华中科技大学
硕士学位论文
双氢青蒿素片的处方工艺及质量研究
姓名：林蒙
申请学位级别：硕士
专业：药剂学
指导教师：方建国;王文清
2011-04
中文摘要
双氢青蒿素是青蒿素及其衍生物的活性代谢物，它适合用于各种类型疟疾的治疗，尤其是对凶险性和抗氯喹恶性疟疾有较好的疗效，并被世界卫生组织评为治疗恶性疟的真正有效药物。另外临床实验表明双氢青蒿素片虽为口服给药，但在疗效上与青蒿琥酯静脉注射液相当，优于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒副作用、复燃率及研制成本等方面均较低。
第一部分双氢青蒿素片的处方工艺研究目的：通过对双氢青蒿素片的处方筛选、工艺参数的综合研究，确立一条科学、合理、经济、适合工业化生产的工艺路线。
方法：根据中国药典对片剂的要求并参照国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则，结合已上市产品的特点，以性状、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出曲线、含量等为考察指标，对本品处方所使用辅料的种类和用量进行设计和筛选，并对工艺条件进行优化。
结果：双氢青蒿素原料药为疏松絮状物，流动性差，易聚集成团，且难溶于水，为了改善片剂的性状、崩解与溶出，经过筛选，最终确定以微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉为填充剂、以羧甲基纤维素钠为内加崩解剂、羧甲基淀粉钠为外加崩解剂、淀粉浆为粘合剂、硬脂酸镁为润滑剂作为本品的处方。中试生产样品实验数据显示，本品性状较好、与市售产品溶出曲线相似、性质稳定，说明本工艺科学合理，适合工业化大生产。
第二部分双氢青蒿素片的质量标准研究目的：对双氢青蒿素片中试样品进行质量研究。
方法：相继参考《中国药典》2005年版、《中国药典》2010年版征求意见稿、《中国药典》2010年版双氢青蒿素片质量标准，进行性状、鉴别、检查（有关物质检查、溶出度检查、微生物限度检查等）及含量测定等项目的研究，并优化其研究方法，丰富和完善药典的质量标准。
结果：建立了双氢青蒿素片的质量标准，对《中国药典》2010年版的溶出度及含量测定等项目的研究方法进行了改进，完善了药典的质量标准。经检测，4批中试样品均符合规定。
第三部分双氢青蒿素片的稳定性考察
目的：为考察本品在温度、湿度、包装等条件的稳定性，了解本品质量随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输等提供科学依据，建立本品的有效期，根据药典附录的要求，对双氢青蒿素片质量标准中的重点项目进行考察。
方法：从性状、鉴别、检查及含量测定等项目，采用影响因素试验、加速试验和长期试验对中试4批样品进行稳定性考察。
结果：本品在高温、高湿、光照条件下较稳定；在加速试验6个月与长期试验24个月条件下性质也较为稳定，说明本品性质稳定，能够满足临床使用的需要，并暂定其有效期为24个月，密封避光保存。
结论：本品结合市售样品的特点，从片重、硬度、脆碎度、稳定性及溶出曲线相似性等方面对处方所用辅料进行筛选并进行工艺优化，确定了一条科学合理而经济的工艺路线，并进行了中试验证。工艺验证结果表明，双氢青蒿素片整个工艺流程物料平衡、稳定可控，表明本品制剂处方和工艺流程符合大工业化生产的要求。同时，对中试产品进行了质量研究以及稳定性考察，结果表明双氢青蒿素片的各质量检查项均符合规定，影响因素试验、加速与长期稳定性试验也均符合要求。另外，在质量标准研究阶段，国家相继出台了《中国药典》2010版征求意见稿、《中国药典》2010版，因此将三版标准的方法都进行了对比，并对其溶出度与含量的测定方法进行了改进，丰富完善了本品的质量标准，质量控制体系体现了创新、科学、合理。
关键词：双氢青蒿素片 处方工艺 质量研究 稳定性
ABSTRACT
Dihydroartemisinin is the active metabolite of artemisinin and its derivatives, it is suitable for all types of malaria treatment, especially good for dangerous and anti-chloroquine vicious malaria treatment, it is evaluated as a truly effective drug for vicious malaria by World Healthy Organization. In addition, clinical trial showed although dihydroartemisinin tablets is oral administration, the effect is as good as artesunate intravenous fluids, better than artemether intramuscular injection, and the side effects, recrudescence rates and development costs and so on are low.
