抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则
2007年5月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
百健艾迪艾尔斯制药有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目录
I.引言 (1)
II.背景 (1)
A.关于有效性的法规要求 (1)
B.抗癌药物审批终点的回顾 (2)
III.关于终点的一般性考虑 (3)
A.总生存期 (5)
B.基于肿瘤评价的终点 (5)
1.无疾病生存期（Disease－Free Survival） (6)
2.客观缓解率(Objective Response Rate) (7)
3.肿瘤进展时间(Time to Progression)和无进展生存期(Progression-Free Survival) (8)
a. TTP和PFS (8)
b. PFS作为支持药物审批的终点 (8)
c. PFS试验设计问题 (8)
d. PFS的分析 (9)
4.至治疗失败时间（Time-to-Treatment Failure） (9)
C.涉及症状评估的终点 (9)
1.特定症状终点(Specific Symptom Endpoint) (10)
2.症状数据 (Symptom Data)面临的问题 (10)
D.生物标记物 (Biomarkers) (11)
IV.临床试验设计考虑 (11)
A.单臂试验 (Single-Arm Studies) (11)
B.非劣效性研究(Studies Designed to Demonstrate Noninferiority) (11)
C.放疗保护剂和化疗保护剂(Chemotherapy Protectants)的试验设计 (12)
V.结论 (12)
附录1：肿瘤测量数据采集 (13)
附录2：PFS分析中需考虑的问题 (14)
附录3：PFS分析示范表 (16)
附录4：肿瘤终点的独立审核 (18)
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则
I. 引言
本指导原则是计划制定的肿瘤研究终点系列指南中的第一部。本指导原则为申请人向FDA提交肿瘤临床试验终点提供了参考，以支持其满足新药上市申请（NDAs）、生物制品许可申请（BLAs）或补充申请时的有效性评价要求1。此原则同时提供了背景信息并对一般性法规原则进行了讨论。本指导原则中讨论了用于治疗已患癌症的病人的药物的终点。本指导原则未讨论用于预防或降低癌症发生率的药物的终点。
FDA通过公开的专题讨论会及在FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）2之前进行讨论等程序，制定了肿瘤学终点指导原则。后面每一个指导文件将集中讨论一种特定癌症类型（如肺癌和结肠癌）的终点，以支持药物的上市申请或标签内容。
FDA的指导原则，包括本指导文件，并没有确立强制性法律责任，相反，指导原则仅反映了当前FDA对某一问题的考虑，应该仅视为建议，除非引用了明确的法规或法律要求。FDA指导原则中所用的“应该”（should）意味着“建议”或“推荐”，而非“要求”。
II.背景
临床研究终点服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验是评价安全性以及验证药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。以下章节将讨论有效性的一般性法规要求及其对抗癌药物审批过程中终点的选择会产生什么影响。后面的章节详细描述了这些终点，并讨论了在不同的临床试验中，它们是否可以作为病情发展或临床获益的测量指标。
A. 关于有效性的法规要求
对新药有效性的要求是以《联邦食品、药品和化妆品法》1962年修正案为基础的。该法案要求提供可靠证据证明药物的有效性，而且规定这些证据必须来自合适的并且具有良好对照的临床研究。同样，《公众健康服务法》也要求生1本指导原则中所提到的药物，除非特别说明，均包括人用药品和生物制品。
2此文件可从https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/drug/cancer_endpoints/default.htm下载。
物制品必须安全的、符合纯度要求的和有效的。以往用于支持药物批准的临床获益包括重要的临床结果（如生存期延长和症状改善），但也可包括对已确立的替代终点（如血压和血清胆固醇）的影响。
1992年公布的加速审批法令（美国联邦法规第21卷第314部分H分部，以及美国联邦法规第21卷第601部分E分部）规定，用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有所改进、或填补某种疾病治疗空白的药物或生物制剂的审批，可以采用其他终点。据此，FDA可能同意采用能够合理预测临床获益（基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据）的替代终点批准药物的申请。这些替代终点不像常规使用的替代终点（如心血管疾病中的血压或胆固醇）是经过充分验证的。如果药厂同意进行临床试验以证实和揭示药物的实际临床获益，此药物可以通过加速审批法令审批上市。如果上市后研究不能证明临床获益，或者申请者在进行所要求的研究时没有恪尽职守的话，将通过一个快速程序将药物从市场中撤销。在下文的讨论中，“常规审批”表示在证明临床获益的基础上，进行传统的耗时较长的药品审批途径。而“加速审批”则与之不同，表示使用能够合理预测临床获益的替代终点进行的快捷审批途径。
支持药物审批的关键证据，包括临床试验的最佳数量，在FDA批准已上市药品用于新的肿瘤治疗的行业指南3和1997年的《FDA现代化法》4中进行了讨论。大多数情况下，FDA推荐至少需有两个充分的且具有良好对照的临床试验。某些情况下，单个临床试验提供的证据也可视为已经足够充分（如以下情况：一个多中心研究已提供了高度可信的、有效的和论据充分的统计，以及重要的临床获益证据，如对生存期的影响，从实践和伦理学的角度，无法经第二个临床试验进行结果验证）。如果药品已被批准用于某一恶性肿瘤的某个特定分期治疗，那么在对此类肿瘤不同分期进行治疗时，一个临床试验的证据就足以对其有效性进行补充证明。
B. 抗癌药物审批终点的回顾
对于常规审批，申请人需要展示临床获益的直接证据或临床获益替代终点的改善，这一点非常重要。在肿瘤学中，生存期改善被认为是评估临床获益的合理
3我们将定期更新指导原则，以保证您拥有最新版本的指导原则。您可以通过以下网址查询CDER的指导原则 https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/guidance/index.htm.
