[文章编号] 100723949(2002)1020420327203
?实验研究?
清源调脂胶囊对高脂血症大鼠低密度
脂蛋白受体基因表达的影响
李文彪1
, 王毅仁
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(1.包头医学院中医药临床应用研究所,内蒙古自治区包头市014010;2.太原中西医结合医院,山西省太原市030003)[主题词] 清源调脂胶囊; 高脂血症; 受体,低密度脂蛋白; 大鼠
[摘 要] 从分子水平探讨清源调脂胶囊的降脂作用机理。将27只Wistar 大鼠随机分为正常组(n =9)、高脂血症组(n =9)和治疗组(n =9)。正常组大鼠每日予以普通饲料常规喂养,高脂血症组和治疗组大鼠每日予以高脂饲料
喂养,饮水不限,计8周。其中,治疗组大鼠从造模一周末起,每日同步予以清源调脂胶囊0.96g Π只,加水溶至5m L ,分上下午两次灌胃。实验结束时,取各组大鼠肝组织为检测样本,进行总mRNA 提取,cDNA 合成,设内参照模板竞争法定量聚合酶链反应检测。结果发现,治疗组大鼠低密度脂蛋白受体基因表达水平比高脂血症组明显提高(P <0.001)。结果提示,清源调脂胶囊能有效改善并提高实验性高脂血症大鼠低密度脂蛋白受体基因的表达,从而起到降脂作用。[中图分类号] R285.5[文献标识码] A
E ffect of Q ing Yuan Tiao Zhi C apsule on Low Density Lipoprotein R eceptor G ene Expres 2sion in H yperlipemia R ats
LI Wen 2Biao ,and W ANG Y i 2Ren
(Institute o f Clinical Traditional Chinese Medicine ,Baotou Medical College ,Baotou 014010,China )
[MeSH ] Qing Y uan T iao Zhi Capsule ; Hyperlipemia ; Receptors ,LD L ; Rats [ABSTRACT ] Aim T o study the mechanism of Qing Y uan T iao Zhi Capsule (QY TZ C )decreasing blood 2fat at the m olecu 2lar level. Methods 27Wistar rats were randomly divided into normal group (n =9),hyperlipemia group (n =9)and treat 2ment group (n =9). In the experiment ,all the rats from both hyperlipemia group and treatment group were daily fed with high fat feed for 8days ,with no limit to drinking except those from normal group ,which were fed with ordinary feed. The rats in treatment group were given QY TZ C (3pellets for each ,diss olved in water of 5m L )by perfusion ,twice a day after a week of the m odeling. A fter the experiment ,low density lipoprotein receptor (LD LR )mRNA was detected in the hepatic tissues of the rats from each group by reverse transcriptase 2polymerase chain reaction (RT 2PCR ). R esults QY TZ C had a significant effect on LD LR gene expression of the rat (P <0.001). Conclusions QY TZ C could increase LD LR gene expressin in rat hepatic tis 2sues and ,thus ,decrease the level of blood 2fat.
[收稿日期] 2001209204 [修回日期] 2002205220[作者简介] 李文彪,男,1947年12月出生,医学博士,山西省保德县人,包头医学院中医学教研室主任,中医药临床应用研究所所长,包头医学院第一附属医院中医科主任,主任医师。从事心脑病、老年病临床研究,目前承担内蒙古自治区教育厅支助课题“老年性痴呆相关因素分析与中医对策”。王毅仁,男,1963年11月出生,太原中西医结合医院院长,内科主治医师。
低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein recep 2tor ,LD LR )基因表达异常是体内血脂增高尤其是胆固醇升高的重要原因,也是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素。人类的低密度脂蛋白受体基因全长超过46kb ,由18个外显子和17个内含子组成,其中第18号外显子的长度为2535bp 。动物中,大鼠和小鼠的低密度脂蛋白受体基因与人接近,而尤以大鼠的低密度脂蛋白受体编码基因更接近于人。本实验选用Wistar 大鼠高脂造模加药物干预,旨在从分子水平观察中药“清源调脂汤”胶囊对高脂血症
大鼠低密度脂蛋白受体基因表达的影响,以期探讨该药的降脂作用机理。
1 材料与方法
1.1 动物选择
Wistar 大鼠27只,鼠龄80±7天,体重220±10g ,由山西医科大学动物中心提供。1.2 试验药物
选用经验处方“清源调脂汤”,由茵陈、泽泻、穿山龙、首乌、薏仁及青荷叶等组成,胶囊剂型,0.32g Π粒(内含原生药2.75g ),委托山西省中医药研究院制剂中心提取、加工。1.3 模型建立及分组
将大鼠随机分为正常组(n =9)、高脂血症组(n =9)和治疗组(n =9),正常组每天予以普通饲料,
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自由饮水、摄食,常规喂养8周。高脂血症组每天予以高脂饲料(胆固醇2.0g、猪油10g、猪胆盐0.5g 及甲基硫氧嘧啶0.2g,加普通饲料至100g)喂养,饮水不限。治疗组为“清源调脂”胶囊干预组,本组动物与高脂血症组动物同期造模,从造模一周末开始每日同步予以清源调脂胶囊3粒Π只(0.96gΠ只),加水溶至5m L,分上下午两次灌胃。
以上三组动物于8周末全部杀检,杀检前禁食、停药24h,禁饮8h,35mgΠkg戊巴比妥腹腔注射麻醉、剖腹摘取肝脏,标号备检。
1.4 大鼠肝组织总mRNA提取及cDNA合成
取大鼠肝组织0.5g,在4℃下用组织研钵制成细胞匀浆,用总mRNA提取试剂盒(Promega公司提供)进行mRNA提取。以mRNA为模板,采用反转录试剂盒(Promega公司提供)进行cDNA合成。
1.5 内参照模板竞争法定量聚合酶链反应检测
1.5.1 聚合酶链反应引物的确定与合成 参照文献[1,2]合成大鼠低密度脂蛋白受体第18个外显子PCR引物,上游引物为HP1:5’CCGGG ACTGG T2 C AG ATG AG3’,下游引物为HP2:5’CCTTGG TG T2
G AGGG TCC ATG3’,该PCR扩增产物为266bp。