Part 1 Study on the prescription process of
dihydroartemisinin tablets
Objective: Through research of prescription and process of dihydroartemisinin tablets, to establish a scientific, rational, economic and suitable industrial production process line. Methods: According to the requirements of the Chinese Pharmacopoeia and in the light of the related guiding principles issued by SFDA, combined with market products characteristics, hardness, friability, disintegration, dissolution profile, the material content as index of the materials, to prescribe the type and amount of the accessories and optimize the process conditions.
Results: The raw material of dihydroartemisinin character is loose, floc, poor in mobility, easy to gather into a group, and insoluble in water, in order to improve tablet properties, disintegration and dissolution, after screening, finally it established that to use microcrystalline cellulose, lactose, compressible starch as a filler，sodium carboxy -methyl cellulose as internal disintegrating agent, CMS-Na as external disintegrating agent, starch solution as binder, magnesium stearate as lubricant. Pilot production samples of the experimental data showed that the characteristics of the product was good, stable, the dissolution profile was similar to commercially available products, indicating that the process was scientific rational and suitable for industrial production.
Part 2 Study on the quality of dihydroartemisinin tablets Objective: To test the pilot samples quality of dihydroartemisinin tablets.
Methods: According to the quality standard of dihydroartemisinin tablets of "Chinese Pharmacopoeia" 2005 Edition, "Chinese Pharmacopoeia " 2010 draft version, "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition, to study the character, identification, inspection (related substances, dissolution check , Microbial limit tests, etc.) and determination etc, and optimize their research methods, enrich and improve the quality of pharmacopoeia standards.
Results: Establishing the quality standard of dihydroartemisinin tablets, improving the dissolution and determination methods of "Chinese Pharmacopoeia" 2010 Edition, enrich the quality standard of pharmacopoeia. Through testing, the four batches of samples were meeting provisions.
Part 3 Study of stability of dihydroartemisinin tablets Objective: To examine the goods in temperature, humidity, packaging and other conditions of stability, understad the product quality law of change over time, provide a scientific basis for pharmaceutical production, packaging, storage, transportation, etc, establish the validity of the product, according to pharmacopoeia Appendix requirements, studying the key projects of quality standards for dihydroartemisinin tablets.
Methods: From the project of character, identification, examination and determination, using impact factor tests, accelerated testing and long-term pilot testing to study he stability of 4 batches of pilot samples.
Results: This product is stable in high temperature, high humidity and under light conditions, also stable in the accelerated tests for 6 months and 24 months of long-term tests. It showed the nature of product was stable and met the needs of clinical use, it was temporarily valid for 24 months, sealed from light.
Conclusion: This product combines the characteristics of commercial samples, from tablet weight, hardness, friability, stability and dissolution profile similarity to other aspects of the prescription, to screen accessories for prescription and optimize process, determine a scientific, rational and economical process route, and carried out the pilot test. Results showed that the whole process of dihydroartemisinin tablets got material balance, stability, indicating that the prescription of the product formulations and processes are in compliance with the requirements of industrial production. Meanwhile, the pilot products were tested and got stability research, the results showed that dihydroartemisinin tablets have met the required quality control items, impact factor tests, accelerated and long-term stability tests were also satisfactory. In addition, in the phase of quality standards research, it was issued "Chinese Pharmacopoeia" 2010 version of draft, "Chinese Pharmacopoeia" 2010 edition, so three version of the standard methods were compared, and their dissolution and determination methods were improved, it enriched quality standards of this product, quality control system showed innovative, scientific and reasonable.
