生物技术通讯
LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol.23No.4Jul.,2012
综述doi:10.3969/j.issn.1009-0002.2012.04.032
Hedgehog信号通路与乳腺癌
屈超1，陈茜1，黄慧芳1，崔玉影1，邹伟1，2
1.辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连116081；
2.辽宁省生物技术与分子药物研发重点实验室，辽宁大连116081
［摘要］近年来的研究表明，Hedgehog信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要的作用，该通路基因突变或异常表达
将导致多种器官肿瘤的发生，并与Wnt、MAPK等信号通路相互作用，共同调节肿瘤的发生发展。我们简要综述了Hedgehog信号通路在乳腺癌发生发展中的重要作用，旨在了解乳腺癌发生、发展的分子机制.
［关键词］乳腺癌；Hedgehog信号通路；Wnt；MAPK
［中图分类号］Q257;R737.9［文献标识码］A［文章编号］1009-0002（2012）04-0604-02 Hedgehog Signal Pathway in the Breast Cancer
QU Chao1,CHEN Qian1,HUANG Hui-Fang1,CUI Yu-Ying1,ZOU Wei1,2*
1.College of Life Sciences,Liaoning Normal University,Dalian116029;
2.Liaoning Key Laboratories of Biotech?nology and Molecular Drug Research and Development,Dalian116029;China
*Corresponding author,E-mail:weizou60@https://www.doczj.com/doc/c912174840.html,
［Abstract］The Hedgehog signaling pathway is considered to be involved in the molecular mechanism of the in?vasion and metastasis of the tumors.Mutations or abnormal expression in components of this pathway lead to the growth of breast tumors.Hedgehog signaling pathway interacts with Wnt,MAPK to regulate the progress of tumors. To better understand the molecular mechanism on the growth and progress of breast cancer,the vital role of Hedgehog signaling pathway on the growth and development of breast cancers was briefly reviewed.
［Key words］breast cancer;Hedgehog signaling;Wnt;MAPK
Hedgehog（Hh）信号通路是一条原始且十分保守的信号通路，在胚胎发育尤其在上皮到间质细胞的转化过程中具有重要作用[1]。Hh信号通路突变失活会引起多种先天性畸形及恶性肿瘤的发生（如前脑无裂畸形、生毛上皮细胞癌、髓母细胞瘤等）。近年来发现，Hh信号通路异常激活可能引起乳腺癌的发生和发展。我们简要综述了Hh信号通路在乳腺癌发生发展中的作用，旨在为研究乳腺癌发生发展的分子机制提供新思路。
Hh基因最早由Nüsslein-Volhard于1980年在果蝇中发现[2]，随后在脊椎动物中得到证实。Hh信号通路主要由分泌性信号糖蛋白配体SHh、DHh、IHh，2个膜受体Ptch、Smo及下游的转录因子Gli（Gli1、Gli2、Gli3）组成[3]，该信号通路中7次跨膜受体Smo 属于G蛋白家族，在没有配体SHh时，Smo被另一个12次跨膜蛋白Ptch抑制[4]。当SHh与Ptch结合后，解除Ptch对Smo的抑制作用，Smo被激活并进入细胞质，将信号传至下游，激活转录因子Gli，后者进入细胞核，启动下游目的基因的表达，调节细胞的生长、增殖、分化[5]。
Hh信号通路成员Gli不仅调控细胞的生长、增殖与分化，也参与肿瘤细胞的增殖和扩散。目前已知脊椎动物有3种Gli基因（Glil、Gli2和Gli3）[6]。其中，Glil是下游靶基因的正调控转录激活因子，Gli3是抑制因子，而Gli2要根据转录或之后的修饰决定其激活或抑制基因的表达[7]。因此，Glil被认为是Hh 信号通路的活化指标。Ptch是Hh信号通路的膜受体，与SHh配体结合后，促进信号向下游传递，激活下游一系列因子。同时Ptch与Gli一样，也是Hh信号通路的目的基因，其表达水平反映了信号通路的活性程度。Hedgehog信号通路中抑制因子功能异常失活或激动因子功能异常获得都可以导致Hedgehog 信号通路的异常激活。
1Hh信号通路异常激活促进乳腺癌的发生
近几年发现Hh信号通路在乳腺癌的发生和发展过程中具有重要作用，Hh信号通路异常将影响胚胎期及出生后乳腺组织的发育。研究表明，Hh信号通路能够调节乳腺上皮干细胞的自我更新，并且可
收稿日期：2011-11-16
基金项目：国家自然科学基金（30570225）作者简介：屈超（1987-），女，硕士研究生通信作者：邹伟，（E-mail）weizou60@https://www.doczj.com/doc/c912174840.html, 604