1.5.2 内参照模板的制备 采用青岛大学医学院分子病毒学实验室拥有的HI V1前病毒SF株全病毒基因质粒p9B6的DNA序列为参照,合成一对引物。上游引物为DP1:5’CCGGG ACTGG TC AG ATG A GGG C AGG TG ATG ATTG TG TGG C3’,下游引物为DP2: 5’CCTGG TG TG AGGG TCC ATG ATTC AC ACCT AGG AC T AACTC3’。以3μL p9B6质粒为模板,DP1和DP2引物各为100m ol,DNTP为2mm olΠL,PCR反应缓冲液及T aqDNA聚合酶(Promega公司)共20u。扩增条件为94℃30s→55℃30s→72℃,共35个循环,获得产物200μL。扩增产物经PCR产物纯化试剂盒(Promega公司)纯化后,溶于1000μL内参照模板中。此PCR产物即可作为逆转录聚合酶链反应的内参照模板。以HP1和HP2为引物,对此内参照模板进行PCR扩增,扩增产物为423bp的DNA片段。
1.5.3 内参照模板拷贝数的确定 从上述1000μL内参照模板中取10μL加入90μL水,在微量紫外分光光度计(岛津UV2260)上测定260nm和280 nm的光密度值。内参照模板OD260ΠOD280等于1. 8,提示该内参照模板有较高的DNA纯度。根据该内参照模板OD280的光密度值及其分子量,得出该内参照模板的拷贝数为1.2×1010个ΠL。
1.5.4 逆转录聚合酶链反应条件的确定 在50μL反应体积中,当反应参与物为引物HP1和HP2各
为100pm ol,DNTP为2mm olΠL,T aqDNA聚合酶(购自Promega公司)为1.25u,待测模板(cDNA产物)为5. 0μL,内参照模板为1.0μL(1.2×10个)时,PCR反应的循环数控制在22个循环以内,PCR反应产物的DNA凝胶电泳带密度扫描数值与DNA产物对应的模板量有线性关系,即在这样的反应条件下,根据内参照模板的PCR扩增条带扫描密度与待测模板PCR扩增条带的扫描密度可以相对定量地推断待测模板的数量。
1.5.5 逆转录聚合酶链反应检测低密度脂蛋白受体基因表达水平 取经逆转录的5μL cDNA为PCR反应模板,在PCR缓冲体系中依次加入PCR反应模板5μL、引物HP1和HP2各1μL、内参照模板1μL、4×dNTP5μL、T aqDNA聚合酶1.25μL,用水补足体积至50μL。同步设立内参照模板阴性对照组和水对照组。PCR反应条件为:94℃30s,55℃30 s,72℃1min,共22个循环。根据凝胶电泳DNA条带的密度扫描结果并结合内参照模板的拷贝数,可以对待测模板的拷贝数进行定量检测。待测模板的拷贝数可以相对反应大鼠肝组织低密度脂蛋白受体基因的表达水平。
2 结果
2.1 逆转录聚合酶链反应扩增结果
正常组在266bp和423bp处出现两条清晰条带,表明该组中有低密度脂蛋白受体基因表达;高脂血症组在423bp处出现比较强的扩增条带,而266 bp处条带较弱,提示该组中低密度脂蛋白受体基因表达水平较低;治疗组在266bp和423bp处出现两条较强的扩增带,表明该组中有低密度脂蛋白受体基因表达(图1,Figure1)
。
图1. 逆转录聚合酶链反应扩增结果.
Figure1. The gel electrophoresis photograph of the RT2PCR products. 1:PCR M arker;2:T reatment group;3:Hyperlipemia group;4:N ormal group.
823ISS N100723949Chin J Arterioscler,Vol10,No4
2.2 低密度脂蛋白受体基因表达电泳条带密度扫描结果
低密度脂蛋白受体基因表达电泳条带密度扫描结果显示,高脂血症组与正常组比较呈显著差异(P <0.001),提示高脂血症组大鼠低密度脂蛋白受体基因表达水平明显低于正常组。治疗组与高脂血症组比较呈显著差异(P<0.001),提示清源调脂胶囊干预组大鼠低密度脂蛋白受体基因表达水平明显提高(表1,T able1)。
表1. LD LR基因表达电泳条带密度扫描结果.
T able1. Density of electrophoresis b ands of LDL R gene ex2 pression(x±s,n=9).
G roups266bp423bp
N ormal40.08±12.0659.9±12.07 Hyperlipemia11.89±8.81a88.1±8.81
T reatment37.9±11.42b61.7±11.65
a:P<0.001,com pared with normal group;b:P<0.001,com pared with hyperlipemia group.
3 讨论
新近研究报告,据统计60%以上的血脂变化由遗传因素所决定,至少有200种基因可能对脂质在体内的摄取、代谢和排泄产生影响。在普通人群中,多基因影响(包括编码载脂蛋白E和载脂蛋白B基因)与环境因素(饮食可能最重要)之间的相互作用可能构成了发生高脂血症的最常见原因[3]。祖国医学认为,血脂源于脾胃,由饮食中的膏脂化生而成,经脾胃的“运化、转输”进入血中,它是人体生命、生理活动的重要物质。或因禀赋差异,肾阳素亏(遗传因素)而不能温脾助运,或因饮食不节,膏粱厚味(饮食因素)而过食伤脾,均可导致脾胃运化失司,浊脂内停,浸渍血脉,发为高脂血症。清源调脂胶囊,取温阳补肾固其本,健脾利湿澄其源,活血化浊洁其流,如是则本正源清,其流自洁,自无血脂异常升高之弊。
肝脏是人体脂蛋白及胆固醇代谢的主要场所,也是低密度脂蛋白受体较为密集的器官。动物中,大鼠一半以上的低密度脂蛋白受体位于肝脏。因此,本实验选择大鼠肝组织为测定样本,从分子水平观察了中药“清源调脂”胶囊对实验大鼠低密度脂蛋白受体基因表达的影响。结果发现,“清源调脂”胶囊对高脂血症大鼠低密度脂蛋白受体基因表达有明显改善作用,并能有效提高低密度脂蛋白受体基因表达水平。随着编码细胞膜上低密度脂蛋白受体数目的增加,低密度脂蛋白受体结合Π摄取低密度脂蛋白的数量亦随之增多,从而有效降低血浆低密度脂蛋白浓度。由此提示,“清源调脂”胶囊有望从根本上改善并治疗高脂血症。
[致谢] 本实验得到青岛大学医学院分子病毒实验室主任王斌教授的帮助和指导。
[参考文献]
[1] Lee LY,M ohler W A,Schafer B L,et al. Nucleotide sequence of the rat low
density lipoprotein receptor Cdna. Nucleic Acids Res,1989,17:12592260 [2] Sudh of T C,G oldstein JL,Brown MS,et al. The LD L receptor gene:am osaic of
ex ons shared with different proeins. Science,1985,228:8152822
[3] 蔡海江. 动脉粥样硬化基础与临床. 江苏科学技术出版社,1996,
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(此文编辑 文玉珊)