4 https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/fdama/default.htm
标准。此外，厂家也曾采用其他的肿瘤终点指标申请药物上市。在20世纪70年代，FDA通常以放射检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（ORR）为依据，批准抗癌药物。到了80年代初期，经与肿瘤药物咨询委员会（ODAC）讨论后，FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高（QOL）、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益并非经常可以通过与客观缓解率或与其相关的方面进行预测。
在随后的十年里，数个终点被用作临床获益替代终点。在特定的用作辅助药物的情况下，无疾病生存期（DFS）的改善就可以支持药物批准。在这种情况下，相当比例的病人在肿瘤复发时伴有肿瘤症状。在白血病中，因为完全缓解与减少感染、出血和血制品的支持疗法有关，所以持续完全缓解被认为是一个可以接受的临床获益终点。同时，对于某些实体肿瘤，已经证实的较高ORR可以支持常规审批，但是在最终审批决策中，还需要考虑缓解应答持续时间、肿瘤相关症状缓解及药物毒性（O’Shaughnessy和Wittes等人，1991；抗癌药物在临床试验中的安全性和疗效评论, J Clin Oncol 9:2225-2232）。例如，乳腺癌激素治疗药物的随机研究使用 ORR作为支持常规审批的终点。在多种临床条件下，肿瘤相关症状的缓解、ORR的提高及充分的缓解期可联合支持药物的常规审批。
快速审批的替代终点必须能够合理预测临床获益（美国联邦法规第21卷第314部分H分部，以及美国联邦法规第21卷第601部分E节）。这些药物必须提供比现有治疗更好的临床获益（美国联邦法规第21卷第314部分H节，以及美国联邦法规第21卷第601部分E节）5。ORR已成为支持加速审批的最常使用的替代终点。由于客观缓解率可直接归因于药效，对于在当前没有治疗方法的难治性肿瘤患者中所进行的单臂研究可以准确评价客观缓解率；所以肿瘤缓解被肿瘤学家广泛接受，在肿瘤治疗中起着指导作用。
III.关于终点的一般性考虑
本节回顾了抗癌药物研发中的一般性问题。对常用的肿瘤终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论(未来的指导文件将根据特定的适应证终点，对这些问题进行更深入的探讨)。本节中将讨论的终点包括总生存期、基于肿瘤评价的终点（如无疾病生存期（DFS）、ORR、完全缓解、至肿瘤进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)）和基于症状评价的终点。
5见“现有疗法的行业指南” (https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/guidance/index.htm).
抗癌药物审批所用的重要终点比较见表1。与有效性终点相应的分析有关诸多问题已在ICH E9：临床试验的统计原则中进行了说明。
表1. 抗癌药物重要审批终点的比较
终点法规证据研究设计优点缺点
总生存期常规审批中的
临床获益
y需随机研究
y不需盲法
y广为接受的临床获益直
接衡量方法
y易于测量
y可精确测量
y可能需要大型研究
y易受交叉治疗和后续治疗
的影响
y包括非癌症死亡
症状终点（患者报告的结果）常规审批中的
临床获益
y随机盲法研
究
y直接临床获益的患者感
受
y盲法通常难以进行
y数据丢失和不完整情况较
普遍
y小变化的临床意义不清楚
y多元分析
y缺乏经过验证的测量工具
无疾病生存期加速审批或常
规审批中的替
代终点*
y需随机研究
y首选盲法研
究
y推荐进行盲
法审查
y与生存研究相比所需病
例少并且所需的随访时
间短
y并非所有情况下在统计学
上都是有效的生存期替代
指标
y非精确测量，存在评价偏
倚，特别是在开放性研究
中
y不同研究存在不同定义
续
表1. 续
终点法规证据研究设计优点缺点
客观缓解率加速审批或
常规审批中的
替代终点*
y可用单臂
或随机研
究
y比较性研
究中首选
盲法
y推荐进行
盲法审查
y可在单臂研究中评价
y与生存研究相比，可较
早并且在研究规模较
小的研究中评价
y有效性归因于药物，而
非疾病的自然进程
y不是临床获益的直接测
量
y不是对药物活性的综合
测量
y受益仅局限于患者亚组
完全缓解率加速审批或
常规审批中的
y可用单臂
或随机研
y可在单臂研究中评价
y持续完全缓解可表明
y并非全部病例获益的直
接测量
替代终点* 究
y比较性研
究中首选
盲法
y推荐进行
盲法审查
临床获益
y与生存研究相比，可较
早并且在研究规模较
小的研究中评价
y
y不是对药物活性的综合
测量
y受益仅局限于患者亚组
无进展生存期，（包括全部死亡病例），或至肿瘤进展时间（进展之前发生死亡病例被“撤出”（censored））加速审批或常
规审批中的替
代终点*
y随机研究
y首选盲法
y推荐进行
盲法审查
y与生存研究相比所需
病例少并且所需的随
访时间短
y包括对稳定疾病的测
定
y不受交叉治疗和后续
治疗的影响
y通常基于客观、定量评
估
y不是所有情况下在统计
学上都是有效的生存替
代指标
y非精确测量，受试者的
评价存在偏倚，特别是
在开放性研究中
y在不同研究中存在不同
定义
y需频繁进行影像学和其
他评估
y包括各治疗组之间评估
的时间平衡。
*是否适合作为加速审批或常规审批中的有效替代终点高度依赖于其他因素，如疗效强弱、疗效持续时间及其他现有治疗的临床获益等。详见正文。
A. 总生存期
总生存期定义为从随机化到因各种原因死亡的时间，且是按拟定治疗的人群计算。生存期是最可靠的癌症终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。在终点评估时不会出现偏倚。建议对生存期改善进行分析，作为评估临床获益的风险-效益分析。