2003,89(1):158-167. [15] Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2 brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199. [16] Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2 p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866. (编校:李斌) Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展 代军涛,艾开兴 Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancer DA I Jun -tao,A I Kai -xing D epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China . 【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucial for p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancer Modern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着 细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。1 HH 信号通路组成 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果 【收稿日期】 2008-04-11 【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海 200233 【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研 究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。 【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博 士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。 蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。HH 信号传导通 路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。 1.1 HH 配体 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和 Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广 泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。 HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催 化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端 HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的 全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后 HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨
患者：检查及化验：长春中日联谊医院-病理诊断：（左乳）乳腺浸润性导管癌Ⅱ级（大小20*20*10mm）MBNG: Ⅱ级。其内大部分为导管原位癌成分，未见脉管及神经累及。分送“改良根治标本”缺损旁及其余乳腺均呈腺病改变，基底及胸肌未见癌，腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移灶5mm。PTNM:T1N1Mx 免疫组化：ER（20%1+）PR(-) C-erbB-2(3+) EGFR(-) P53(-) Ki67(50%+) CK5/6(-) P63(-) （右乳2点位）乳腺腺病伴纤维腺瘤样增生（右乳12点位）乳腺腺病伴那纤维腺瘤，局部导管扩张，大汗腺化生。天津肿瘤医院-病理报告左乳腺侵润性导管癌，组织学II-III级，其中导管内癌成分分级为III级。淋巴阳性1/18，ER阳性细胞约30%，平均着色强度弱--中；PR阳性细胞<1%；C-ERBB-2 3+,可见导管内癌细胞膜着色。因浸润性癌成分着色稍弱于导管癌成分，故建议复检C-erbB-2(3+) EGFR(-) P53(-) Ki67(50%+) CK5/6(-) P63(-)。治疗情况：CA15-3变化情况：（该医院正常值1-25U/ml）,每三周化疗一次1、术后并进行1期AT化疗后：23.55 2、AC化疗一期后：27.46 3、AC 化疗二期后：无肿瘤标志物验血记录4、AC化疗三期后：26.94 5、TH化疗一期后：26.40 6、TH化疗二期后：30.36 7、TH化疗三期后：27.25 8、TH化疗四期后：还未检查。病史求Luminal B 型【ER(+)PR(-)HER2(+)Ki67(50%+)腋窝淋巴结转移癌（1/18），转移 灶5mm,（49周岁，ac-th化疗后闭经）】型乳腺癌患者绝经前内分泌治疗方案？