020件发生在阿司匹林治疗组（相对危险降低（RRR）8.7%[95%CI:0.2-16.4];P=0.045）,相当于每1000名病人接受2年治疗，10[CI:0-20]名病人就可避免出现一次缺血性事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体死亡率分别为5.8%和6.0%，没有显著性差异。根据心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析，由于PAD（尤其是那些有心肌梗死史的病人）（RRR=23.7%;CI:8.9-36.2）入组的病人和由于严重缺血性中风（与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异）（RRR=7.3%;CI-5.7-18.7）入组的病人受益最大（p=0.003）。由于近期心肌梗死而入选的病人，氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治疗组，但在统计学上无差异（RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7）。而且，根据年龄分组分析，氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效，所以这种差异是否真实或是偶然还是不清楚。临床前安全性研究大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍，这些肝脏变化是由于药品对
替格瑞洛片说明书 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8
替格瑞洛片（倍林达） 替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 性状 本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 规格 90mg. 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。
硫酸氢氯吡格雷片（波立维）国 外说明书 核准日期： 硫酸氢氯吡格雷片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】通用名：硫酸氢氯吡格雷片英文名：Clopidogrel Hyd rogen Sulphate Tablets 汉语拼音：Liusuanqinglubigelei Pian 本品主要成份为：硫酸氢氯吡格雷 化学名称为：：甲基（+）-（s）-a -邻氯苯基-6, 7-二氢噻吩［3, 2-C］吡啶-5（4H）- 乙酸酯硫酸氢盐，其结构式为： 分子式：C16H16CINO2S? HSQ 分子量：419.9 【性状】 硫酸氢氯吡格雷片75mg 薄膜衣片剂呈粉红色，圆形双凸，薄膜包衣，一面刻有《75》，另一面刻有《1171》字样。 【适应症】氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件： ?心肌梗死患者（从几天到小于35天）、缺血性卒中患者（从7天到小于
6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 ?急性冠脉综合征的患者 -非ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 -用于ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。 【规格】 75 mg 用法用量】 成人和老年人 硫酸氢氯吡格雷片的推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服。 对于急性冠脉综合征的患者： -非ST 段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q 波心肌梗死）患 者，应以单次负荷量氯吡格雷300 mg开始，然后以75 mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75 mg-325 mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100 mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。 -ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷开始，然后以75 mg每日1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过75 岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4 周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4 周后的获益进行证实（参见药效学特性）。 儿童和未成年人：尚无在儿童中使用的经验。 【不良反应】 临床研究经验： 已在42,000多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中9000例患者 治疗不少于1 年。在CAPRIE ，CURE，CLARITY 和COMMIT 中观察到的临床相关不良反应将在以下进行讨论。在CAPRIE 研究中，与阿司匹林325 mg/ 日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。 出血性疾患：
Vol．41No．5（2010） ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY 外消旋氯吡格雷的合成 许珂慧刘蓓蓓林斐斐潘冰凡郭海昌（台州学院医药化工学院，浙江 临海 317000） 摘要：以噻吩乙胺为起始原料，经Pictet Spengler 反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐， 然后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷，总收率达61.5%。 关键词：氯吡格雷；2-噻吩乙胺；Pictet Spengler ；α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；合成 收稿日期：2010-02-04 作者简介：郭海昌（1976－），男，讲师，从事药物及中间体的合成研究。 文章编号:1006-4184（2010）05-0006-02 农药·医药化工 氯吡格雷是高效的抗血小板凝聚剂，临床用于预防心肌梗塞、中风及动脉粥样硬化，作用强度高，副作用低[1-3]。该药在欧美发达国家己大量使用，但由于价格昂贵，在我国还处在推广阶段。 文献报道的氯吡格雷合成路线较多，按其起始原料或关键中间体的不同可分成两大类：一类是以噻吩乙醇为起始原料，主要和邻氯苯甘氨酸等经几 步反应后得到产物[4,5]；另一类以噻吩乙胺为起始原料，主要和邻氯扁桃酸或α-卤代邻氯苯乙酸等经几步反应后得到产物[6-10]。本文采用后者路线，以噻吩乙胺为起始原料，经Pictet Spengler 反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐，最后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷。 1实验 1.1试剂与仪器 α-溴代邻氯苯乙酸和2-噻吩乙胺为工业品（纯 度>98%），其余试剂均为市售化学纯或分析纯试剂。高效液相色谱仪（美国Waters 公司），WRS-1A 数字熔点仪（上海物理光学仪器厂），NMR-200型核磁共振波谱仪（美国瓦里安公司），FTIR-8400傅立叶交换红外分光光度计（日本岛津公司）。 1.2实验步骤 1.2.1α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备 250mL 三口烧瓶中加入α-溴代邻氯苯乙酸24.9g （0.01mol ），100mL 无水甲醇，4g 浓硫酸，搅 拌回流反应5h ，然后蒸馏回收多余的甲醇，冷却后加入50mL 乙醚，20mL 冰水，分层，以5%的碳酸氢钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，得剩余物约22g （收率83%），可直接用于下一步反应。1HNMR δ（ppm ）(CDCl 3)：3.76(3H)，5.90(1H)， 7.20～7.78(4H)。 1.2.24,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐的制备 500mL 三口烧瓶中加入200mL 的乙醇氯化氢 溶液，2-噻吩乙胺20.3g （0.16mol ），5.7g （0.19mol ）多聚甲醛，回流反应5h ，浓缩至干，剩余物加无水乙醇重结晶，过滤，烘干得白色固体21.1g （收率 75%）。1HNMR δ（ppm ）(d-DMSO)：3.04(2H)，3.32(2H)，4.22(2H)，6.92(1H)，7.44(1H)，9.81(2H) 。 6--