总生存期应在随机对照研究中评价。历史性研究中关于时间依赖性终点（例如总生存期、PFS）的数据极少可信。历史性对照组和目前治疗组间除使用药物治疗不同外，其他因素的差异还包括病例的选择、影像技术或支持治疗的改善，都将导致结果出现显著差别。随机化研究通过进行直接结果的比较，从而将这些差别最小化。如果药物的毒性可以接受，总生存期显著的改善可视为有临床意义，通常也能支持新药的批准。
实施和分析生存期研究中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的癌症治疗可能会混淆生存期的分析。
B. 基于肿瘤测量的终点
在本节，我们将讨论几种基于肿瘤测量的终点。这些终点包括无疾病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）、至肿瘤进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和至治疗失败时间（TTF）。所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（如肿瘤的测量）。关于无进展生存期数据收集和分析的讨论，本指导原则的附录3以表格形式进行了补充。
肿瘤测量终点的选择应包括两项判断：首先，应当明确终点是支持加速审批或是常规审批。其次，应针对终点在肿瘤终点评价中的不确定性和偏倚进行评估。药物申请时如果采用基于肿瘤测量的终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。在不同的肿瘤试验中，肿瘤测量的精确性相差甚远。如果肿瘤没有明确边缘（例如恶性间皮瘤、胰腺癌和脑瘤），使用肿瘤测量方法获得的缓解率可能是不精确的。
如果主要研究终点是基于肿瘤测量（如PFS或ORR），通常应由对研究治疗分配处于盲态的中心审核人验证终点评价（见附录4）。如果试验本身未设盲时，该测量特别重要。FDA可能会抽查部分资料进行监察以核实中心审阅程序。其他关于资料收集的细节见附录1。当随机研究采用盲法（除非发生不良事件使得研究实际上已被揭盲）或者在大型随机研究中效应值强大，并且敏感性分析证明未发现观察者的偏倚（尤其是针对DFS），肿瘤终点评价（尤其是PFS或DFS）可不需要进行集中独立审核。
1. 无疾病生存期
无疾病生存期(DFS)通常定义为患者从随机分组到肿瘤复发或由任意原因引起死亡的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗。当大部分患者化疗后达到完全缓解时，DFS也可以作为一个重要终点。尽管在大多数辅助治疗的情况下，总生存期是一个传统的终点，但是当生存期延长而使得生存期终点不现实的情况下，DFS可以作为一个重要的终点。DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。与标准细胞毒性治疗相比，激素疗法所产生的副作用最小，并因此能提供有利的风险-效益关系。无疾病生存期可以是临床获益的替代终点或者可以为临床获益提供直接证据。这一决定取决于疗效大小、风险-效益关系以及疾病情况。然而，在已经确定疾病生存期获益的情况下，不太可能将DFS作为临床获益。2003年12月，ODAC一致通过，如果DFS延长的获益超过了辅助治疗的毒性，它的延
长代表了临床获益。2004年5月，ODAC建议在作为外科手术后辅助治疗的情况下，DFS是结肠癌治疗药物的可以接受的终点6。
如果将DFS作为一个可能终点，需要考虑的重要问题有估计的疗效大小和已经证明的标准治疗方法的获益。试验方案应详细说明DFS的定义以及随访研究和随访的时间安排。许多原因可能导致计划外评价，各试验组之间计划外评价的频率、时间和原因存在差异，而这些差异可能会导致偏倚。如果可行，可通过研究人员和患者的双盲操作，使这种潜在的偏倚最小化。可以通过对随访期间事件发生的总数（不管事件发生的时间）进行比较分析，从而评估由于计划外的评价而产生的可能偏倚影响。
无疾病生存期的定义可能比较复杂，尤其是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展情况进行记录时。这些事件可记录为疾病复发，或作为已撤出的事件。尽管所有关于死亡的统计分析方法均有一定的局限性，但将所有原因导致的死亡均认为由疾病复发所致可以将偏倚降至最低。这种定义的局限性在于过度估计了DFS，尤其是对于长期失访后死亡的患者。如果在各研究组中长期随访的频率不一致或是因为药物毒性而产生的非随机脱落，偏倚将会产生。某些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件，并撤出了非癌症死亡病例，这种方法可能在判断死亡原因时产生偏倚。另外，任何撤出患者的方法（无论是针对死亡还是末次随访）都会认为被删除的患者与未被撤出的患者具有相同的复发风险。
2. 客观缓解率
客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。FDA一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和。采用这种定义后，客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，可以在单臂试验中进行评价。疾病稳定不应该是客观缓解率的组成部分。疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效。同样，疾病稳定可通过TTP或PFS分析（见下）进行更精确的评价。如果可能，应采用标准化的指标以确定疗效。包括如RECIST 标准(Therasse和Arbuck等人，2000；评估实体瘤治疗缓解的新指导原则，J Natl Cancer Inst, 92:205-16)在内的许多疗效判断标准已被证明是合适的。缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义。客观缓解率可以其显著性、缓解持续时间以及
6副本获得可见：https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/drug/cancer_endpoints/default.htm.