（第一年考虑与曲妥珠单抗联合治疗效果） 广东省中医院乳腺科陈前军：它莫昔芬5年+曲妥珠单抗1年；5年后若达绝经状态，5年 芳香化酶抑制剂（AI）年强化治疗。 患者：Luminal A 型：是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为44.5%- 69.0%。ER 和/或PR +，Her-2 –，预后最好。内分泌治疗效果最佳。常采用内分泌治疗（±化疗）。绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等。Luminal B 型：luminal B 型为7. 8%，ER 和/或PR +，Her-2 +，内分泌治疗仍有效，预后较好。Luminal B 型乳腺癌由于HER2 表达阳性, 对他莫昔芬的反应性低于luminal A 型, 但改用其他作用机制的内分泌治疗仍有效。治疗常采用化疗+内分泌治疗+靶向治疗。对于ER(+)PR(-)的乳腺癌患者，阿娜曲唑的疗效显著优于他莫西芬（TAM）,其原因可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。目前多数医生对数据进行讨论后认为可以考虑用阿那曲唑替代他莫西芬（TAM）作为辅助治疗。与内分泌治疗联用：赫赛汀能逆转TAM的耐药性，这为赫赛汀联合内分泌药物治疗转移性乳腺癌提供了临床依据，目前已有阿那曲唑联合赫赛汀治疗转移性和TAM耐药乳腺癌的大宗临床研究。结论：戈舍瑞林（诺雷德） 联合阿那曲唑对绝经前晚期乳腺癌的疗效肯定，是乳腺癌内分泌治疗的一种有效方案；对于激素依赖型绝经前乳腺癌患者，可以推荐作为一线治疗方案。经过讨论，专家一致认为，LHRHa是最适宜的卵巢功能抑制治疗手段，尤其对于年轻的、淋巴结阳性的高危乳腺癌患者更加适用，使用后月经也能恢复正常。绝经前高危患者，如经济情况允许，可首先选择“双
乳腺癌相关基因多态性研究 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，伴随着生活方式等因素的变化，我国妇女乳腺癌发病率 出现明显上升趋势，每年中国乳腺癌新发病人数和死亡人数分别占全世界的12.2%和9.6%[1], 对女性健康构成严重威胁。乳腺癌是一种复杂疾病，其发生的本质是由于原癌基因的激活和 抑癌基因的失活，促使细胞的过度增殖和/或异常程序死亡，而这一过程的前提就是一系列基因损失所致基因突变。伴随人类基因组计划完成及基因组学的迅猛发展，人们对乳腺癌易感 基因有了更多的认识, 乳腺癌的发生发展与不同易感基因的异常活动密切相关[2]。因此，研 究和了解乳腺癌遗传规律并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。 对个体肿瘤易感性产生影响的基因主要有两大类[3]：其中一类为癌基因或抑癌基因，这类基因直接参与肿瘤形成；还有一类是肿瘤易感基因，可以导致癌基因或抑癌基因发生突变，或 作用于肿瘤相关的代谢通路而导致肿瘤发生。易感基因影响肿瘤易感性的主要形式就是单核 苷酸多态性。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）是指基因组水平上由单 个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP是遗传易感性的重要遗传学基础。 乳腺癌遗传生物学标志的两种表现形式有：（1）外显率较高的突变基因，比如 BRCA1/BRCA2的突变；（2）外显率较低的多态性基因，这些基因在人群中突变率超过1%， 是一些与散发性乳腺癌发病率关系密切的基因，这些基因的多态性可以改变蛋白质的表达水 平和功能，进一步产生相应的肿瘤易感性。抑癌基因与乳腺癌发生学关系的国内外研究较多，关于代谢酶基因、DNA损伤修复基因、细胞因子与乳腺癌患病风险之间的关系目前还有待进 行大量样本研究去填补空白。 1.代谢酶多态性与乳腺癌 细胞色素最初发现于昆虫翅膀的肌肉中，因它有颜色，所以叫细胞色素。目前已发现有多种 细胞色素，如a，as，b，b。，c，cl， p-450等。细胞色素氧化酶P450（CYP450）是一类超 家族基因编码的同工酶, 参与了内源性化合物和外源性化合物生物转化。比如它可以把无活性的前致癌物激活转变为亲电子化合物，使得亲电子化合物可以攻击细胞内的生物大分子，并 且与DNA或蛋白质形成加合物，最后导致癌基因和抑癌基因的改变，引发癌变。目前发现与乳腺癌易感性有关的CYP450有CYP1A1、CYP1B1、CYP17和CYP19等。 到目前为止，国内外发表关于代谢酶多态性与乳腺癌相关性的研究较少，有部分关于 CYP1A1与乳腺癌易感性的研究，但结论尚不能肯定两者相关性，需要增加不同种族和不同地域的对照研究。CYP1B1是目前CYP1B家族成员，作为一种肝外酶，CYP1B1广泛存在于肺、 乳腺、前列腺组织中。CYP1B1能够介导17-雌二醇的C4羟化， 4-羟化雌激素作为致癌物在 动物实验中已经被证实。鉴于雌激素与乳腺癌发生之间紧密联系，研究雌激素的合成与代谢 过程中基因多态性与乳腺癌之间的关系就显得十分有意义。CYP17是参与雌激素合成代谢的 关键酶，CYP19编码芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，两者与乳腺癌发病易感 性的关系的研究正成为癌发生学中的研究热点。另外尚有已知与其他肿瘤易感性相关的CYPP450，包括CYP2D6、CYP2E1、CYP2119等基因多态性与乳腺癌易感性关系的研究仍需要 大量样本研究进行论证。 2.细胞因子多态性与乳腺癌 细胞因子是一种由多种活细胞产生的、能调解细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能的小分子蛋 白质，同时它又是机体内细胞之间相互作用的重要介质，通过结合细胞表面相应受体发挥作用。目前已经发现200余种人类细胞因子，通常分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、 集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等多种类型。细胞因子基因中非转录区域的一些 单核苷酸多态性可能影响了一个细胞因子差异性的产生。 2.1白细胞介素类
Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用 1. Hedgehog信号通路 Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。 Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。 受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应
细胞信号转导 李婧 2015212351 一、名词解释 内分泌 接触依赖性通讯 受体 G蛋白 第二信使 二、单项选择题 1、下列不属于信号分子的是 A.K+ B.cAMP C. cGMP D.Ca2+ 2、下列那个不是信号转导系统的主要特性 A.特异性 B.放大效应 C.整合作用 D.传递作用 3、（）是细胞表面受体中最大的多样性家族 A.G蛋白偶联受体 B.RTK C.Notch D.细胞因子 4、G蛋白偶联受体中（）是分子开关蛋白 A.G α B.Gβ C.GΘ D.Gγ 5、G蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发（）的关闭 A.cAMP–PKA信号通路 B.Notch信号通路 C.JAK-STAT信号通路 D. cGMP门控阳离子通道 6、（）信号对细胞内糖原代谢起关键调控作用 -Ca2+ B.DAG-PKC C. cAMP–PKA D.RTK-Ras A.IP 3 7、（）的主要功能是引发贮存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使 胞质中游离Ca2+浓度提高 B.PIP2 C.DAG D.PKC A. IP 3 8、（）主要功能是控制细胞生长、分化，而不是调控细胞中间代谢 A.RTK B. PKC C.PKB D.Wnt 9、Hedgehog信号通路控制 A.糖原代谢 B.细胞凋亡 C.细胞分化 D.氨基酸代谢 10、细胞通过配体依赖性的受体介导的（）减少细胞表面可利用受体数目。 A. 抑制性蛋白产生 B.内吞作用 C.敏感性下调 D.消化降解 三、多项选择题 1、细胞分泌化学信号可长距离或短距离发挥作用，其作用方式分为 A.内分泌 B.旁分泌 C.通过化学突出传递神经信号 D.外分泌 2、下列（）是糖脂 A.霍乱毒素受体 B.百日咳的毒素受体 C.甲状腺受体 D.胰岛素受体 3、下面关于受体酪氨酸激酶的说法正确的是 A.是一种生长因子类受体 B.受体蛋白只有一次跨膜 C.与配体结合后两个受体相互靠近，相互激活 D.具有SH2结构域
乳腺癌相关基因表达与其发生发展预后及治疗的相关性研究 发表时间：2016-05-10T11:40:30.343Z 来源：《心理医生》2015年15期供稿作者：夏月平黄雅琴 [导读] 河北大学医学部临床医学院同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区。 夏月平黄雅琴 （河北大学医学部临床医学院河北保定 071000） 【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在乳房腺上皮组织。近年来女性乳腺癌发病率和死亡率呈上升趋势，跟据资料统计，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌，它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。2020年预计中国乳腺癌新发病例将达210000例，共增加44000例乳腺癌患者。研究相关基因与乳腺癌之间的关系，有利于乳腺癌的诊断，治疗与相关研究工作的进一步进行。 【关键词】乳腺癌；基因；HB基因；FOXO3a基因；PTEN；治疗 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）15-0106-02 1.同源异型盒基因（homeobox gene,HB基因） 同源异型盒基因是一类在进化中高度保守的DNA序列，共同点是具有183个核苷酸长度的同源区，自身编码由61个氨基酸组成的同源蛋白域，即同源异型域（homeodomain,HD）本基因存在于酵母乃至人类几乎所有真核细胞中，占脊椎动物整个基因组数量的0.1%～ 0.2%①。其中，I类同源异型盒基因（HOX基因）在正常乳腺及癌变的乳腺组织中的表达水平存在一定差异。HOX基因还可以与公认的抑癌基因P53发生交互作用从而诱发乳腺癌。②但具体机制仍有待进一步研究。 2.FOXO3a基因 FOXO3a基因与细胞的增殖分化，肿瘤的发生发展及血管生成等有重要关系③，其表达水平增高可促进肿瘤细胞的凋亡，具有抑制肿瘤细胞增殖的能力④。从目前的研究证实，本基因的表达水平异常与乳腺癌的发生有紧密联系。根据Sunters等⑤及Habashy等⑥的研究表明，FOXO3a可介导Bim和Kipl的表达以及CDK等细胞周期抑制因子的表达，从而抑制乳腺肿瘤的发生和发展。 3.PTEN（phophatase and tensin homolog deleted on chromosome 10） PTEN是至今发现的第一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，对乳腺癌的发生发展转移预后等起着关键性作用。