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脂蛋白受体脂蛋白受体是位于细胞膜上能与脂蛋白结合的蛋白质。脂蛋白能在血液中运转并进行代谢，很重要的一点就是可以被细胞上的受体识别并与之结合，再被摄取进入细胞内进行代谢。到目前已报道的受体有很多种，但了解最多的是LDL受体，其次是VLDL受体。这两种受体的氨基酸序列、构象及和配体的结合部位都已阐明。脂蛋白受体在决定脂类代谢途径，调节血浆脂蛋白水平等方面有极其重要的作用。 1.低密度脂蛋白受体LDL受体广泛分布于肝、动脉壁平滑肌细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等处，但各组织或细胞的LDL受体活性差别很大。它不仅能识别APOB100还能识别APOE，所以除能和LDL结合之外，还能和含有APOE的VLDL、O-VLDL、LDL残基等结合，将它们吞入细胞内，使细胞从所摄取的脂蛋白中获得脂质（主要为胆固醇），此代谢过程称为LDL受体途径。由于LDL受体能和APOB以及和APOE结合，所以又称APOB／APOE受体。LDL受体主要参与VLDL、IDL和LDL的分解代谢。 2.极低密度脂蛋白受体和LDL受体不同，它仅对含APOE的脂蛋白如VLDL、B-VLDL、VLDL残基有高度的亲和力，并和这些脂蛋白结合。VLDL受体广泛分布于心肌、骨骼肌、脂肪等组织细胞内，在肝内基本未发现VLDL受体。许多实验表明人体内除了LDL受体和VLDL受体外，还有其他脂蛋白受体。其中较为确切的是近年发现仅存在于肝细胞表面膜上的一种特异性受体：APOE受体。这种受体主要识别含APOE丰富的脂蛋白，包括CM残粒和VLDL残粒（β-VLDL），所以又称之残粒受体，也称之为LDL受体相关蛋白（LRP）。APOE受体数量比较恒定，不像LDL受体那样受细胞内游离胆固醇的含量的调节。此外还有清道夫受体和其他一些受体参加脂蛋白的代谢。
实验动物学综述 题目：《高脂血症动物模型的探讨》姓名：张阳慧 学号： 2010109118 院系专业班级：硕2010级12班生理学任课老师刘政江老师 付建华老师
高脂血症动物模型的探讨 张阳慧综述司军强?审校 （石河子大学医学院民族高发病与地方病教育部重点实验室电生理研究室石河子 832002） 摘要：随着生活水平日益提高,高脂血症( hyperlipidemia) 发病率在逐年升高,大量流行病学调查和研究均表明,高脂血症是导致动脉粥样硬化(AS) ,冠心病、糖尿病等多种疾病最重要的的危险因素之一。高脂血症已经成为研究热点,但至今尚未明显突破,除了其他原因外,理想的动物模型(animal model) 制备可能也是制约其发展的重要原因。在研究高脂血症的模型动物中,有野生型、自然缺损和基因修饰的,动物种类包括大鼠、小鼠、兔、金黄地鼠、豚鼠和小型猪等。本文就对先天性、化学物质诱导的和转基因动物模型作一综述,为研究高脂血症的模型选择提供依据。 关键词: 高脂血症; 动物模型; 文献标识码: A Discussion on the animal model of hyperlipidemia Yanghui Zhang, Si Jun-qiang? （Division of Electrophysiology, Key Laboratory of Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases, Shihezi University Medical College, Xinjiang Shihezi, 832002） Abstract:With the increasing standard of living, hyperlipidemia incidence has increased year by year, a large number of epidemiological surveys and studies show that hyperlipidemia is a cause of atherosclerosis(AS), coronary heart disease, diabetes and the risk factors of other important disease . Hyperlipidemia is the hot point in the medicine field, but has not been broken through. Besides other reason, the experimental animal models play an important role in the study of the disease. In the study of animal models of hyperlipidemia, there are wild-type,natural defects and genetic modification, the animal species are including , rats, mice, rabbits, hamsters, guinea pigs and small pigs. To provide information for the choice of the animal models for the study of hyperlipidemia, congenital,chemical - induced and transgenic models were introduced in the review. Key words：hyperlipidemia ; animal model； 高脂血症( hyperlipidemia) 又称脂质代谢紊乱或异常, 是导致脂肪肝、动脉粥样硬化等多种疾病的重要因素。随着发病率的持续增加, 高脂血症的病因学、预防和治疗依然是医学界研究的热点。然而至今药物治疗尚未取得明显突破, 究其原因, 除了其它因素而外, 高脂血症动物模型的制备也可能是影响该类药物发展的重要原因之一, 因此, 选择理想的高脂血症动物模型是推进高脂血症研究进程的关键。本文就近年来高脂血症动物模型的研究概况作一综述, 为该领域的研究者正确合理选择高脂血症动物模型提供依据。 1常见高脂血症模型动物的种类及特点 1.1 大鼠建立大鼠高脂血症模型, 方法简单, 成本适中, 采血量较大, 可以满足一次做多种指标, 且模型建立的方法最多。更重要的是大鼠的食性与人类相似, 所形成的病变与人类早期病理改变相似, 且适应性较强, 是目前国内研究脂质代谢最多的实验动物。但大鼠有对抗动脉粥样硬化形成的能力, 不宜作为抗动脉粥样硬化药物
高密度脂蛋白受体及结合蛋白 主题词]脂蛋白,高密度;受体;动脉粥样硬化;胆固醇;逆向转运 [摘要] 高密度脂蛋白受体在脂质代谢中发挥着重要的作用。最近十年,有关高密度脂蛋白受体及结合蛋白的研究受到了广泛的重视,其中被公认为高密度脂蛋白受体的清道夫受体B?及很有可能被确定为受体的高密度脂蛋白结合蛋白2最引人注目。两者的分子结构、特异性配体及在胆固醇逆向转运中的作用具有较大的差异,进一步探明两者之间的关联可为研究动脉粥样硬化的发病机理及其新的治疗途径提供有力的理论基础。 迄今为止,在不同细胞的表面及细胞内已分离出了多种可与高密度脂蛋白(h i g h density lipo p r o t e i n,HDL)结合的蛋白质,它们具有截然不同的分子结构,分别参与多种生物化学 过程的调控。其中某些蛋白质可特异性识别并以高亲和力与HDL结合,引发下游的生物学, 称之为HDL的特异性受体。有些蛋白质也可与HDL结合,但不产生或 只产生较弱的效应,则称之为HDL的结合蛋白。至今,研究比较深入的HDL受体及结合蛋白包括清道夫受体B?(s c a v e n g e r re-c e p t o r c l a s s Bt y p e?,SRB?)、高密度脂蛋白结合蛋白(HDLb i n d i n g p r o t e i n, H B)、CD36、v i g i l i n及cubili等,其中只有SRB?被公认为HDL受体[1],并对其它几种的结构功能进行深入的研究,以探明其与HDL及相关效应的关系。1清道夫受体B?1.1结构SRB?在结构上的同源性隶属于CD36膜蛋白家族成员,在功能上与CD36、SRBò同属于B类清道夫受体家族,此类受体存在一免疫优势区域(i m m u n o d o m i n a n t d o m a i n),类似于A类清道夫受体带正电荷的胶原样结构,具有广泛的配体结合特性,可与低密度脂蛋白(l o w d ensityl i p o p r o t e i n,LDL)、修饰的L D L、HDL等结合,却不能与A类受体某些其它的配体如岩藻多糖、多聚鸟苷酸、角叉聚糖等结合。J o h n s o n 等