完全缓解率（没有可测量的肿瘤证据）进行评估。
3. 至肿瘤进展时间和无进展生存期
至肿瘤进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）已被用作药物批准的主要终点指标。TTP定义为从随机分组直至肿瘤客观进展的时间；TTP不包括死亡。PFS定义为从随机分组直至肿瘤客观进展或死亡的时间。关于肿瘤进展的明确定义非常重要，应在方案中进行详细描述。
a. TTP和PFS
与TTP相比，PFS是更常选用的替代终点。因为PFS包括死亡，因此与总生存期有更好的相关性。在对TTP的分析中，无论是在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被撤出（试验中的非随机脱落）。PFS可假设患者的死亡与肿瘤进展有着随机的联系。然而，当大多数死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点。
b. PFS作为支持药物审批的终点
表1列出了用PFS作为支持抗癌药物审批终点的优点和缺点。PFS反映了肿瘤的生长，又可以在证实生存期获益之前进行评价。不会受到后续治疗的混淆。对于指定的样本量，PFS受到的影响可大于总生存期受到的影响。然而对于许多不同种类的恶性肿瘤来说，作为生存期的替代终点，PFS的正式确认是比较困难的。通常没有足够的数据对生存期和PFS的相关性进行评价。癌症临床试验规模通常较小，已有药物的生存获益通常比较小。在不同的癌症治疗试验中，用于支持审批的PFS终点所起的作用是不同的。无进展生存期的延长是否直接代表临床获益或仅是临床获益的替代终点，取决于这种新治疗方法的疗效大小以及与现有治疗相比的风险-效益比。
c.PFS试验设计问题
在试验方案和统计分析计划（SAP）中应详细描述评价、测量和分析PFS的方法学。同样，在试验方案中仔细对肿瘤进展标准进行定义也很重要。现在尚没有标准法规对肿瘤进展作出定义，申请者使用了许多种不同的标准，包括RECIST 标准。除了公认的PFS标准中列出的大纲，试验方案和统计分析计划应增加其他细节。在两个试验组中，随访和放射评价必须是均衡的，以求避免系统偏倚。研究应尽量采用盲法。如果将患者或研究者评价作为进展终点的一个因素，则设盲显得尤其重要。至少，应由处于盲态的独立裁定小组（一般包括影像学家和临床医师）进行评价。FDA和申请者应在以下方面提前达成一致意见：
●研究设计
●疾病进展的定义
●记录在CRF表上的数据
● SAP
●缺失数据的处理办法和数据撤出办法
●如适用，独立终点审核委员会（IRC）的操作规程（见附录4）。
d.PFS的分析
由于有数据缺失等现象，PFS的分析变得比较困难。试验方案应针对每位患者定义何为一个充分的评价随访（即，在此次随访中完成了所有约定的肿瘤评价）。分析计划应概括比较各治疗组的随访充分性。方案应详细说明如何分析不完整和/或缺失的随访数据，以及数据撤出的方法。分析计划应明确说明主要分析，以及一个或多个敏感性分析，以评价结果的可靠性。虽然所有含缺失数据的分析都存在一定问题，但只要敏感性分析和主要分析都支持结论，那么结果就是正确的。评价中应该包括长期失访患者的死亡人数。这类死亡会造成过度估计随访较少的治疗组的无进展生存期，从而导致PFS的测定产生偏倚。
由于可以从多个时间、多种来源获得病情进展数据（包含计划外随访的身体检查和各种类型的影像学扫描），因此每次评价随访进行的数据收集有必要在随访前后限定的较短时间内进行。在较长时间内收集数据时，难以确定事件日期和撤出日期。我们建议，如果之前不存在缺失的评价，将最早观察到病情进展的时间标记为进展日期，并将确定无进展的末次放射评价日期确定为截止日期。附录3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格，我们建议在2期临床试验结束后与FDA讨论PFS数据的收集和分析计划，在专门的方案评估中进行核实。
4. 治疗失败时间
治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即从随机化到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止的时间。根据其定义，建议不要将TTF作为药物批准的终点。TTF不能将有效性与其他变量进行充分区分。一个合理的法规终点应当能清楚地将有效性和药物毒性、患者或医师退出、或患者不耐受区分开。
C. 涉及症状评估的终点
症状改善被认为是临床获益。FDA药物审批已经使用患者症状评价和/或代表症状改善的体征（例如体重增加、渗出减少）作为主要有效性终点。但是，全面健康相关的生活质量（HRQL）评估尚未用作肿瘤药物审批中的主要有效性终点。HRQL工具及其验证方法，在FDA有关病例报告结果的指导草案（医疗产品研发中的使用以支持标签内容）中有单独论述7。使用症状和体征的改善或者QOL 评估作为支持抗癌药物审批的主要终点时，FDA应能够区分是肿瘤症状的改善还是药物毒性的缺失。以全面HRQL工具为基础的明显有效性优势仅能说明毒性较低而不能证明药物的有效性。
1. 特定症状终点
与“至肿瘤进展时间（TTP）”相似，“至癌症症状进展时间”是临床获益的直接测量指标而不是潜在替代终点。如上文所述，疾病进展测量中存在的问题（例如评估缺失）同样存在于“至症状进展时间”的评估中。因为仅有少量肿瘤试验是设盲的，因而评价带有偏倚。其次，肿瘤的发展和肿瘤症状开始之间会出现间隔。通常在达到症状终点前，治疗进行调整，从而混淆了分析结果。此外，许多癌症试验中采用的是癌症症状极小的患者。另外，很难将肿瘤症状和药物毒性区分开。
复合症状终点的成分应当具有相似的临床重要性，并且其结果不应当仅仅归因于一个成分。例如，基于复合获益终点，批准了用于治疗癌症骨转移患者的药物，这些与骨骼相关的事件，被定义为病理性骨折、骨放射性治疗、骨外科手术和脊髓压迫。
选择恰当的研究人群是证明症状获益的关键。对于在研究基线时即有症状的患者，可利用分类的症状缓解分析评价。对于在基线时无症状的患者，应分析“至首次发生症状的时间”。即使患者终止使用研究药物或开始使用一种新药，如果随访持续到首次出现症状，仍可评价症状的进展。
2. 症状数据面临的问题
数据缺失以及评价不充分可能使症状数据的评价更复杂，特别是对于开放性研究而言。因药物毒性或肿瘤进展而退出研究是症状数据丢失的一个原因。理想的情况是，当患者停止治疗时应该继续收集可供分析的信息。基于多样性考虑，应进行多种症状的前瞻性数据收集，并且需要在SAP中详细说明必要的统计学修
7最终版的指南将代表FDA当前对该主题的观点. 需获得最新版本的指南,可从 CDER的指南网页获得：https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/guidance/index.htm.