从目前研究表明，PTEN变异导致乳腺过度发育并较早发生肿瘤，而野生型PTEN可通过下调PI3K水平来抑制乳腺癌细胞的生长、引起细胞死亡⑦。在林晓燕等⑧的实验研究中，将野生型PTEN通过脂质介导法转染人乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞，来观察细胞对阿霉素的敏感性和耐药倍数，结果显示，野生型PTEN通过下调Bcl-2,活化Caspase-3,从而诱导细胞凋亡，使得转染组的细胞凋亡率高于对照组十余倍，而对阿霉素的耐药倍数则显著降低。 4.小干扰RNA(small in terfering RNA,siRNA) 人端粒酶逆转录酶（human telom erase reverse transcriptase,h TERT）是端粒酶催化亚基，在正常组织中基本不表达，而在多数的肿瘤细胞中存在高表达现象。在刘安定等⑨的实验研究中，体外化学合成的针对h TERT基因的siRNA 序列，转染乳腺癌MCF-7细胞，结果表明，siRNA 可有效抑制h TERE基因的信使RNA和蛋白质的表达，促进乳腺癌MCF-7细胞的凋亡。 【参考文献】 [1]Cillo C,Faiella A,Cantile M. et al.Homeobox genes and canser.Exp Cell Res,1999,281(1):1-9. [2]Raman V.Martensen SA,Reisman D,et https://www.doczj.com/doc/c912174840.html,promised HOX-A5 function can limit p53 expression in human breast tumors.Nature,2000,405(6789):974-978. [3]Potente M,Urbich C,Sasaki K ,et al.Involvement of FOXO Transcription factors in angiogensis and postnatal neovascularization [J].J Clin Invest ,2005,115(9):2382-2392. [4]Gree EL,Brunet A.FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor supression [J].Oncogene,2005,24(50):7410-7425. [5]Sunters A ,Madureiran PA ,Pomeranz KM ,et al.Paclitaxel induced nuclear translocation of FOXO3a in breast cancer cell is mediated by c-Jun NH2-terminal kinase and Akt [J].Cancer Res,2006,66(1):212-220. [6]Habshy HO ,Rakha EA,Aleskandarany M,ET AL.FOXO3a nuclear localisation is associated with good prognosis in luminal-like breast cancer[J]. Breast Cancer Treat,2011,129(1):11-21. [7]Weng L P,Smith W M,Patricia L,et al.PTEN suppresses breast cancer cell growth by phosphatase activity-dependent GI arrest followed by cell death[J].Cancer Reaserch,1999,59(15):5808-5814. [8]林晓燕，王强修，宋伟等.PTEN对乳腺癌多药耐药MCF-7/ADR细胞凋亡的促进作用及机制[J/CD]。山东医药，电子版，2009,49-38 [9]刘安定，董学君，杨明锋等.SRNA沉默h TERT基因表达对人类细胞增殖和凋亡的影响[J/CD].中华乳腺病杂志：电子版，2008,2（5） 538-546
hedgehog信号通路简介 命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。 1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg 在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。 2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。 果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下： engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。 3.脊椎动物手的发育（六指性状） 在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。 4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。同时，hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。 Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched 功能缺失或smoothened功能上调。此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。 Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。 ¤- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。 ¤- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。
