当前位置:文档之家› 009-王淑君--从制剂的处方因素及工艺因素浅析解决产品一致性的方案

009-王淑君--从制剂的处方因素及工艺因素浅析解决产品一致性的方案

从制剂的处方因素及工艺因素浅析解决产品一致性的方案

王淑君沈阳药科大学药学院

浅析一致性评价解决方案

Part1Part2

影响产品一致

的关键因素

(包括处方因

素和工艺因素)

Part3

对目前已上市产品及在研产品一致性的解决方案

目前我国制剂的产品现状及产品间、批间和批内不一致的原因

一致性评价研究的对象------仿制药

2015年8月18日,《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》

新药---由现行“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”

仿制药---由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”

相同剂量制成同一剂

型,但非活性成分不

一定相同,在含量、

纯度、含量均匀度、

崩解时间、溶出速率

符合同一规定

吸收的速度与程度没有明显差别。

当吸收速度的差别没有

临床上的意义时,也可

认为生物等效。

药剂等效生物等效

仿制药一致性评价的关键-----生物等效

生物等效中关键药动学参数及生物等效性标准?药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC

?达峰时间Tmax

?峰浓度Cmax

生物等效性标准:

?试验制剂的AUC、Cmax应落在标准参比制剂的80%-125%之间。

?对于窄治疗指数的药物、高变异性药物、调释制剂药物都有相应规定。

体外溶出度与生物等效性的关系

药物进入血液循环由以下三因素决定:

1)主成分从药片中释放出来(决定性)

2) 主成分在生理环境下的释放与溶解(决定性)

3) 主成分在胃肠道的渗透性(非决定性)

由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和2因素,故该试验可预测药物在体内的吸收行为。

体外方法预测BE的关键因素---溶出曲线的研究?建立有区分度的溶出曲线测定方法

?不同介质中溶出曲线的对比研究

?建立体内外相关性研究

用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。也可用于筛选处方,保证制剂产品体内外性能的一致性。

目前我国制剂的产品现状

1同类产品不同厂家之间存在较大差异

2仿制药品与原研产品存在较大差异

3同一厂家产品批间和批内存在较大差异

不同厂家生产的盐酸二甲双胍片与原研厂产品格华止?的溶出度比较

不同厂家生产的盐酸特拉唑嗪

片剂及胶囊剂溶出度的比较

由A 、

B 、

C 三个厂家不同批号格列苯脲片的溶出曲

线可以看出,B 厂格列苯脲片释药速度较均匀,批间

差异小,产品的均一性也较好。

而A 、C 两厂各批次间格列苯脲片溶出行为差异较

大,各批号释放速度不均匀,产品的均一性较差,尤

其以C 厂格列苯脲片不同批次间的差异最大。

不同厂家生产的格列苯脲片

批间溶出度的比较

同一厂家生产的尼莫地平片

批间、批内溶出度的比较

各批的溶出曲线可以明显地看到批内和批间差异均很大,这种差异与药物的生物利用度和临床疗效密切相关。

国产尼莫地平片和尼莫通片的生物利用度比较

需要特殊关注生物等效的药物

1.预防与治疗严重疾病的药物

2.治疗指数窄的药物

3.水溶性低的药物

4.溶解速度慢的药物

5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物

6.有特殊理化性质的药物

7.赋形剂比例高的产品

影响产品间一致性的原因

API

Excipient

Process 不同来源的原料的合成工艺不同,导致原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异

使用的辅料的种类不尽相同,或者种类相同但型号不同,或者使用的辅料的晶型、粒度存在差异

制备工艺可能存在差异,如混合时间、颗粒水份、环境温湿度、制粒方法、压片机压力、压片时间、包衣温度、包衣增重等

1原料药/辅料不一致

例如:原料药/辅料粒度、晶型、来源,辅料种类,辅料同种类不同型号,辅料用量,原料药/辅料配伍影响等

2工艺参数研究不充分

例如:混合时间,粘合剂的用量、水分,温度,搅拌时间,颗粒的水分,颗粒大小及均匀性,片剂硬度的影响等

3包装、贮存的影响

影响产品批内/间一致性的原因

原料粒度对产品一致性的影响颗粒越小表面积越大,溶出越快,吸收越好。尤其针对难溶性药物,溶出过程往往为吸收过程的限速过程,则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。

通常溶解度小的药,微粉化增加吸收。

常用方法:机器粉碎法,微晶结晶法,固体分散法

减少粒度有可能对生物利用度产生积极的作用;从安全角度讲,粒度范围未得到合理控制,则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致的情况。