高密度脂蛋白在胆固醇逆转运过程中的作用 摘要: 高密度脂蛋白（HDL）是血清蛋白之一，近年来因其作为动脉粥样硬化和冠心病的保护因子受到重视。本文旨在对HDL在机体血浆胆固醇逆转运(RCT) 中的作用过程作一简单综述，介绍了HDL的分子结构、代谢过程以及其在胆固醇逆转运的具体作用机制。 关键词：高密度脂蛋白结构代谢胆固醇逆转运 Abstract：High density lipoprotein（HDL）is a kind of serum albumin. And it has been paid much attention tobecause of its importance on preventing atherosclerosis (AS) and coronary heart disease (CHD).This review mainly introduces the process of RCT and the effect of HDL during RCT, and alsomentions the molecular structure and the metabolism of HDL. Keywords: HDL, molecular structure, metabolism, RCT 正文： 高密度脂蛋白（HDL）是血液中密度最高、颗粒最小的一种脂蛋白，是机体血脂代谢的重要物质。目前研究最多的就是其参与体内胆固醇的逆转运过程。它可作为胆固醇的接受体，通过与受体相互作用介导胆固醇从动脉壁内膜流出并转运之到肝脏进行代谢，从而降低血浆中的胆固醇水平，预防AS的发生。另外HDL还可以抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化、参与氧化性LDL 的转运、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制单核细胞的迁移和黏附等作用。限于篇幅，本文简单介绍一下HDL，只讨论其在胆固醇逆转运方面的作用机制。 1 HDL的结构和分类[1] HDL是血浆中的一种高度异质性的大分子复合物，密度为1.063~1.210，主要由磷脂(PL)、游离胆固醇(FC)、胆固醇酯(CE) 和载脂蛋白A-I (apoA-I) 组成。磷脂和胆固醇的极性基团暴露在HDL颗粒表面，其非极性碳链则朝向核心，有助于HDL颗粒在血浆中的顺利运输。载脂蛋白A带电的亲水性氨基酸残基组成的螺旋极性面暴露在颗粒外，而不带电的疏水氨基酸残基组成非极性面在颗粒内部与脂质相互作用，形成HDL特有的两性α螺旋结构与脂质相互作用，是其稳定存在的结构基础[2]。 HDL的蛋白成分很复杂，上文提到的apoA-I含量最为丰富，占HDL结构蛋白的70%，在其结构和代谢方面有着重要作用[3]。 根据体积和密度的不同，HDL可依密度增大依次分为HDL1、HDL2、HDL3 ,三者不仅表现为颗粒结构和成分上的区别，同时存在生物学功能方面的差异——小而密的HDL3 更倾向于被认为是冠心病的保护因子。 2 HDL的代谢过程[4-5] 2.1 HDL的成熟 HDL主要由肝脏和小肠合成分泌。血浆的乳糜微粒(CM) 和极低密度脂蛋白(VLDL) 在三酰甘油(TG) 水解的过程中，表面组分(apo-A、apo-C、磷脂和胆固醇) 解离也可形成新生的HDL。 新生的HDL 呈圆盘状，主要成分为磷脂和apoA-I，其进入血液后在apo-A 的激活下，卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）作用于其表面胆固醇和磷脂生成胆固醇酯，后者转向其核心部位。HDL 作为胆固醇接受体不断地移走细胞膜上的胆固醇，导致细胞内多余胆固醇的外流，这一过程是由识别apoA-I 的清道夫受体SR-BI介导的。由于卵磷脂胆固醇酰基转移反应使HDL 核心胆固醇酯的- 1 -含量逐步增加，使新生圆盘状的HDL 向球型HDL3转变。 HDL3进一步在LCAT 的作用下，更多的吸收细胞中流出的胆固醇生成胆固醇酯使HDL核心胆固醇酯含量逐步增加，颗粒增大，最后生成HDL2，这一过程称为HDL的成熟[6]。
LDL受体介导的血浆低密度脂蛋白胆固醇的内吞 范丽娟，李仲* 细胞通过细胞表面的低密度脂 蛋白受体(LDL receptor, LDLR)介导的内吞从血液 中摄取富含胆固醇的低密度脂蛋白，这是体内清 除血浆中胆固醇的最主要方式。当细胞表面的 LDLR出现功能缺陷时，可以导致高胆固醇血症， 继而引起动脉粥样硬化、冠心病和中风等严重疾 1 血浆中的脂蛋白 在人类和其他脊椎动物的血液中，由于脂肪 包括甘油三酯、胆固醇等都不溶或微溶于水，故 其在血液中是以脂蛋白的形式运输的。脂蛋白， 顾名思义，是由脂质与蛋白质组成，它们之间是 通过疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白一般 都是以不溶于水的甘油三酯(TG)和胆固醇酯(CE) 为核心，表面覆盖有极性的磷脂、胆固醇和少量 蛋白质，它们的亲水基团暴露在表面，故具有亲 水性[1] 。应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为四 类：乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低病。密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，其中 LDL是富含胆固醇水平最高的脂蛋白[2] 。脂蛋白中 的蛋白质被称为载脂蛋白(Apo)，不同脂蛋白含不 同的载脂蛋白，如表1所示。
图1LDLR介导的血浆中LDL脂蛋白内吞的模型 LDL是一种球形颗粒的脂蛋白，其直径为 19~25 nm，核心是1 500个胆固醇酯，外面由800个 磷脂和500个未酯化的胆固醇分子包裹，最外层有 一个相对分子质量为514 000的载脂蛋白B-100 (Apo B-100) [3-5] ，LDL是血浆中主要的胆固醇转运 脂蛋白。 在血浆中大约70%的LDL是通过低密度脂蛋 白受体(LDLR)介导的内吞作用进入各组织细胞所 清除，其余由清道夫受体摄取、氧化，以及由周 围组织进行非受体介导途径所摄取[9] 。由此可见，LDLR介导的LDL内吞途径对于调节血浆总胆固醇浓度及胆固醇的体内平衡起关键性作用[10] 。 在血浆中LDL水平的升高已经被证明是冠状 动脉疾病和其他动脉粥样硬化疾病的一个普遍的危 险因素[11-13] 。清除LDL主要通过肝脏的LDLR介导 的内吞过程，LDL受体的功能缺陷是引起家族性高 胆固醇血症和冠状动脉疾病最主要的原因之一。 3 低密度脂蛋白受体介导的血浆中低密度脂蛋白胆固醇的内吞在发现 LDLR后，Brown和Goldstein进一步提出了由LDLR介导的LDL细胞内吞的过程以及相关的机制[10,33]，这种由LDLR介导LDL内吞的代谢过 程称为LDL受体途径(LDL receptor pathway), 该途