ATM Ataxia telangiectasia mutated (ATM) is a serine/threonine protein kinase that is recruited and activated by DNA double-strand breaks. It phosphorylates several key proteins that initiate activation of the DNA damage checkpoint, leading to cell cycle arrest, DNA repair or apoptosis. Several of these targets, including p53, CHK2 and H2AX are tumor suppressors. The protein is named for the disorder Ataxia telangiectasia caused by mutations of ATM.[1] Contents 1 Introduction 2 Structure 3 Function 4 Regulation 5 Role in cancer 6 Interactions 7 See also 8 References 9 Further reading 10 External links Introduction[edit] Throughout the cell cycle the DNA is monitored for damage. Damages result from errors during replication, by-products of metabolism, general toxic drugs or ionizing radiation. The cell cycle has different DNA damage checkpoints, which inhibit the next or maintain the current cell cycle step. There are two main checkpoints, the G1/S and the G2/M, during the cell cycle, which preserve correct progression. ATM plays a role in cell cycle delay after DNA damage, especially after double-strand breaks (DSBs).[2] ATM together with NBS1 act as primary DSB sensor proteins. Different mediators, such as Mre11 and MDC1, acquire post-translational modifications which are generated by the sensor proteins. These modified mediator proteins then amplify the DNA damage signal, and transduce the signals to downstream effectors such as CHK2 and p53. Structure[edit] The ATM gene codes for a 350 kDa protein consisting of 3056 amino acids.[3] ATM belongs to the superfamily of Phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases (PIKKs). The PIKK superfamily comprises six Ser/Thr-protein kinases that show a sequence similarity to phosphatidylinositol 3-kinases (PI3Ks). This protein kinase family includes amongst others ATR (ATM- and RAD3-related), DNA-PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit) and mTOR (mammalian target of rapamycin). Characteristic for ATM are five domains. These are from N-Terminus to C-Terminus the HEAT repeat domain, the FRAP-ATM-TRRAP (FAT) domain, the kinase domain (KD), the PIKK-regulatory domain (PRD) and the FAT-C-terminal (FATC) domain. The