Key words: dihydroartemisinin tablets，prescription process，quality study，stability
独创性声明
本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。
学位论文作者签名：
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保密□，在_____年解密后适用本授权书。
本论文属于
不保密□。
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学位论文作者签名：指导教师签名：
日期：年月日日期：年月日
前言
双氢青蒿素（Dihydroartemisinin）,化学名为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧七环-10(3H)-醇，它适用于各类型疟疾的治疗，能迅速控制临床发作及症状[1]，特别对抗氯喹恶性及凶险性疟疾有较好的疗效，被世界卫生组织评价为治疗恶性疟疾真正有效的药物，并因没有明显的不良反应而被视为安全的药物。双氢青蒿素是青蒿素类药物的活性代谢物[2,3]。双氢青蒿素具有较青蒿素更强的抗疟活性[4]，其疗效为青蒿素的4～8倍，通过临床杀虫速度比较，在疗效上双氢青蒿素片与静脉注射的青蒿琥酯相当，且优于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒副作用、复燃率等方面均较低，同时在特殊毒性方面，也未发现有致突变和致畸作用。本品口服吸收良好，体内分布广，排泄和代谢都较为迅速。口服双氢青蒿素2mg/kg，1.33小时后血药浓度达到峰值，其最大血药浓度为0.712mg/L,血浆半衰期为1.57小时。
目前非洲是世界上最大的抗疟药市场，它有全球绝大多数的疟疾病例，但由于科技落后等原因非洲的大多数国家的抗疟药必须依赖于进口，而国内生产的双氢青蒿素片剂大多出口非洲。经国家食品药品监督管理局基础数据库检索，目前国内仅少数几家企业生产双氢青蒿素片，无法满足全球市场需要，国内已经批准上市的双氢青蒿素片有：①双氢青蒿素片，安徽新和成皖南药业有限公司，规格为20mg，批准文号为：国药准字H20067334；②双氢青蒿素片，北京万辉双鹤药业有限责任公司，规格为20mg，批准文号为：国药准字H10970338。因此，本品按《药品注册管理办法》属化学药品注册分类第6类，即仿制药，已有国家标准为：《中国药典》2010版二部。
申报单位湖北兴仁堂药业有限公司是集科研、生成、销售一体化得台资企业，其母公司在非洲已有完善的销售网络，由于非洲疟疾疫情严重，为配合国家政策，正积极拓展海外市场，因此湖北兴仁堂药业有限公司致力于抗疟药的研发，申请仿制双氢青蒿素片，计划将双氢青蒿素片销往非洲，以解决非洲疫情严重及药品短缺等问题。规格为每片含双氢青蒿素60mg。
第一部分 双氢青蒿素片的处方工艺研究
1、工艺路线概述
双氢青蒿素原料为疏松絮状物，纤维性很强，易聚集成团，可压性极差，处方如果采用直接制粒或干法制粒不易混匀，压片过程中易造成裂片、松片等，难以成型。因此，本研究采用传统湿法制粒压片的工艺路线。同时，在实验过程中发现双氢青蒿素单独过筛（100目）比较困难，尾料较多，损耗较大，因此在实际生产中将双氢青蒿素与流动性较好的辅料混合过筛，以减少主药损失。
按处方量称取原辅料，将微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、可压性淀粉按等量递增法混匀，与双氢青蒿素一起过100目筛，混匀，以10%淀粉浆为粘合剂制软材，过18目筛，放置60℃条件下烘干，整粒，加入已过筛的硬脂酸镁与羧甲基淀粉钠，混匀，检验、压片、包装即得。
2、实验材料
2.1 仪器
AUW220D型双量程分析天平（日本岛津，感量为0.1mg/0.01mg)），LD-6102型电子天平（龙腾电子有限公司，感量为0.01g）；SCQ-250型超声波提取仪（上海申波超声公司）；DB-102-1型电热干燥箱（武汉武昌实验仪器厂）；ZRS-8G型溶出度试验仪（天津天大天发）；UV-2450型紫外可见分光光度计（日本岛津）；CS-2脆碎度仪（天津国铭医药设备有限公司）；ZDY-8型单冲压片机（上海远东制药机械总厂）；ZP37E 型旋转压片机（上海天驰制药机械合作公司）。
2.2 原辅料
双氢青蒿素原料（批号：080103，四川三奇制药有限责任公司）；双氢青蒿素对照品（批号：100184-200401，中国药品生物制品检定所）；市售样品（批号：061124，北京华立科泰医药有限公司）；微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司）；乳糖（镇江市康富生物工程有限公司）；羧甲基纤维素钠（安徽山河药用辅料有限公司）；淀粉与可压性淀粉（安徽山河药用辅料有限公司）；羧甲基淀粉钠（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司）等。