高密度脂蛋白与低密度脂蛋白谁好 2013-09-27 14:30来源：医学教育网 【提问】高密度脂蛋白与低密度脂蛋白谁好 【医学教育网回答】学员1505121168，您好！您的问题答复如下：高密度脂蛋白为血清蛋白之一。缩写为HDL。富含磷脂质，可输出胆固醇促进胆固醇的代谢，它运载周围组织中的胆固醇，再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，动脉造影证明高密度脂蛋白胆固醇含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关。所以高密度脂蛋白是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。 低密度脂蛋白是富含胆固醇的脂蛋白，其胆固醇主要来自从CE 转运的高密度脂蛋白中的胆固醇。 高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇是人体中常见的两种胆固醇。前者能将血管中的血脂运到肝脏中处理掉，有效防止心脏病和其他心血管疾病，因而被称为“好胆固醇”；而低密度脂蛋白胆固醇会把肝脏中的血脂运到血管里，诱发疾病，被称“坏胆固醇”。
高密度脂蛋白胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），可通俗地理解为“好”胆固醇，是抗动脉粥样硬化的胆固醇，因为HDL-C可减少患冠状动脉心脏病的危险。 中文名高密度脂蛋白胆固醇又称HDL 密度 1.21到1.063克/毫 升外文名High-density lipoprotein 直径8至13纳米 形状圆盘状 1介绍 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：高密度脂蛋白胆固醇可通俗地理解为“好“胆固醇，抗动脉粥样硬化的胆固醇，因为HDL-C可减少患冠状动脉心脏病的危险。 2组成 高密度脂蛋白主要是由肝脏合成。它是由载脂蛋白、磷脂、胆固
醇和少量脂肪酸组成。 3常值 总胆固醇低而高密度脂蛋白高对健康有利，那么是不是总胆固醇越低越好而高密度脂蛋白越高越好呢？不是的。总胆固醇与高密度脂蛋白的比值男性最好小于4.5，女性最好小于3.5；即对成年男性来说，高密度脂蛋白应在1.2毫摩尔/升（45毫克/分升）以上，成年女性在1.4毫摩尔/升（55毫克/分升）以上。如一位男性，总胆固醇为5.2毫摩尔/升（200毫克/分升），那么他的高密度脂蛋白最低应是1.0毫摩尔/升（40毫克/分升），最好在1.2毫摩尔/升（45毫克/分升）以上；如果总胆固醇与高密度脂蛋白比值大于5，其患动脉粥样硬化和冠心病的可能性就增加了。是否总胆固醇低，就能保证不发生冠心病呢？答案是否定的。我们曾收治过一位急性心肌梗死患者，其总胆固醇值仅4.4毫摩尔/升（168毫克/分升），但高密度脂蛋白比值为6.7,远远高于正常值5。 那么是不是高密度脂蛋白水平高，就保证不发生冠心病呢？也不是。例如有一位男性冠心病患者，其高密度脂蛋白为1.4毫摩尔/升（55毫克/分升），高于正常值，但他的总胆固醇为9.9毫摩尔/升（380毫克/分升）其总胆固醇与高密度脂蛋白比值为 6.9。故单纯高密度脂蛋白水平高，也不能保证不发生心脏病。由此可见，总胆固醇与高密度脂蛋白比值正常其重要。一些动物，如海豚，它的高密度脂蛋白达20.8毫摩尔/升（800毫克/分升），占总胆固醇的90%，它极少患动脉硬化。故总胆固醇与高密度脂蛋白的比值越低，心脑血管系统就
低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的关系 关键词：低密度脂蛋白；动脉粥样硬化 摘要：动脉粥样硬化（atherosclerosis ,简称AS）AS的形成过程是一个复杂的过程，它既是炎症性疾病又是免疫性疾病。AS斑块(下面有注解)主要由脂质核心和其表面的纤维帽组成，脂质核心内富含泡沫细胞坏死崩解碎片及胆固醇结晶等。斑块和其内的脂质核心越大，纤维帽越薄越容易破裂。而纤维帽内富含大量的氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）。低密度脂蛋白(LDL)是致动脉粥样硬化的主要危险因素，近年来发现氧化LDL及小、密LDL(sLDL)具有更强烈的致动脉粥样硬化(AS)作用，并成为AS研究的热点之一。 1 氧化型低密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系的初步认识 1952年Glaind等最先报道了过氧化损伤与动脉粥样硬化间的关系，他们发现在人类的大动脉粥样硬化灶存在着过氧化脂质(LPO)，静脉注射脂质过氧化物可以诱发动脉粥样硬化，巨噬细胞吞噬LDL 变成泡沫细胞是动脉粥样硬化的根本改变，但研究发现巨噬细胞表面只有少量的LDL受体，而且存在着负反馈机制，所以人们推测除LDL 受体途径外还有其他吞噬LDL的途径，以后发现巨噬细胞表面存在着“清道夫”受体，它几乎不能吞噬天然LDL(Native LDL)，却能大量吞噬一些受修饰的LDL(既变构LDL)，而其中最重要的就是氧化LDL。通过这种吞噬方式无负反馈调节机制，大量的胆固醇蓄积于巨噬细胞内，最终形成泡沫细胞，进而动脉粥样硬化得已形成与发展. 内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞均可产生过氧化脂质，主要是
丙二醛(MDA)，MDA与LDL的ApoB 100赖氨酸残基交链，由此改变了ApoB 100的构象，这样产生的MDA-LDL就是氧化LDL。当然也可有其它形式的变构LDL。 2 氧化LDL的生物学特征 (1)细胞毒性作用：血管内皮细胞的损伤及功能的改变是动脉粥样硬化发生的始动因素，氧化型LDL在血管内皮损伤中占重要位置。它可选择性作用于细胞循环的S期，损伤血管内皮细胞和平滑肌细胞，使内皮细胞脱落坏死，并可以增强单核细胞和T细胞的粘附及向内皮下移行，还可以诱导细胞表达多种粘附分子如JCAM-1、VCAM-1等，这些均可促进动脉粥样硬化的发生、发展。(2)化学趋化作用：Berliner 发现经修饰的LDL处理过的内皮细胞可使生成的单核细胞趋化因子增加7倍。且有明显的剂量-效应关系，内皮细胞与单核细胞的结合量也增加了3～5倍。同时氧化型LDL可使单核巨噬细胞粘附于动脉内膜，使平滑肌细胞向内膜移动。(3)促进血管平滑肌的增生：汪浩川等发现，氧化型的LDL使血管平滑肌细胞体积变大，由梭型变成不规则，胞体变细长，这表明氧化型LDL可促使血管平滑肌由收缩型向合成型转化，并有促进血管平滑肌细胞迁移和游走作用。进一步的研究还表明氧化型LDL可诱发一系列与细胞增殖有关的原癌基因的表达如sis,jun,ras等，DNA合成加速。有研究证实用抗氧化剂丙丁酚、维生素E、C可以抑制猪冠状动脉球囊扩张术后的动脉中层增生，因而有预防再狭窄的作用。(4)氧化型LDL易被巨噬细胞吞噬，且无负反馈调节，故导致大量胆固醇蓄积，进而使其变为泡沫细胞。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/cf9814127.html, 三种小鼠实验性高脂血症模型效果的比较分析 作者：哈建利张明军夏涛 来源：《科教导刊》2015年第26期 摘要目的：筛选出一种理想的小鼠高脂血症动物模型造模方法。方法：参考相关文献选取三种小鼠高脂血症动物模型配方并略作调整，制成乳剂给小鼠灌胃，分别在2w、4w、6w时取尾静脉血，测定血清中TG、TC、LDL和HDL含量。结果：三种高脂配方均可不同程度地导致小鼠血清中脂代谢紊乱，形成高血脂动物模型。结论：在20%三磷酸甘油酯和10%胆固 醇的基础上加入3%胆酸钠，灌胃4w就可形成理想的小鼠高脂血症动物模型。 