信号通路介导乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展乳腺癌内分泌治疗作为乳腺癌综合治疗的方法之一，具有不可替代的重要 性。然而，原发性和继发性耐药仍是内分泌治疗中面临的难题。文章旨在对介导乳腺癌内分泌耐药的信号通路及临床试验中靶向治疗的进展进行综述，为临床内分泌治疗提供新的方向。 乳腺癌是全球范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，持续升高的发病率和死亡率，严重危害了女性的生命和健康。据统计，有60%～75%的浸润性乳腺癌患者分子分型为激素受体阳性，故内分泌治疗（endocrine therapy，ET）对这类患者而言是十分重要的治疗方式[1]。内分泌治疗，与化疗相比毒性低，且较易耐受，成效显著，明显降低了激素受体阳性乳腺癌患者的复发率[2-3]。但是，并非所有的激素受体阳性患者对内分泌治疗敏感，一部分患者可表现为原发或继发性耐药，从而导致肿瘤进展或复发。研究表明，多种生长因子信号通路的激活、雌激素受体的表达及功能异常、肿瘤微环境的改变等异常均能导致乳腺癌内分泌治疗耐药[4-5]。本文综述了介导乳腺癌内分泌耐药的信号通路及临床试验中靶向治疗的效果，以期为ER阳性乳腺癌治疗提供新对策。 1 信号通路 1.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞内的重要信号通路，在调节肿瘤细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用，该信号通路的激活与乳腺癌的發生和发展有密切关系[6]。PI3Ks家族蛋白可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。PI3K被激活后的产物与Akt的PH区结合，激活Akt后进一步激活下游的因子，下游mTOR的活性因而增强，使ER磷酸化，形成耐药细胞。mTOR是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K/Akt信号通路下游的重要效应分子，mTOR 可接受上游来自Her-2、IGFR、EGFR等生长因子受体的信号，引起PI3K/Akt/mTOR信号通路激活，mTOR的表达上调，调控了肿瘤细胞的增殖、分化和转移，导致继发性内分泌耐药[7]。PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活除上游信号传递外，PI3K突变和PTEN丢失也是重要原因。联合分析9项研究表明，在激素受体阳性/HER-2阴性的乳腺癌中，PI3CA突变率最高，达到37%。有研究表明，内源性Akt在他莫昔芬治疗失败的乳腺癌细胞MCF-7中表达增强，引起乳腺癌细胞ER表达缺失，导致内分泌治疗耐药；反之，抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达，使细胞对内分泌治疗药物的敏感性恢复[8]。 1.2 HER-2信号通路研究表明，HER-2信号通路与ER通路之间存在交互通话的现象，HER-2过表达者往往伴随ER阴性，而ER阳性组的HER-2阳性率显著低于ER阴性者，HER-2阳性的患者内分泌治疗反应低下。激素受体阳性和HER-2过表达患者的其中一条信号通路受抑制，会激活另一条通路，同时抑制ER和HER-2两条通路更有效[9]。HER-2通路的激活，引起下游ERK1/2MAPK 超活化，可干预ER与其共调节因子结合，降低ER表达水平，甚至诱导ER表达缺失[10]。Osborne等[11]的体外实验也证实了ER同HER-2信号转导途径的交互作用与内分泌治疗耐药有关。生长因子激活HER-2信号通路后，同时激活特
Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中 心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。 【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果
蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系 统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细 胞株的时候。近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导 致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症 干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖 的元凶之一。 1 Hedgehog信号通路 Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域
网络出版时间：2017-01-16 14:20:34 网络出版地址：https://www.doczj.com/doc/c912174840.html,/kcms/detail/23.1212.R.20170116.1420.020.html 乳腺癌肝转移机制研究进展 李博 综述 陈雪松 审校 【摘要】肝脏是乳腺癌常见的转移部位。乳腺癌肝转移的过程包括多个步骤，涉及乳腺癌细胞和肝脏微环境中等多种因素。在本文 中,我们综述了与乳腺癌肝转移相关的分子（包括连接蛋白类、蛋白 激酶类、miRNAs）、信号传导通路（包括CXCL12-CXCR4轴、Wnt/β- catenin信号通路、AF1q / TCF7 / CD44调节轴、层黏连蛋白受体/ Akt / ERK信号通路、 瘦素/ERK/IL-8信号通路）以及肝脏微环境 中的影响因素（包括缺氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪基质 干细胞、金属蛋白酶、选择性配体、炎性细胞免疫浸润)。 