正。
D. 生物标记物
虽然血液和尿液中异常蛋白水平测定可作为骨髓瘤缓解终点的一部分，但是，通常测定血液或体液中的生物标记物并不作为批准抗癌药物的主要终点，而需要做进一步的研究证实现有测试方法的有效性，并确定是否生物标记物改善能预测临床获益。
FDA已接受肿瘤标记物作为复合终点的一个成分。在卵巢癌患者中，当伴随CA-125上升的某些特定临床事件（如体力状况明显下降或肠梗阻）被认为是患者病情进展。此外，生物标记物还用于确定预后因素、患者选择，以及在试验设计中需要考虑的分层因素。
IV. 临床试验设计考虑
依照相关法律（21 CFR 314.126），FDA批准新药上市必须基于“充分且良好对照的研究”的有效性证据支持。研究必须与一个对照组进行有效比较，必须就药物的疗效提供足够充分的评价。用于证明有效性的最可靠的方法是，在盲法随机对照试验中，有临床意义的终点显示出统计学显著改善。下面我们将讨论几个关于支持药物上市的癌症临床试验设计的问题。
A. 单臂试验
如果当前没有其他治疗方法，并且根据推测肿瘤的明显缩小可归因于试验药物，FDA有时会接受在单臂研究中所观察到的客观缓解率和缓解持续时间作为支持加速审批的实际证据。例如在急性白血病等疾病中，已经使用缓解率作为常规审批终点，因为在这些疾病中，完全缓解与输液需求量减少、感染降低和生存期增加相关。单臂试验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS。因为各种类型肿瘤的自然进程变异性很大，因此需要进行随机研究，对时间-事件终点进行评价。
B. 非劣效性研究
非劣效性（NI）试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准药物（Temple和Ellenberg，2000；评估新疗法的安慰剂对照试验和阳性对照试验，第1部分：伦理和科学问题，Ann Intern Med, 133(6):455-63）9。非劣效性界值不得超出阳性对照药的范围，必须在临床可接受
9也见ICH指导原则E10临床试验的对照组选择及相关问题（E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials）(https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/guidance/index.htm)
的损失范围内。标准药物必须有明确的临床获益（生存获益）。如果一个新药的疗效低于阳性对照（二者之间的差距大于非劣效性界值），则表明其是无效的。
非劣效性试验是基于外部（历史性）数据确定阳性对照药物的疗效大小。在癌症试验中，通常没有充分描述该疗效。非劣效性试验也依赖于恒定假设。该假设包括：历史研究和当前研究中活性对照药物的疗效是恒定的。活性对照的有效性来源于历史数据和当前试验，这一假设包括两者均具有不变的患者人群特点、支持治疗方法、评价方法。阳性对照药疗效的估计值应基于对历史研究进行全面的荟萃分析。这些研究应重新证实与安慰剂相比阳性对照的有效性。执行非劣效性试验的困难包括如何评估阳性对照药物疗效大小以及确定需要保持的效应值（NI界值）。与优效性试验相比，非劣效性试验是为了得出有意义的结论，通常需要许多病例，并且包含临床试验结果的重现性。此外，后续治疗和阳性对照组的交叉可以干扰各种非劣效性分析。使用生存期之外其他终点的非劣效性试验有很大难度。
C. 放疗保护剂和化疗保护剂的试验设计
放疗保护剂和化疗保护剂是专门用于减轻放疗或化疗毒性的药物。这些药物的试验评价通常有两个目标。第一个是评价保护剂是否达到预期减轻抗癌药物毒性的目的。第二个试验目的是确定保护剂是否危及抗癌疗效。第二个目的经常检验替代终点，如客观缓解率(ORR)或者至肿瘤进展时间(TTP)，而非总生存期。V. 结论
尽管本指导原则的总体原则应该是帮助申办者选择上市申请的终点，但是我们建议申办者在申报方案支持NDA或BLA上市申请之前应和FDA进行商谈。FDA将确保这些会议有多学科的FDA专家参加，包括肿瘤、统计、临床药理、和外部专家顾问。申办者可以在这些会后申报方案，要求FDA对方案进行特殊评估，以便确认用于支持药物上市申请的终点和方案设计是合格的10。
最后，上市审批并不仅仅取决于临床试验设计，还取决于FDA对药物上市申请中所有研究结果和数据的审核。
10见指导原则《特殊方案评价》(Special Protocol Assessment)
(https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,/cder/guidance/index.htm)
附录1：
肿瘤测量数据采集11
以下是有关肿瘤测量数据的重要注意事项。我们推荐如下：
y CRF表和电子数据记录治疗前基线随访时鉴定的靶病灶。这类病灶的回顾性鉴定将被认为是不可靠的。
y肿瘤病灶可用指定的字母或数字标识。这样的标识可区分同一解剖位置发生的多个肿瘤，并可对基线和随访期观测的肿瘤作匹配比对。
y要有一套机制确保随访期间关键时间的全部数据收集。CRF表应保证每次随访时对受试者所有靶病灶进行评估，并且在基线和随访期间采用同样的影像学或测量方法完成所要求的全部检测。
y CRF包括的数据应显示每次随访中是否进行了影像学扫描检查。
y当病灶完全治愈时，应标记为“0”。否则，病灶消失不能与缺失值区别。
y随访期检查应对在病灶的初始部位以及新发部位出现的新发病变进行及时检测。新发病变的出现和部位应记录在CRF表中，并提交为电子数据。
11本节中的肿瘤资料指的是SAS传输文件中的数据，而不是图像。图像通常不用提交给NDA/BLA，但在评审过程在可能被FDA审查。
附录2：
PFS分析中需考虑的问题
研究方案和统计分析计划应能详细地体现无进展生存期（PFS）的主要分析。其中包括终点的详细描述，评价肿瘤的方法，评价肿瘤进展情况时最小化偏倚的方法，例如建立独立终点评审委员会。通过一、两次的次要分析评价临床实验中预期的问题以及评价结果是否可靠。以下列举一些需要考虑的重要因素。
z进展日期的定义。生存分析使用确切的死亡日期进行分析。但是在PFS分析中，确切的进展日期不可知。以下是在PFS分析中用来定义已记录进展日期（PDate）的两种方法。
1. 一个方法是将能够证明进展的第一时间定为PDate：
– 以新病灶的出现作为进展的标准，PDate指的是首次观察到可测定
的新病灶的日期。