关键词高脂血症小鼠模型分析 中图分类号：R589 ; 文献标识码：A ; ; DOI：10.16400/https://www.doczj.com/doc/cf9814127.html,ki.kjdkz.2015.09.078 Comparative Analysis of Three Experimental Rats Hyperlipidemia Models HA Jianli[1]， ZHANG Mingjun[1]， XIA Tao[2] （[1]Nursing School， Hubei Polytechnic Institute， Xiaogan， Hubei 432000; [2]Teaching & Research Section of Environmental Hygiene， Tongji Medical School， Huazhong University of Science & Technology， Wuhan， Hubei 430030） Abstract Objective： To choose an ideally modeling method of rats hyperlipidemia model. Methods： By referring to relevant documents， choose three experimental rats hyperlipidemia models， make into emulsions to perfuse rats' stomachs， and sample tail vein blood after 2 weeks，4 weeks and 6 weeks separately， to measure TG， TC， LDL and HDL contents in blood serum. Results： The three models result in rat lipid metabolic disorder in different degrees， to form hyperlipidemia models. Conclusions： By adding 3% sodium cholate liquor into 20% triglycerol phosphate and 10% cholesterol， perfuse rats' stomachs for 4 weeks to form an ideal rats hyperlipidemia model. Key words Hyperlipidemia; rat; model; analysis 随着我国经济的不断发展，人们生活水平不断提高，高脂血症（hyperlipidemia）的发病率在我国已呈逐年上升趋势。高脂血症是机体脂代谢紊乱的重要标志，也是动脉粥样硬化、心脏
脂蛋白受体 https://www.doczj.com/doc/cf9814127.html,/html/analecta/1999/04/01/31/795.htm 百拇医药网 脂蛋白受体是一类跨细胞膜上的糖蛋白，能与相应的脂蛋白配体作用，介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢。 脂蛋白能在血液中运转并进行代谢，很重要的一点就是可以被细胞上的受体识别并与之结合，再被摄取进入细胞内进行代谢。到目前已报道的受体有很多种，但了解最多的是LDL 受体，其次是VLDL 受体。这两种受体的氨基酸序列、构象及和配体的结合部位都已阐明。 脂蛋白受体的作用是决定脂类代谢途径，调节血浆脂蛋白的水平。 1.低密度脂蛋白受体 也叫载脂蛋白B 、E 受体，是一种细胞膜表面的 糖蛋白。受体集中存在于细胞膜一定区域，横跨细胞 膜全层。这一区域的细胞膜内陷形成一个小坑，叫做 包被坑。包被坑内面覆有一层特殊的蛋白质叫包涵 素。坑中密布低密度脂蛋白受体，可将血液中的低密 度脂蛋白浓集于一处，有利于高效摄取。受体与低密 度脂蛋白结合后，包被坑膜向内内陷，形成一个小泡 (即吞饮泡)进入细胞内，这一过程叫“受体介导的吞饮 作用”。多个吞饮泡可以相互融合形成酸性入胞小体。 在溶酶体的作用下低密度脂蛋白与其受体分离，受体 回到细胞膜继续行使转运功能，载脂蛋白被分解成氨 基酸。胆固醇酯经水解得到胆固醇，进一步参与细胞 的生理代谢活动。 分布：广泛分布于肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上 腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和 巨噬细胞等。 配体：ApoB100、ApoE （ApoB ／ApoE 受体、 BE 受体）。 结合的脂蛋白：LDL （主要），VLDL 、β-VLDL 、 LDL 残基等。 LDL 受体和上述脂蛋白结合将它们吞入细胞内， 使细胞从所摄取的脂蛋白中获得脂质（主要为胆固 醇），此代谢过程称为LDL 受体途径。 LDL 受体的合成受细胞内胆固醇水平负反馈调 节。 2.极低密度脂蛋白受体 分布：脂肪细胞、心肌、骨骼肌等（肝内基本没有）。 配体：ApoE 结合的脂蛋白：VLDL 、β-VLDL 、VLDL 残基等； VLDL 受体的作用是清除血液循环中CM 残粒和β-VLDL 残粒。 3.其他受体 清道夫受体：巨噬细胞表面有摄取变性LDL 的受体，清除血液变性LDL ，被定名为清道夫受体。 巨噬细胞通过清道夫受体清除血管内过多的脂质和病菌毒素,是机体的防御功能之一。 残粒受体：存在于肝细胞表面膜上特异性受体，配体为ApoE 。 这种受体主要识别含ApoE 丰富的脂蛋白，包括CM 残粒和VLDL 残粒（β-VLDL ）。 LDL 受体 density 密度;binding 连接的；region 区域;linked 连接的 oligosaccharide 低聚糖,寡糖；plasma membrane 质膜 GlcNAc [=N-acetylglucosamine,N-acetyl-D-glucosamine] N-乙酰葡糖胺,乙酰氨基葡糖；mannose 甘露糖； GalNAc [=N-acetylgalactosamine] N-乙酰半乳糖胺 galactose 半乳糖；sialic acid 唾液酸
有氧运动对高密度脂蛋白代谢的影响 2001级运动人体科学硕士研究生董莉 前言：高密度脂蛋白（HDL）是人体一种重要的血浆脂蛋白，它参与胆固醇逆向转运（RCT），具有抗动脉粥样硬化（AS）的作用。研究表明，体力活动，尤其是持续时间长、周期性、大肌群参加的有氧运动，可使人体内HDL水平增加。随着分子生物学的不断渗透发展，脂蛋白转运和代谢过程中的所有基因都已作为“候选基因”加以研究。而有三类蛋白质起关键作用，一是载脂蛋白类，二是脂蛋白酶类，三是脂蛋白受体。那么，有氧运动过程中，哪些蛋白的表达及其表达量会对HDL代谢发生影响，这些基因产物还有哪些相关因素？其调节机制又是如何呢？本文在HDL现有的研究进展基础上对有氧运动过程中HDL代谢变化的情况及其可能机制作一简要综述。 1.有氧运动中HDL代谢变化 1.1高密度脂蛋白――胆固醇（HDL—C）的结构与功能 血浆各种脂蛋白具有大致相似的基本结构。疏水性较强的甘油三酯及胆固醇酯均位于脂蛋白的内核，而具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇则以单分子层借其非极性的疏水基团与内部的疏水链相联系，覆盖于脂蛋白表面，其极性基团朝外，呈球状。HDL主要以胆固醇酯为内核，HDL的蛋白质与脂类比值最高，大部分表面被蛋白质分子所覆盖，并与磷脂交错穿插。 HDL主要由肝合成，按密度大小可分为HDL1、HDL2及HDL3 。HDL1仅在摄取高胆固醇膳食才在血中出现，正常人血浆中主要含HDL2及HDL3。新生HDL进入血液后，在卵磷脂椀ü檀减； 泼福↙CAT）的催化下，表面卵磷脂的2位脂酰基转移至胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯。此过程消耗的卵磷脂及游离胆固醇不断从细胞膜、CM及VLDL得到补充。HDL表面的apoAI 是LCAT 的激活剂，它可能是游离胆固醇的接受体，能增加LCAT 的催化活性。在LCAT 的作用下生成的胆固醇酯转运入HDL的核心。新生HDL 先转变为HDL3，然后酯化胆固醇继续增加，再加上CM及VLDL 水解过程中释出的磷脂、apoAI、AII 等，转变为密度较小、颗粒较大的HDL2。