【关键词】乳腺癌；肝转移；微环境 【中文分类号】R737.9 【文献标识码】A Mechanisms involved in breast cancer liver metastasis LI Bo, CHEN Xuesong, Department of breast Oncology, Tumor Hospital Affiliated to Harbin Medical University ,Harbin 150000，China 【Abstract】Liver is the common metastatic site of breast cancer. The process of liver metastasis consists of multiple steps and involves various factors from breast cancer cells and the liver micro-environment. In this review, we reviewed the molecular(Including the connection of proteins, protein kinases, miRNAs),signal transduction pathways (Including CXCL12-CXCR4 axis, Wnt/beta -catenin signaling pathway, AF1q / TCF7 / CD44 regulatory axis, laminin receptor/Akt / ERK signaling pathway, leptin / ERK / IL-8 signaling pathway) and the Influencing factors(Including hypoxia inducible factors, tumor-associated fibroblasts, adipose tissue matrix stem
(一)c-erbB-2基因 许多有关c-erbB-2基因的研究基本上已经取得了大致相似的结果。即该基因在乳腺癌研究中常有异常扩增，伴基因表达升高，一般在浸润性癌中，特别在早期癌，如导管内癌中约70％可有c-erbB-2表达水平升高，当发展到浸润癌时，其扩增水平则明显下降，到15％－20％，因此被解释为乳腺癌发展中的早期事件，特别是可为诊断早期癌提供重要参考依据。天津肿瘤医院（1996）对316例乳腺不同类型病变中c-erbB-2癌基因检测结果，正常上皮无表达，轻度增生阳性率仅为4％，重度增生为43.9%，非浸润癌为66.77%，浸润癌则降到45.1％，（P<0.01）。 （二）c-myc基因 c-myc基因扩增也常见于乳腺癌细胞系中，其扩增率为6％－32％，常伴c-myc mRNA 转录水平增高，扩增倍数为2～10倍，在c-erbB-2扩增的乳腺癌中，也常见c-myc的共扩增。利用转基因动物模型能更清楚地见到c-myc癌基因加速肿瘤形成的作用。因而认为c-myc 扩增可以作为早期乳腺癌独立的预后指标。此外，c-myc还参与细胞凋亡过程，细胞凋亡的程度与c-myc活性及表达水平有关。一旦细胞增殖出现障碍，c-myc基因将会启动凋亡程序。这些作用也为今后开展基因治疗提供有力条件。 （三）p53基因 近年研究认为肿瘤发生有可能是肿瘤抑制基因失活的结果。p53为目前最受瞩目的抑癌基因，已经了解到p53基因的高度保守区有四个突变热点，主要集中在4－8外显子之间，在乳腺癌中p53突变率可达到46％，可使细胞增殖停滞在G1期。近年发现p53还具有监控细胞基因活动的作用，一旦细胞内出现异常，它将启动程序性细胞死亡机制，中止细胞生长过程，使之修复损伤的DNA。。近年还发现p53先天变异的家族中，可导致发生Li-Franmeni 综合症。其特点为30岁以前发生恶性肿瘤。人类肿瘤一般有较高的p53突变率，表明它是肿瘤发生过程中起关键性作用的分子之一。p53基因可分为野生型和突变型，研究表明，野生型并不为转化蛋白质编码，其产物分布在核内；与肿瘤抗原或癌基因协同作用的是已发生突变的p53蛋白质，突变型p53蛋白质可抑制野生型p53活性，使之失活。野生型p53基因对一些恶性肿瘤具有p53广谱抑制作用，而突变型p53有成瘤作用。结合临床研究，表明p53基因蛋白的表达因乳腺组织情况而异，正常乳腺组织无表达，乳腺增生与乳腺癌变之间，其表达水平有明显差异，对于早期诊断及判断预后有参考价值。由于p53基因调节肿瘤细胞生长及血管生长功能，现被选作基因治疗的靶基因。 （四）nm23基因 nm23基因是从K－1735属黑色素瘤细胞系的cDNA库中被分离出来的，为近年被确认的肿瘤转移抑制基因，已经见到许多研究报道。人类基因中存在两个nm23基因，即nm23-H1及nm23-H2。现已了解，两者为不完全相同的基因，各有独立的调控系统，各在肿瘤转移中起不同作用。其中以nm23-H1与转移关系更为密切。天津肿瘤医院（1997）对169例乳腺癌进行了nm23基因表达检测，结果，nm23基因表达与远处转移呈明显负相关。nm23 基因高表达率在远处转移组（37.8%）与无远处转移组（75.0％）间的差异非常显著（P<0.005）;与腋窝淋巴结转移也呈负相关。无论腋窝淋巴结阳性或阴性组中，均有部分患者发生或未发生远处转移，nm23基因高表达率在发生远处转移与无远处转移的患者之间均有显著差异。利用此种差异，可将腋窝淋巴结阴性组中具有潜在高转移和腋窝淋巴结阳性组中可能不发生转移的患者筛选出来，分别予以不同处理，，以提高治疗效果。也有人用核酸分子杂交技术检测nm23-H1等位基因缺失与腋下淋巴结转移关系密切。有转移病例nm23-H1等位具有缺失的百分率为33.3%,而无转移组为7.7%（P<0.05）. （五）表皮生长因子（EGF） 近年研究表明，乳腺癌细胞生长受EGF和转化生长因子（TGF-α）的调控。实际上，