3、主药的性质
双氢青蒿素为白色针状结晶，无臭，味苦。本品在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点为145～150℃，熔融同时分解[5]。双氢青蒿素口服吸收良好，体内分布较广，起效迅速。口服双氢青蒿素2.2mg/kg 后，1.33小时血药浓度达峰值0.71mg/L,血浆半衰期为1.57小时。
4、辅料的筛选
4.1 填充剂的筛选
常用填充剂有淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精等。已上市产品（北京华立科泰药业有限公司）的规格为每片约重0.24g，含双氢青蒿素约为60mg。本研究参考其片重与含量，以片剂的性状、硬度、崩解时限为考察指标，对不同填充剂的种类和用量进行筛选，
见表1－1。
华 中 科 技 大
学 硕 士 学 位 论 文
8
表1-1 填充剂的筛选 处方 （500片） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 药（g
） 双氢青蒿素30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30
填 充 剂
（g ）
淀粉 60
50 40 30 50 60 60 40 60 50 60 50 糖粉
10
20 30 7 9 20 糊精 7 9 微晶 纤维
素 80 40 20 20 10 10 可压性淀粉 60 10
10 20 解剂（g 羧甲基淀粉钠 5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
合剂（g 淀粉浆适量
适量
适量
适量
适量
适量
适量 适量
适量
适量
适量
适量 适量
适量
滑剂（g 硬脂 酸镁 颗
粒重1%
颗粒重1
%
颗粒重1
%
颗粒重1
%
颗粒重1
%
颗粒重1
% 颗粒
重1% 颗粒
重1% 颗粒重1%
颗粒
重1
%
颗粒
重1% 颗粒重1
% 颗粒重1
% 颗粒重1
% 考察 指
标
片面 差 差 差 差
差
差
较
平
整
较平整差 差 差 麻点较
平整
较
平整
硬度 差
差
差
一般较好较差稍差差
差
差
差
稍差较好较好
崩解时间
（
m
i
n
）
>
15 >
15
>
15
>
15
1
4
-1
5>
15 >
15
实验过程中曾先后采用淀粉、可压性淀粉、淀粉+糖粉、淀粉+糖粉+糊精等
为填充剂，结果发现，片重为0.2g 时，单独采用淀粉、可压性淀粉等填充剂，
易导致颗粒可压性较差；若采用淀粉+糖粉则片面不够光滑、硬度也不够；用淀
粉+糖粉+糊精搭配，则片子也出现硬度不够、崩解迟缓、片面不好等问题。因此
考虑加大片重以增加片子的硬度，片重调整到0.24g，选用上述辅料并增加微晶
纤维素为填充剂，所得样片仍易出现片面较差、松片、崩解迟缓等问题，推测分
析可能原因为粘合剂与崩解剂选择不当，因此本研究暂定淀粉+糖粉+糊精为填充
剂，先行进行粘合剂与崩解剂的筛选。
4.2 粘合剂的选择
本品采用湿法制粒工艺，因此应加入粘合剂，使处方中各物料易于制成湿颗
粒，常用粘合剂有淀粉浆、聚维酮K30、羟丙甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠[6]，
本研究以片剂的性状、硬度、崩解时限为考察指标，对不同粘合剂进行筛选。结
果见表1－2。
表1-2 粘合剂的筛选 处方（500片）
1 2 3 4 主药（g） 双氢青蒿素
30 30 30 30 填充剂（g） 淀粉
60 60 60 60 糖粉
9 9 9 9 糊精
9 9 9 9 崩解剂（g） 羧甲基淀粉钠
6 6 6 6 粘合剂（g） 淀粉浆
适量 聚维酮水溶液
适量 羟丙甲纤维素钠
适量 羧甲基纤维素钠
适量 润滑剂（g） 硬脂酸镁
颗粒重2% 颗粒重2% 颗粒重2% 颗粒重2% 考察指标 片面
较平整 较平整 较平整 较平整 硬度
一般 一般 一般 一般 崩解时间（min）
>15 >15
>15 >15
实验过程中发现，上述四种粘合剂均能起到较好的粘合作用，制成片剂未出现裂
片、松片，硬度也基本符合要求，但崩解时间达不到要求，分析其原因可能是崩
解剂用量不够或选择不当有关。因四种粘合剂粘合作用无明显差异，考虑到成本
因素，本研究选择10%淀粉浆为粘合剂，进一步筛选崩解剂。
4.3 崩解剂的选择
崩解剂是促使片剂在胃肠道中迅速碎裂成细小颗粒的辅料，片剂的快速崩解
有利于主药的溶出。参照《中国药典》2005版二部相关规定，素片的崩解时限应
在15分钟以内。
常用崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等[6]。
本研究以片剂的性状、硬度、崩解时限为考察指标对其进行筛选。结果见表1－3。