– 如果在不同的时间进行多次基于靶病灶总和的评价，PDate是指对
靶病灶进行最后一次观察或影像学检查的日期，可以显示出靶病灶
总和的增加达到预定的阈值。
2.另一个方法是将PDate定义为在所有影像学检查完成后（综合证明存在
进展），即按方案计划进行的临床随访的日期。
z撤出日期的定义。撤出日期的定义适用于在数据截止或中途退出之前没有进展记录的患者。在这些患者中，撤出日期定义为有足够证据证明进展情况的最终日期。一个可行的方法是采用最后评价的日期。多次放射学实验也可以用来评价进展的确定。另一个可行的方法是采用与影像学检查相应的临床随访日期。
z充分的PFS评价的定义。对于无证据证明病情进展的病人，PFS的撤出通常取决于最后对肿瘤进行充分评价的日期。充分的肿瘤评价的精确定义包括充
分的靶病灶的评估及用于评价非靶病灶和寻找新病灶的充分的影像学检查。
z部分缺失肿瘤数据的分析。当在充分肿瘤评价随访期间出现数据部分缺失时，分析计划应当描述计算进展状态的方法。
z肿瘤数据完全缺失。未收集数据的随访评价有时紧随着死亡或发现进展的随访评价之后出现。在其它情况下，后续评价显示没有进展。对于后者，研究中继续治疗和继续监测进展证据看似可以接受，但是这个方法依靠后续事件区别对待缺失数据并反映多信息的撤出。因此另一个可行的方法是包括来自后续PFS评价之后的数据。当评价较频繁并且仅有一次随访缺失时是可行的。但是当有两个或更多的随访缺失时，应在最后一次充分肿瘤评估后撤出可能更合理。为评价缺失数据的潜在效应，统计分析计划（SAP）详述主要和次要的PFS分析至关重要。脱落原因应被具体体现在决定撤出程序和进展状态。例如就主要分析而言，因为未被证实的临床进展、抗癌治疗的改变或体力状态的恶化而退出研究的患者应在最后充分的肿瘤评价时撤出。次要的敏感性分析会将这些脱落视为进展事件。尽管进展后的随访可能很困难，但应尽全力保证能对发生疾病进展的患者进行随访，而不必在意缺失的随访次数。
z无法测量疾病的进展。如果可能，进展标准应对每一个评价形态特征的方法进行描述（如CT扫描、骨扫描）。通过一个处于盲态的复审委员会，核实无法测量而影像学扫描证实进展的疾病，并可由FDA进行确证是非常重要。
z可疑病灶。在分析期间，对于指定的进展状态，应对不明确的病灶提供评价和随访的计算方法。
附录3：
PFS分析示范表
正如III.B节所讨论的，敏感性分析有助于确定PFS分析是否可靠。但是，敏感性分析是探索性的，支持主要分析的结果，并且有效性不可能仅仅基于敏感性分析就确立。下表描述了不同的敏感性分析方法以说明如何指定进展日期以及进展数据的撤出日期。下列3个表分别描述了3种不同的敏感性分析方法：
a. 表A标示了一个仅包括已有文件依据的，并能够证实的进展事件的敏感分
析。其它数据被撤出。表A进展日期为：
z仅基于由独立审查委员会（IRC）核实的放射性评价。临床进展不能作为进展终点。
z第一次记录肿瘤进展的时间。
z密切随访患者的死亡时间。但是，遗漏两次或两次以上随访后发生的死亡，在最后一次随访时被撤出。
表A. PFS1（仅包括有记录的进展）
情况进展或撤出日期结果
无基线肿瘤评估随机化撤出
进展
预定随访的过程中证实有进展最初的发现：
y影像学检查发现新的病灶(如果进展的标准是新
的病灶)日期；或
y多个可测量病灶的末次的影像学检查日期(如果进
展的标准是可测量的多个病灶面积之和)
无进展可测量病灶的末次影像学检查日期撤出
无证据表明进展而停止治疗可测量病灶的末次影像学检查日期撤出
因毒性或其他原因停止治疗可测量病灶的末次影像学检查日期撤出
开始采用新的抗癌治疗可测量病灶的末次影像学检查日期撤出
首次PD评估之前死亡死亡日期进展
充分的评估过程中死亡死亡日期进展
遗漏一次以上随访后死亡或进展可测量病灶的末次影像学检查日期撤出表B中的敏感性分析通过指定撤出日期以及预定随访日期的事件以纠正肿瘤评
价随访进度中的潜在偏倚。但是，如果在邻近最后一次随访时发生进展，这一方法可能引入偏倚，特别是对于开放试验而言。这一方法最好应用于随机盲法的研究中。
表B. PFS2（进展和评估日期一致）
情况进展或撤出日期结果
无基线肿瘤评估随机撤出
预定随访的过程中证实有进展下次随访日期进展
无进展末次经过适当评估随访的日期撤出
无证据表明进展而停止治疗末次经过适当评估随访的日期撤出
因毒性或其他原因停止治疗末次经过适当评估随访的日期撤出
开始采用新的抗癌治疗末次经过适当评估随访的日期撤出
首次PD评估之前死亡死亡日期进展
充分的评估过程中死亡死亡日期进展
遗漏一次以上随访后死亡或进展末次经过适当评估随访的日期撤出
b. 表C中的敏感性分析则根据研究者的评价来评价PFS。但是，如果在邻近最后
一次随访时发生进展，这一方法可能引入偏倚，特别是对于开放试验而言。
这一方法最好应用于随机盲法的研究中。
表C PES3 （包含研究者要求）
情况进展或撤出日期结果
无基线肿瘤评估随机化撤出
预定随访的过程中证实有进展下一次预定随访进展
无进展有适当评估的末次随访日期撤出
研究者声称有临床进展预定随访（如在随访之间则为下次预定随访）进展
因毒性或其它原因中止有适当评估的末次随访日期撤出
新的抗癌治疗开始并且无临床进展有适当评估的末次随访日期撤出
首次PD 评估之前死亡死亡日期进展
充分的评估随访或者患者缺失一次评
死亡日期进展
估随访后死亡
长期失访（二次或以上错过评估）后死
有适当评估的末次随访日期撤出
亡
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
20120716 化药药物评价>>综合评价抗肿瘤药物研发趋势分析陈晓媛张虹高晨燕杨志敏化药临床一部
1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical tr ial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新
抗肿瘤药物分级管理办法 根据《三级肿瘤医院评审标准实施细则》精神，为合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的抗肿瘤药物。 （四）医院“抗肿瘤药物分级管理目录”（见附件）由医院药事管理与药物治疗学委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师签名方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，需经过相关专家讨论，由副主任、