阿考替胺原料药粒度对溶出的影响

灰黄霉素粒度对药物吸收的影响

氯霉素粒度对药物吸收的影响

灰黄霉素微粉与固体分散体吸收的对比研究

原料晶型对产品一致性的影响化学结构相同的药物,不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同,吸收也不同。

多数化学药物存在多晶型现象。造成多晶型现象的原因主要包括药物分子(或原子、离子)的堆积与排列方式的不同、溶剂或结晶水的介入以及药物分子的构象差异等。

一般而言,药物是以无定形物或结晶形式存在,晶型是影响药物理化性质(如溶解度、稳定性等)和活性的重要因素。对于多晶型药物,不同的结晶形式可具有不同的理化特性,同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

尼莫地平不同晶型疗效完全不同

20世纪90年代,我国曾发现进口尼莫地平口服制剂的临床疗效是国产仿制药品的3倍以上,但尼莫地平的纯度、手性方面却几乎没有差别,后发现是由于两者采用了不同的晶型。

替米沙坦多晶型导致溶出差异

替米沙坦具有多晶型,分别为A、B、C三种晶型,其中B晶型可转换成为更稳定的A晶型。制药企业在生产替米沙坦片时可能使用不同晶型的原料,甚至是多晶型的混合物,这均可导致溶出的差异。

不同厂家产品在pH 7.5 buffer中的溶出研究不同厂家产品在水中的溶出研究

不同厂家产品在pH 4.5 buffer中的溶出研究不同厂家产品在pH 1.2 buffer中的溶出研究

不同晶型阿莫西林原料对制剂溶出的影响药物晶型对溶出曲线的影响是非常显著的。不同晶型二氟尼柳原料

所制胶囊剂溶出曲线对比

10

20

30

4050

60

70

80

90

100

05101520253035

溶出时间,min

溶出量,%

A晶型

B晶型

药物晶型对溶出曲线的影响是非常显著的。

不同晶型红霉素对药物吸收的影响

原料的结晶型与无定型溶出的差异药物可以以结晶型存在,

也可以以无定型存在。无

定型通常比晶型易溶解,

因而可能使两者产生明显

的生物利用度差异。

溶出度

无定型>结晶型

原料的溶媒化物对药物溶出与吸收的影响某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。

?溶媒是水则称为水合物

?无水称为无水物

这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为

水合物<无水物<有机溶媒化物

氨苄青霉素不同溶媒化物溶解度的差别

氨苄青霉素不同溶媒化物对吸收的影响

达沙替尼制剂的晶型及溶媒化物分析

达沙替尼已知的晶型有一水合物H1-7(MH H1-7)、无水晶型N-6(AH N-6)、不稳定的无水晶型T1H1-7以及其他多种溶剂合物。其中MH H1-7和AH N-6的物理稳定性好,为理想的药物开发候选晶型。

上市制剂测定结果显示,施达赛片剂中达沙替尼原料药为一水合物,而依尼舒片剂中达沙替尼原料药为无水晶型。在施达赛片剂中没有观察到无水晶型,而依尼舒片剂中没有观察到一水合物。

辅料对产品一致性的影响

药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分,在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定的剂型,并且与提高药物的疗效,降低毒副作用有很大的关系。

稀释剂、粘合剂、崩解剂、高分子材料、表面活性剂等药用辅料种类不同,其规格、用量,自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。

不同稀释剂对氢氯噻嗪片的溶出曲线的影响

不同稀释剂(磷酸三钙,交联羧甲基纤维素钠,二水磷酸氢钙)

不同崩解剂对阿托伐他汀片溶出曲线的影响

阿托伐他汀片80mg

不同崩解剂对不同药物溶出曲线的影响

13种药物溶出度达到80%的时间

崩解剂不同用量对水杨酸钠片溶出度的影响

不同润滑剂对水杨酸片溶出度的影响

包衣制剂的特性与吸收的关系

包衣制剂中药物吸收的难易,不仅与衣层的性质和厚度有关,而且与药物溶解性有很大关系。

表面活性剂不同用量对药物吸收的影响

?低浓度时

①增加体液对疏水药物润湿,吸收↑

②改变上皮细胞通透性,吸收↑

?高浓度>CMC

①药包裹在胶团中,减少吸收。

②使细胞膜崩解或溶解,使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围,从而干扰吸收。

相关主题
相关文档 最新文档