表1-3 崩解剂的筛选 处方（500片）
1 2 3 主药（g） 双氢青蒿素
30 30 30 填充剂（g） 淀粉 50
50 50 可压性淀粉 20
20 20 微晶纤维素 10
10 10 崩 解
剂
（g） 羧甲基 淀粉钠 6（内加）
颗粒重5%（外加）
低取代 羟丙甲纤维素 6（内加） 颗粒重5%（外加） 羧甲基纤维素钠
6（内加）
颗粒重5%（外加）粘合剂（g） 淀粉浆
适量 适量 适量 润滑剂（g） 硬脂酸镁
颗粒重1% 颗粒重1% 颗粒重1%
考察指标 片面 平整 平整 平整，有麻点 硬度 较好 一般
较好 崩解时间（min） 12-13
>15 10-11
实验过程中发现，所筛选的崩解剂全部内加或全部外加，制得片剂的崩解时
限均不符合要求；而将崩解剂加入方法改为内加与外加后，制得片剂的崩解性得
到了较好的改善，其中羧甲基纤维素钠为崩解剂的片剂崩解时间最短，因此将羧
甲基纤维素钠暂定为本品的崩解剂。
4.4 填充剂与崩解剂的再筛选
表1-4 填充剂与崩解剂的再筛选
从上表中可以看出，处方所用填充剂改为微晶纤维素、可压性淀粉及乳糖后，
片剂的性状得到较大改善，其硬度较好，片面光洁，无松片、裂片等现象，崩解
性能也得到提升，而将羧甲基淀粉钠与羧甲基纤维素钠合用则崩解效果更好。
4.5 润滑剂与助流剂的选择
硬脂酸镁为常用的润滑剂，性能优良，易于颗粒混匀，减少颗粒与冲模之间
的摩擦力，本研究在填充剂、粘合剂和崩解剂的筛选过程中均采用硬脂酸镁为润
滑剂进行压片，压片后的片剂外观光洁，符合要求。因此，本研究采用硬脂酸镁
为润滑剂，用量为干颗粒的1％。
处方（500片） 1
2 3 4 5 主药（g） 双氢青蒿素 30
30 30 30 30 填 充 剂 （g）
乳糖 5
10 10 10 10 淀粉 45
45 35 微晶纤维素 15
15 20 30 30 可压性淀粉 10
10 15 40 40 内加崩解剂
（g） 羧甲基纤维素钠
6 6 6 6 6 粘合剂（g）淀粉浆 适量
适量 适量 适量 适量 润滑剂（g）硬脂酸镁 颗粒重1%
颗粒重1% 颗粒重1% 颗粒重1% 颗粒重1% 外加崩解剂（g） 羧甲基纤维素钠
颗粒重5%
颗粒重5% 颗粒重5% 颗粒重5% 羧甲基淀粉钠
颗粒重5% 考察指标 片面 稍差
有麻点
光洁美观稍有麻点 光洁美观稍有麻点 光洁美观 光洁美观 硬度 稍差
较好 较好 较好 较好 崩解时间（min 10-11
8-9 7-8 6-7 5-6
5、溶出曲线的比较
取双氢青蒿素片（自制，批号：081001，双氢青蒿素含量为57.20mg/片，）6片，按《中国药典》2005版二部附录Ⅹ C溶出度测定法项下第三法（浆法）操作，以经脱气处理的0.35%十六烷基三甲基溴化铵与乙醇（7：3）250mL为溶出介质，转速为100转/分钟，供试品投入杯中瞬间开始计时，分别于第2、6、
10、20、30、45、60、75、90分钟时取样2mL（同时补充等体积相同温度的溶出
介质），经0.45μm微孔滤膜滤过，即为供试品溶液。计算每片双氢青蒿素在规定时间内的溶出量，并计算其累积溶出百分率。结果见表1-5。
市售双氢青蒿素片(北京华立科泰医药有限公司，批号：061124，双氢青蒿素含量为60mg/片)，同法测定，即在市售样品投入杯中开始计时，也分别于第2、
6、10、20、30、45、60、75、90分钟取样，分别绘出市售样品中双氢青蒿素的
累积溶出百分率曲线，结果见表1-6。
以双氢青蒿素的累积溶出百分率为纵坐标，取样时间点（分钟）为横坐标，作市售与自制双氢青蒿素片中双氢青蒿素的溶出度曲线，结果见表1-7。
表1-5自制双氢青蒿素片累积溶出百分率测定结果
片号
双氢青蒿素累积溶出百分率（％）
2 分钟 6
分钟 10 分钟20 分钟30 分钟45分钟 60 分钟 75 分钟 90分钟
双氢青蒿素片1 26.9 43.8 52.3 62.7 72.6 78.4 83.8 88.7 93.7
2 21.9 43.2 56.8 68.7 72.2 77.4 85.2 90.
3 95.8
3 33.6 53.9 66.0 72.7 89.5 77.7 79.5 82.0 86.1
4 26.2 54.8 61.8 70.4 84.1 80.7 80.9 77.3 82.8
5 29.
6 46.9 53.5 65.
7 78.9 80.2 87.6 91.
8 96.9
6 22.
7 44.7 55.
8 67.
9 74.7 86.9 86.6 90.5 93.2
表1-6市售双氢青蒿素片累积溶出百分率测定结果
片号
双氢青蒿素累积溶出百分率（％）
2 分钟 6
分钟 10 分钟20 分钟30 分钟45分钟60 分钟 75 分钟 90分钟
双氢青蒿素片1 20.8 38.4 51.8 68.8 82.1 88.8 97 103 99.5
2 18.7 36.0 48.6 65.6 79.7 86.8 93.5 98.