主任医师签名方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、处方权、配制权和调配权的获得 （一）处方权的获得 1.具有执业医师资格的主治及以上医师； 2.在上级三级甲等医院的化疗专科等相关部门指定的抗肿瘤治疗培训基地连续工作或进修学习6个月（含6个月）以上或在我院抗肿瘤治疗等相关科室从事相关工作2年以上，并经科主任科同意、医务科考核和主管院长同意后，由医务科授予抗肿瘤药物处方权。 （二）药师抗肿瘤药物调剂权的获得 1、药师需取得药学专业师级以上技术职称。 2、药师在单位需连续从事西药调剂工作3年以上。 3、药师经培训审查通过后，由医务科授予药师抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事管理委员会、药学部及医务科定期开展合理用药培训与教育，督导本院临床合理用药工作；定期与不定期对各科室应用抗肿瘤药物进行监督检查，对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 （二）将抗肿瘤药物合理使用纳入医疗质量检查内容和科室综合目标管理考核体系。 （三）检查、考核办法：定期对化疗患者使用抗肿瘤药物情况、住院病历治疗用药情况进行随机抽查。 （四）对违规滥用抗肿瘤药物的科室及个人，医院将进行通报批评，情节严重者，将降低抗肿瘤药物使用权限，直至停止处方权。
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发
脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对脉搏血氧仪设备（以下简称血氧仪）临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评血氧仪临床评价资料提供参考。 本指导原则是对血氧仪临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于脉搏血氧仪设备，在医疗器械分类目录中的分类编码为6821。 脉搏血氧仪设备通过光信号与组织的相互作用，利用脉动
血流导致组织光学特性的依赖于时间的变化，用于无创的测量脉搏血氧饱和度(SpO2)和脉搏率(PR，即Pluse Rate)。 脉搏血氧仪设备包括脉搏血氧仪主机、血氧探头和探头延长电缆（如提供），其中探头延长电缆和血氧探头可组合成单一的部件。 本指导原则所述的血氧仪包含预期测量和监护脉搏血氧饱和度的各种设备或系统。血氧仪可以单次测量或连续测量脉搏血氧饱和度，或是独立设备，或集成在多参数模块的设备或系统中。血氧仪可以使用透射、反射或散射方式，透射、反射或散射方式指的是血氧探头几何结构，而不是指血氧仪的原理、光在血红蛋白上的作用机理。 本指导原则对于血氧仪的测量部位、预期使用环境等不做限制，例如，血氧仪的测量部位包含但不限于手、手指、足、前额、耳、鼻和背，等等；血氧仪预期在医疗机构或在家庭中使用。 二、基本要求 制造商应提供血氧仪的下述信息： (一)综述信息 1.临床机理、工作原理/作用机理、实现方法，例如，功能血氧饱和度或氧合血红蛋白、脉搏血氧饱和度的测量原理； 2.设计特点和功能；
肿瘤的临床试验 如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。 每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物玉林银丰国际中药港不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学(evidence based medcine)。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。 GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》(JAMA)发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。 从伦理的角度大致的顺序如下： 临床试验的伦理考虑 病期许使用的化疗目的 早期病人辅助化疗控制微小转移灶，提高治愈率中期病人术前化疗提高切除率和治愈率 晚期病人一线治疗提高有效率和生活质量 二线治疗提高姑息效果 一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。中国生物治疗网https://www.doczj.com/doc/c78696299.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗)，目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。 五、临床试验的分期和要点 一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表 新药试验的设计和目的 临床前药理研究疗效机制 临床药理研究治疗机制，药物在人体的代谢
关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告 （2015年第14号） 为指导医疗器械临床评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床评价技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械临床评价技术指导原则 食品药品监管总局 2015年5月19日 附件 医疗器械临床评价技术指导原则 一、编制目的 医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导。 二、法规依据 （一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）； （二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）； （三）医疗器械临床试验质量管理相关规定。 三、适用范围 本指导原则适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。