【硫酸氢氯吡格雷片】硫酸氢氯吡格雷片和阿司匹林肠溶片 哪个效果更好？ 硫酸氢氯吡格雷片和阿司匹林肠溶片效果其实差不多.但前者的价格高昂.后者是老药新用,很实惠.请参考以下信息:通...... 硫酸氢氯吡格雷片和阿司匹林肠溶片效果其实差不多.但前者的价格高昂.后者是老药新用,很实惠.请参考以下信息:通过对11，300多病人的治疗，其中7000多病人接受治疗1年或以上，评价氯吡格雷的安全性。大型临床研究(CAPRIE)中，服用75mg/天氯吡格雷，与服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不论年龄，性别和种族，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林类似。在CAPRIE试验中临床主要的不良反应讨论如下：出血：接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人，出血的总发生率为9.3%。氯吡格雷和阿司匹林严重出血事件的发生率分别为1.4%和1.6%。接受氟吡格雷治疗的病人，胃肠道出血的发生率为2.0%，需住院治疗的为0.7%，而阿司匹林分别为2.7%和1.1%。与阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高 (7.3%vs6.5%)，但两个治疗组的严重事件发生率相似(0.6%vs0.4%)。两个治疗组最常见不良事件为：紫癜/挫伤/血肿，和鼻出血，其他还有血肿、血尿和眼部出血(主要是结膜出血)。颅内出血发生率氯吡格雷为0.4%，阿司匹林为
0.5%。血液病：有6个病人出现严重中性白细胞减少症(中 性白细胞?0.45×109/1)，4个属于氯吡格雷组(0.04%)，2个属于阿司匹林组(0.02%)。9599个氯吡格雷组病人中有两人出现中性白细胞数为零，而阿司匹林组的9586个病人中无 人出现。氯吡格雷组病人中出现一例再生障碍性贫血。氯吡格雷组严重血小板减少症(?80×109/1)发生率为0.2%，阿司匹林组为0.1%；出现血小板计数≦30×109/1的情况非常少。胃肠道：总体来讲，胃肠道反应的发生率(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)氯吡格雷组为27.1%，而阿司匹林组为29.8%。而且，由于胃肠道的副作用而退出治疗的氯吡格雷组为3.2%，阿司匹林组为4.0%。但是，各组临床严重副反应的发生率 没有统计学差异(3.0%vs.3.6%)。两个治疗组最常见不良事 件为：腹痛、消化不良、腹泻和恶心。其他还有便秘、牙病症、眩晕和胃炎等。腹泻发生率氯吡格雷组为4.5%，明显 高于阿司匹林组(3.4%)。严重腹泻的发生率两治疗组相似(0.2%vs.0.1%)。消化道，胃及十二指肠溃疡的发生率氯吡 格雷组为0.7%，而阿司匹林组为1.2%。皮疹和其它皮肤病：皮肤及其附属组织疾病的发生率，氯吡格雷组为15.8%(0.7%严重)，明显高于阿司匹组(4.2%vs.3.5%)。氯吡格雷级瘙痒发一率也高于阿司匹林组(3.3%vs.1.6%)中枢和周围系统疾病. 11-09-29
硫酸氯吡格雷的产品调查报告 一、产品基本情况 1、产品名称：硫酸氯吡格雷片，又名硫酸氢氯吡格雷片。 2、英文名称：Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets 3、商品名：波立维 4、规格：25mg，75mg。 5、化学名称：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐。 6、分子式：C16H16ClNO2S?H2SO4 分子量：419.91 二、药理作用 1、药理毒理： 本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。 2、药代动力学： 据国外资料报道，本品口服易吸收，氯吡格雷在肝脏被广泛代谢，主要代谢产物是羧酸衍生物（占85%），该代谢物没有抗血小板聚集作用，原药的血浆浓度很低。服药后约1小时，主要代谢物羧酸衍生物达血浆峰浓度，其清除半衰期约8小时。本品及代谢物50%由尿排泄，46%由粪便排泄。 三、临床应用 氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，能高效地抑制血小板活性，是目前唯一在动脉血栓性疾病，如心肌梗死、脑卒中和周围动脉缺血性疾病等各个领域进行广泛研究和应用的抗血小板药物。 适应症：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 用法用量：口服，可与食物同服也可单独服用。每日一次，每次二片。 四、申请注册情况 市场上进口1家：杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国产1家：深圳信立泰药业股份有限公司。
04/2011:2531 CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE Clopidogreli hydrogenosulfas C 16H 18 ClNO 6 S 2 M r 419.9 [120202-66-6] DEFINITION Methyl (2S)-(2-chlorophenyl)[6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]acetate sulfate. Content: 99.0 per cent to 101.0 per cent (anhydrous substance). CHARACTERS Appearance: white or almost white powder. Solubility: freely soluble in water and in methanol, practically insoluble in cyclohexane. It shows polymorphism (5.9). IDENTIFICATION Carry out either tests A, B, D or tests B, C, D. A.Specific optical rotation (2.2.7): + 54.0 to + 58.0 (anhydrous substance). Dissolve 0.250 g in methanol R and dilute to 25.0 mL with the same solvent. B.Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). Comparison: clopidogrel hydrogen sulfate CRS. If the spectra obtained show differences, dissolve the substance to be examined and the reference substance separately in anhydrous ethanol R, evaporate to dryness and record new spectra using the residues (the substance may stick to the surface of the recipient used). C.Enantiomeric purity (see Tests). D.It gives reaction (a) of sulfates (2.3.1). TESTS Appearance of solution. The solution is clear (2.2.1) and not more intensely coloured than reference solution Y 6 (2.2.2, Method I). Dissolve 1.0 g in methanol R and dilute to 20.0 mL with the same solvent.