3 101.5
3 19.
4 43.4 63.8 86.4 100.
5 80.1 84.7 90.2 91.1
4 20.
5 41.5 57.9 79.7 91.7 75.2 81.7 84.0 87.2
5 29.1 47.9 65.1 88.2 96.5 81.3 88.
6 90.
7 93.6
6 20.2 42.3 59.8 80.0 92.1 79.3 81.0 86.
7 90.1
表1-7 双氢青蒿素片溶出曲线
结果：根据溶出曲线相似性判定原则，取溶出曲线前5个时间点，计算f
2
值为55.1，大于原则所规定的42，因此可以判定自制双氢青蒿素片与市售双氢青蒿素片的溶出曲线相似。
6、工艺处方的确定
根据上述研究结果，本研究确定湿法制粒的工艺处方和制法如下：
处方：
双氢青蒿素 60g 主药
微晶纤维素 60g 填充剂
可压性淀粉 80g 填充剂
乳糖 20g 填充剂
羧甲基纤维素钠 12g 崩解剂（内加）
羧甲基淀粉钠 12g 崩解剂（外加）
硬脂酸镁 2g 润滑剂
10％淀粉浆 适量 粘合剂
制成 1000片
制法：
⑴将处方量的羧甲基纤维素钠、乳糖、可压性淀粉按等量递增法混匀，与双氢青
蒿素混合一起过筛混匀，备用。称取处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过筛，备用。
⑵取淀粉适量，制成10%的淀粉浆，备用。
⑶取过筛混匀后的双氢青蒿素、羧甲基纤维素钠、乳糖、可压性淀粉的混合物，
加入适量淀粉浆，制软材，使其“捏之成团、触之即散”，过筛制备湿颗粒；
⑷将湿颗粒置60℃干燥，整粒，得干颗粒；
⑸取处方量硬脂酸镁与羧甲基淀粉钠加入干颗粒中，总混，取样检验，调节适宜
片重，压片，即得。
7、小试三批生产
本研究按上述确定的处方和工艺进行了三批小试生产，三批样品的制剂基本性能评价见表1-8。
表1-8 小试三批样品基性能评价
批号 081001 081002 081003
性状 片面光洁美观 片面光洁美观 片面光洁美观
硬度 符合要求 符合要求 符合要求
脆碎度 0.54％
无断裂、无龟裂
0.41％
无断裂、无龟裂
0.47％
无断裂、无龟裂
溶出度 80.3% 78.7% 82.5% 小试生产结果显示，三批样品的性状、硬度、脆碎度和溶出度均符合要求，表明本品处方基本可行，工艺合理、稳定。本研究按该处方和工艺，在湖北兴仁堂GMP车间进行工艺放大试验，最终确定中试生产的处方和工艺。
8、中试工艺研究
8.1 生产环境
湖北兴仁堂药业有限公司片剂车间，生产区洁净度30万级，温度18-26℃，相对湿度45%-65%，符合GMP要求。
8.2 生产设备
GSL-250 型高效湿法制粒混合机，CT-C-I 净化热风循环烘箱，YB160摇摆式颗粒机、HDJ-600三维混合机，ZP37E 型旋转压片机（8毫米浅弧冲），DPH-220全自动高速泡罩包装机。
8.3 生产处方
双氢青蒿素 1200g
微晶纤维素 1200g
乳糖 400g
可压性淀粉 1600g
羧甲基纤维素钠 240g
羧甲基淀粉钠 240g
硬脂酸镁 40g
10％淀粉浆 适量
制成 20000片
8.4 生产工艺
8.4.1原辅料处理
将处方量的羧甲基纤维素钠、乳糖、可压性淀粉按等量递增法混匀，与双氢青蒿素混合一起过筛混匀，用薄膜袋盛装并扎紧袋口，备用；将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过100目筛，用薄膜袋盛装并扎紧袋口，备用。
8.4.2制粒
将上述混合物加入10％淀粉浆，制成适宜软材，过16目筛，制成湿颗粒。
8.4.3干燥
将低温干燥箱温度调节至60℃，将湿颗粒均匀铺于不锈钢烘盘内，干燥1～2小时，干颗粒水分为4％左右，停止干燥，自然冷却至室温，16目筛整粒。
8.4.4总混
将硬脂酸镁与干颗粒于HDJ-600三维混合机内混合10分钟，充分混匀，将物料装入塑料袋内，称重并计算收率，取样送检测含量。
8.4.5压片
取本品颗粒，根据含量，调整片重为0.24g左右，压片，得素片，除去细粉，用塑料袋装好，称重并计算收率。
8.4.6包装
将检验合格的片子进行铝塑分装，每板8片，要求吹泡质量完好，热封好，批号清晰，药片表面光洁无残缺，分装无漏空，凡不符合上述要求的，挑出为不合格品，交中间站处理，统计产量并计算收率。
8.4.7检验入库
8.4.8各工序收率
上述工艺条件，本研究按20000片的处方量，生产一批中试样品，批号为：081001，各工序收率见表1-9。
表1-9 中试生产各工序收率
工 序 投料量 收得量 收率
制粒工艺 4.460kg 4.400kg 98.7%
总混 4.720kg 4.650kg 98.5%