如有针对特定产品的临床评价技术指导原则发布，则相应产品临床评价工作应遵循有关要求。 四、基本原则 临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。 临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。 注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。 五、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求 对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。具体需提交的临床评价资料要求如下： （一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料； （二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附1）和相应支持性资料。 提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与《目录》产品具
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。
本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
治疗呼吸机临床评价技术指导原则 （征求意见稿） 本指导原则旨在指导注册申请人对治疗呼吸机临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评治疗呼吸机临床评价资料提供参考。 本指导原则是对治疗呼吸机临床评价的一般性要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 本指导原则适用于治疗呼吸机。 治疗呼吸机的使用目的是：生命的支持或者维持。治疗呼吸机是一种为增加或供给患者的通气而设计的自动装置。
治疗呼吸机预期由专业操作者操作，应用于依赖机械通气的患者；治疗呼吸机预期在专业医疗机构内的重症治疗环境中使用或在专业医疗机构内进行患者转运。治疗呼吸的适用人群可以是：成人、儿童、婴幼儿或新生儿。 本指导原则主要包括两个部分的内容：治疗呼吸机临床试验的基本要求，通过同品种治疗呼吸机临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。 其他呼吸治疗设备可参照本指导原则中的要求准备相应资料。 二、临床试验的基本要求 治疗呼吸机作为生命支持设备，应被视为高风险产品，在某些情况下，开展符合要求的临床试验来验证产品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，应考虑进行临床试验： 1.注册申请人为新的申请人，比如其治疗呼吸机产品从未在中国境内上市。 2.拟注册的产品属于申请人的全新产品，或产品包含全新的临床应用功能。例如申请人原来只持有气动电控治疗呼吸机注册证，此次拟申请注册电动电控的治疗呼吸机；再如，产品增加了可自动调节临床治疗参数的功能，从而达到治疗目的的。 治疗呼吸机的呼吸模式多种多样。临床试验时，针对不
超声软组织切割止血系统同品种 临床评价技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、目的 为进一步规范超声软组织切割止血系统的同品种临床评价，撰写本指导原则。 本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则基于《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（下文简称通则）并结合超声软组织切割止血系统的特点制定，适用于超声软组织切割止血系统的同品种临床评价工作。目前已上市产品最高可闭合7mm血管。 三、基本原则 注册申请人需按国家有关文件的导则要求进行临床评价。注册申请人需本着科学、客观的原则，根据申报产品实际情况确定临床评价路径，提供相应的临床评价资料。 1/ 10
若注册申请人通过同品种的方式开展临床评价，在进行临床评价时可参考通则和本指导原则。针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，注册申请人需提供相应的支持性资料评价差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响，如体外爆破压力实验和动物实验。 四、同品种临床评价 （一）同品种对比要求 如果采用同品种对比路径进行临床评价，在按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种比对时，应重点考虑下列因素： 1.基本原理 应对比器械的工作原理和作用机理。建议选取工作原理和作用机理尽可能相同的产品作为对比器械。 2.结构组成 应分别对比主机、换能器和刀头的结构设计。其中刀头应详细对比传动杆、尖端设计、装配方式及各部分的材质，对比应包含图示和尺寸。图示应尽量清晰，以爆炸图或结构图的形式呈现，并标明所有组成部件。 3.性能要求 性能的实现需要主机、换能器和刀头的配合，性能指标应以“一个主机+一个换能器+一个刀头”为单位进行对比。建议对比所有工作模式和能量档位的性能参数，包括标称值和测试值。如果仅选择典型模式和典型档位进行比对，则应详述其典型性依据。 2/ 10
抗肿瘤药物临床应用指导原则 （征求意见稿） 目录
第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床
诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 五、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应，谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 七、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质，严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。