高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）测定1.第1页页首内容 血清高密度胆固醇（HDL-C）测定（直接法） 天津市宝坻区人民医院检验科 操作规程文件号：CZGC/SH/043 第四版 共3 页 本规程每2年复审一次 复审日期：2013年5月1日 复审人：陈玉良（签名） 规程编写者：崔树明 审批者：陈玉良 批准日期：2013年5月6日 实施日期：2013年5月10日 文件分发部门和/或个人：检验科 医务科；保管者：王文志（签名） 院长办公室；保管者：刘会芹（签名） 院档案室；保管者：刘会芹（签名） 检验科；主任：陈玉良（签名） 临床化学检验室：崔树明（签名） 2.原理
本方法是双试剂测定，第一种试剂包含聚合物和多聚阴离子，它们附着在LDL，VLDL 和乳糜微粒的表面。这些脂蛋白甚至在清洁剂存在的情况下都是稳定的，清洁剂是作为第二种试剂的一部分被添加进去的，另外一部分是胆固醇试剂剩下的成分。另一方面，HDL颗粒在聚合物和多聚阴离子存在的情况下是不稳定的，它们被清洁剂溶解。因此，只有HDL-C作用于胆固醇测定。 胆固醇脂酶 高密度脂蛋白胆固醇脂+H2O-------------﹥胆固醇+脂肪酸 胆固醇氧化酶 胆固醇+O2-------------﹥胆烯酮+ H2O2 过氧化物酶 H2O2+4-氨基安替比林+DSBmT-------------﹥醌亚胺+H2O 3.样本采集与处理 3.1受检者（体检对象或病人）的准备：除总胆固醇不一定用空腹血外，测定甘油三酯、脂蛋白与载脂蛋白的病人必须空腹12h，不饮酒24h后采集血样。对于体检对象抽血前应有2周时间保持平时的饮食习惯，近期内体重稳定，无急性病、外伤、手术等意外情况。妊娠后期各项血脂都会增高，应在产后或终哺乳后3个月检验才能反映其基本血脂水平。注意有无应用影响血脂的药物，如降血脂药、避孕药、噻嗪类利尿剂、β受体阻断剂、免役抑制剂、某些降压药、降糖药、胰岛素及其他激素制剂等，检验以前应根据所用药物的特性停止用药数天或数周，否则应记录用药情况。对体检对象应做前瞻性观察者，还应注意采血的季节，因为血脂水平有季节性变动，为了前后比较应在每年同一季
高密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系的研究进展 日期：2013-03-22 在动脉粥样硬化(atheroselerosis，AS)和冠心病(coronary heart disease，CHD)的防治中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)一直占据主导地位。流行病学和临床试验研究已经证实，CHD的发生率与低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL—C)水平呈正相关。但也有研究发现，2／3的CHD患者LDL—C 虽已降至血脂防治指南标准以下，但仍有CHD或冠心病意外发生。因此，近年来人们在关注降低LDL—C的同时，也认识到升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL—C)可能是抗AS和减少CHD意外的重要途径，认为HDL—C的不足是导致心血管意外一个不可忽视的因素。 HLD—C与心血管意外风险呈负相关，对CHD的发生有保护作用，已经得到临床流行病学研究的证实。Framingham心脏研究显示HDL—C每升高0．03mmol／L(1mg／dL)，患CHD的危险性降低2％—3％，HDL代谢与AS的关系已经成为治疗AS性心血管疾病的研究热点。但是，在2007年ACC会议上公布的升高HDL—C药物Torcetrapid的研究结果引起了人们的普遍关注。 1 HDL的组成 HDL颗粒主要由脂质和蛋白质组成，有多种亚类，亚类之问的区别在于其所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与质量不同，因此这些亚类在形状、密度、大小、作用及功能性等方面均有不同。有研究表明，HDL的蛋白成分极为复杂，其中载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A I 含量最为丰富，此外还含有ApoA II、ApoA IV、ApoA V、ApoC I、ApoC II、ApoC III和ApoE，其中ApoA I 还可以分成6个亚类。ApoM、血清淀粉状蛋白A 和血清淀粉状蛋白A Ⅳ也是HDL的组成成分。利用蛋白组学的方法在HDL颗粒中还发现了a 抗胰蛋白酶和a 唾液淀粉酶。因此单纯测定HDL—C水平并不能准确反应HDL水平和活性。根据HDL的密度大小，HDL可分为HDL1、HDL2和HDL3 3个亚组。正常人血浆中的主要成分是HDL2和HDL3，尤其是HDL2对CHD的预测更有意义，其敏感性比HDL高约1．5倍。HDL的主要组成蛋白—ApoA I，它所载的脂蛋白主要为HDL2。HDL2是外周细胞三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP—Binding cassette transporter A1，ABCA1)的游离胆固醇受体，也是肝脏细胞B族I 型清道夫受体(scavenger receptor B I，SR—B I)的胆固醇酯受体的供体。所以ApoA I 测定较HDL—C可能更有意义。 2 HDL的代谢 HDL代谢过程复杂：HDL促进外周细胞中多余的胆固醇流出，经过一系列转运，到达肝脏，以胆汁内胆固醇及胆盐的形式排出体外而起保护作用，即HDL介导的胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport，RCT)学说；HDL还可介导细胞内胆固醇的外流，通过胆固醇的酯化而摄取更多的胆固醇，达到清除胆固醇的目的。在胆固醇逆向转运中涉及一系列酶、细胞表面蛋白和脂质转运蛋白等基因产物。
[摘要] 高密度脂蛋白是一种脂质和蛋白含量大致均等的异质性脂蛋白，可分为多种亚类。高密度脂蛋白通过促进胆固醇逆转运，抑制低密度脂蛋白氧化修饰，抑制血管炎症，抑制血栓形成，促进内皮修复，抗细胞凋亡等发挥抗动脉粥样硬化的作用已经成为共识。最近研究发现了高密度脂蛋白发挥心血管保护作用的新机制，主要为抑制免疫炎症反应，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等，对高密度脂蛋白及其亚类在心血管保护方面的作用有了进一步的认识。本文总结高密度脂蛋白心血管保护的新功能以及HDL亚类与这些功能之间的关系。 [关键词] 脂蛋白类，HDL；动脉粥样硬化；免疫；炎症；造血干细胞 [中图分类号] R [文献标志码] A [文章编号] 0577-7402(2014)11-0908-04[DOI] 10.11855/j.issn.0577-7402.2014.11.13 Progress of cardioprotective effects of high density lipoprotein: function and mechanism SUN Hai-ge, LIU Ting-rong, LUO Tian-tian, XI Dan, LIU Ji-chen, GUO Zhi-gang * Department of Cardiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China * Corresponding author, E-mail: guozhigang126@https://www.doczj.com/doc/cf9814127.html, This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370380) and the Science and Technology Foundation of Guangdong Province of China (2012B091100155, 2011B031800065) [Abstract] The high density lipoprotein (HDL) in human plasma is a heterogeneous lipoprotein consisting of roughly equal contents of lipid and protein in roughly equal content, and it consists of several subtypes. HDL possesses several well-documented functions, including anti-atherosclerosis by promoting reverse cholesterol transport, inhibiting the oxidative modification of low density lipoproteins (LDLs), inhibiting vascular inflammation, preventing thrombosis and apoptosis, and promoting endothelial repair. Recently, more cardiovascular protective functions of HDL have been found, mainly including the ability of suppressing immune inflammatory reaction, inhibiting the proliferation of hematopoietic stem cells, and regulating the plasma glucose level. It is of great importance to understand how different HDL subtypes contribute to the potentially cardioprotective functions. [Key words] lipoprotein, HDL; atherosclerosis; immunity; inflammation; hematopoietic stem cells ?综 述? 高密度脂蛋白心血管保护作用新进展：功能及机制 孙海阁，刘挺榕，罗甜甜，习丹，刘季晨，郭志刚 [基金项目] 国家自然科学基金 (81370380)；广东省产学研项目(2012B091100155)；广东省科技计划项目(2011B031800065)[作者单位] 510515 广州 南方医科大学南方医院心内科(孙海阁、刘挺榕、罗甜甜、习丹、刘季晨、郭志刚) [通讯作者] 郭志刚，E-mail：guozhigang126@https://www.doczj.com/doc/cf9814127.html, HDL亚类分布对其心血管保护功能的影响非常重要。本文主要总结了新发现的HDL心血管保护功能的具体机制，以及HDL亚类和这些功能之间的关系。 1 HDL的结构 HDL是一种脂质和蛋白含量大致均等的异质性脂蛋白，根据不同成分、形状、大小和密度可分为不同的亚类，这些亚类所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与质量不同，因此具有不同的功能及临床意义。目前已确定50多种不同的HDL相关蛋白质，包括载脂蛋白类如载脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ、apoA-Ⅳ、apoE和apoJ，脂质运载蛋白类如apoD和apoM，脂质转运蛋白和脂质调节酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins)和补体调节蛋白。 根据密度大小可将HDL分为HDL1、HDL2和 多项人群研究表明高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度是评估心血管病风险的独立预测因子[1-3]。另外，HDL具有重要的心血管保护作用，包括促进胆固醇转出，抑制低密度脂蛋白(LDLs)氧化修饰，抑制血管炎症及血栓形成，促进内皮修复及血管生成，增强内皮功能，抗细胞凋亡等。除此之外，最近研究发现HDL具有抗动脉粥样硬化(AS)的新功能，主要为抑制免疫炎症反应[4]，抑制造血干细胞增殖，调节血糖代谢等。同时，HDL还有其他很多功能仍未确定。血清HDL的组成是多样化的，不同HDL亚类的功能大部分尚未明确。鉴于升高HDL-C 浓度对特殊HDL亚类的水平有不同的影响，了解
升高高密度脂蛋白的药物：对作用机制和动脉粥样硬化保护作用的最新认识 前言 虽然目前脂质指南、积极治疗的主要目标集中在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），但心血疾病最多只能减少1/3。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）与心血管疾病危险有独立的密切关系。因此，升高HDL-c的治疗和HDL的其他抗动脉粥样硬化作用的开发利用是实现高于三分之一比例疾病控制的有价值的治疗策略[1]。这篇综述关注了具有升高HDL-c或/和模仿其有益作用的药物的最新进展。文章先回顾了胆固醇逆转运（RCT），对HDL的其他动脉保护作用以及HDL功能的异质性进行了讨论。随后文章就目前可利用的升HDL药物的基础机制的新理解观点进行了讨论。最后介绍升HDL或模仿其有益作用设计的新兴治疗。 高密度脂蛋白及动脉粥样硬化 高密度脂蛋白颗粒介导胆固醇逆转运，且具有直接的抗动脉粥样硬化效果，HDL的亚型间具有重要的功能差异。 胆固醇逆转运和高密度脂蛋白的其他抗动脉粥样硬化特性 胆固醇逆转运是指在HDL介导下，将外周组织中过多的胆固醇清除，并转运至肝脏，经胆道排泄[2.3]。HDL携带的胆固醇经三条途径最终转移至肝脏：①CETP介导的胆固醇酯从HDL向apoB脂蛋白转运，随后经LDL受体被肝脏分解代谢；②经清道夫受体B1（SR-B1）介导的肝脏从HDL选择性摄取胆固醇酯；以及③肝脏分解代谢受体介导的HDL整体胞吞作用。这种分解代谢 受体的性质目前已部分阐明。ATP合酶的β链（常在线粒体中发现）是肝细胞膜上的一种apoAⅠ的高亲和力受体。这种受体介导了HDL整体胞吞作用， apoAⅠ和这一受体的结合严格依赖于ADP的产生[4]。胆固醇逆转运受载脂 蛋白、可溶性细胞膜结合酶类以及细胞膜结合受体的综合作用调控。这些蛋白质、酶类以及受体的表达受核受体的转录控制[5.6]。目前可应用的升高HDL-c的药物能调节这些蛋白中的一种或几种的表达、活化及分解代谢。HDL代谢的多个调节步骤也是新药开发中有较吸引力的靶位点。除了胆固醇逆转运以外，高密度脂蛋白还有很多改善动脉粥样硬化的抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞的特性。ApoAⅠ和HDL的其他成分介导以上各种作用。ApoAⅠ 能直接从动脉壁清除氧化源性分子（oxidative seeding molecules），且能直接诱导纤维蛋白溶解。HDL组成成分，如对氧磷酶[7]和血小板活化因子乙 酰水解酶[8]都具有有益作用。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗动脉粥样硬化特性，在HDL总量不增加的情况下也使动脉得到保护。 高密度脂蛋白颗粒的功能异质性