压片工艺 4.650kg 4.557kg 98.0%
9、影响因素试验
取上述中试产品（批号：081001），分别进行高温（60℃）试验、高湿（75％）试验和光照（4500Lx±500 Lx）试验。分别于5、10天取样，按片剂基本评价基本项目进行检验，结果表1-10。
表1-10 双氢青蒿素片影响因素试验结果
光照 高温 高湿
检验项目 0天
5天 10天 5天 10天 5天 10天 外观 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 溶出度(%) 78.8 82.3 82.3 83.3 86.8 77.4 74.5
有关物质 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 双氢青蒿素
95.3 95.1 94.8 95.4 95.7 94.2 94.1
含量(%)
吸湿性 3.2% 5.1% 结果表明，在高温或光照条件下放置5、10天，本品性状、含量无明显变化，
有关物质符合规定，说明本品对高温和光照均较为稳定，但仍需至于阴凉处避光
保存；在高湿条件下放置5天，本品有一定程度的吸湿，含量没有明显变化，有
关物质也符合规定；在高湿条件下放置10天，本品继续吸湿，说明本品具有吸湿
性，应做防潮处理。研究结果显示本品辅料对主药的影响较小，处方工艺合理。 10、三批中试工艺验证
经过上述中试研究，本研究基本确定了双氢青蒿素片的处方和生产工艺，为
考察工艺条件微调对本品质量的影响，本研究连续生产三批中试样品，改变生产
工艺参数，进行生产工艺验证，结果见表1-11。
表1-11 三批中试生产工艺验证
项目 090201批 090202批 090203批 批量 20000片 20000片 20000片
工艺验证制粒干混时间（min） 8 10 12 干燥温度（℃） 55 60 65 总混时间（min） 6 10 14
成品收率 91% 91.2% 92.4%
质量评价性状外观 白色片，片面光洁白色片，片面光洁 白色片，片面光洁硬度 符合规定 符合规定 符合规定 脆碎度（%） 0.51 0.55 0.46
溶出度（%） 78.9 77.6 76.6
有关物质 符合规定 符合规定 符合规定 含量（%） 95.8 96.9 96.8
由样品中试一批和三批工艺验证结果可知，双氢青蒿素片的制粒、干燥、压
片等各工艺环节合理稳定，工艺参数微调对产品质量影响较小，整个工艺过程物料平衡、稳定可控，表明本品制剂处方和工艺流程符合大工业化生产的要求。
青蒿素的发现，提取及一系列发展应用 1.时代背景：时代背景.mp4 世界上影响人数最多的疾病并非现在深受关注的艾滋病，而是一种堪称“历史悠久”的疾病——疟疾，也就是俗称的“打摆子”，同时，它也是当今除艾滋病外，上升趋势最为显著的一种传染病，每年2～3亿人感染此病，200多万人死亡。19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面，特别在东南亚、非洲地区情况更为严重。青蒿素类药物的出现以其副作用低且不易产生抗药性而被誉为“治疗疟疾的最大希望”。 2. 什么是青蒿素时代背景.mp4 ◆分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。 ◆无色针状晶体，味苦。 ◆在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。
青蒿素（Artemisinin）又名黄蒿素，是一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。分子式为C15H22O5，分子量为282.34，具有过氧键和δ-内酯环，有一个包括氧化物在内的1，2，4-三恶烷结构单元，在自然界中是非常罕见的，它的分子中包括7个手性中心。青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，
可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，对热不稳易受湿、热和还原性物质的影响而分解。 3.为什么要选用青蒿治疗疟疾？ 疟疾是一个非常古老的疾病。我们的先人对它还是有一定办法的。在晋代葛洪所著的《肘后备急方》中就有关于疟疾的治疗方药，原文如下：青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。意思是，用一把青蒿，以二升的水浸渍以后，绞扭青蒿，取得药汁，然后一次服尽。可别小看这几句话，它说明，我们的古人对于青蒿截疟已经有了很深入的认识。 4.验证青蒿素对疟疾的治疗效果实验： 为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题？还是做实验的老鼠有问题？ “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”为什么这和中药常用的高温煎熬法不同？原来古人用的是青蒿鲜汁！温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。改用沸点较低的乙醚进行实验，她在60摄氏度下制取青蒿提取物。接下来在实验室里，青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！
青蒿素的提取工艺比较 班级：制药工程111班 姓名：黎健玲 【摘要】青蒿素是从青蒿中提取的一种抗疟疾的有效成分，本文从青蒿中提取 青蒿素的一些提取工艺，通过比较的方法，对青蒿中青蒿素的提取工艺进行了综述，讨论了青蒿素提取工艺的研究方向。 关键词：青蒿素；工艺提取；方法比较 青蒿素( artemisinin) 又名黄蒿素，是从一年生菊科( As-teraceae) 艾属草本植物黄花蒿( Artemisia annua L． ) 中提取分离得到的一种化合物，于20 世纪70 年代初首次由中国学者从黄花蒿中分离得到，是目前世界上公认的最有效治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，且青蒿素联合治疗已成为世界卫生组织( World Health Organization WHO) 推荐的治疗疟疾的首选方法。药理研究证实，青蒿素除具有抗疟作用外，还具有抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性抑制瘢痕成纤维细胞、抗单纯疱疹病毒等作用，在现代临床上用于对恶性疟疾、发热、血吸虫病、口腔黏膜扁平苔藓、红斑狼疮、心律失常的治疗，并且对类风湿性关节炎的免疫有显著疗效，青蒿素及其衍生物是新型抗疟药，具有高效、快速、低毒、安全等特点。 1 青蒿素理化性质及来源 青蒿素为无色针状结晶，溶点为156 ～157 ℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水，因其具有特殊的过氧基团，所以对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。青蒿素的分子式为C15H22O5相对分子质量为282．33，是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁烷结构单元，其中包括7个手性中心。目前青蒿素的获得主要是直接从青蒿植株的地上部分提取，因为青蒿的花、叶片、茎中均含有青蒿素。研究表明，叶片和花表面的腺毛是青蒿素的主要合成和储存部位［1］。唐其等研究发现青蒿植株不同部位不同时期的青蒿素含量不同，同时植株中青蒿素含量也与生长环境、产地等条件切相关［2］。我国是青蒿索的主产国，世界上约70%的青蒿资源分布在我国。在我国的广西、云南、四川、贵州、重庆等地青蒿资源丰富，而且具有巨大的商业开发价值。目前，青
2 泡腾片处方及制备工艺小结 一、概要 泡腾片是以适宜的酸和碱为崩解剂制成的一种片剂。泡腾片入水后会产生大量二氧化碳气体从而迅 速溶解，药物起效迅速，生物利用度高，携带方便 且成本低，故近年发展较快。目前临床上常用的泡 腾片主要有口服泡腾片和阴道泡腾片。口服泡腾片 适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者， 质量较好的口服泡腾片泡腾完毕后即为一杯酸甜可口 的饮品；阴道泡腾片用于局部治疗，使用方便，可 增加药物与人体的接触面，提高药效，同时可避免 污染衣物。 二、常用辅料 1、泡腾片常用的酸源主要有柠檬酸、酒石酸、富马酸、 己二酸、 苹果酸。 2、泡腾片的CO 2一般采用碳酸氢钠或碳酸钠，其安全易得，且较纯净；碳酸氢钾不但价格高，而且服用过多的钾离子对机体不利。 3、 常用的填充剂(稀释剂)有淀粉、糖粉、甘露醇、糊精、蔗糖 酸源 优点 缺点 柠檬酸 易溶于水，口感好，酸度好 具有很强的吸湿性，容易产生粘 冲、胀片等问题 酒石酸 吸湿性较小，酸度较柠檬酸强，泡腾力度大 口感较差，在饮用水中易与矿物质 产生沉淀，价格较贵 富马酸 没有吸湿性，有极好的润滑性，无粘冲、吸潮等问题 水溶性不好，酸度小，崩解慢 己二酸 是较好的水溶性润滑剂，不吸潮 崩解慢，有残留 苹果酸 泡腾效果好，口感佳 吸湿性严重，压片效果差
4、粘合剂可保证制成的颗粒硬度适中、大小均匀、崩解迅速,常用粘合剂有水、乙醇、PVP 、L-HPC 。 5、润滑剂，在制成颗粒后、压片前须加入润滑剂，使颗粒润滑，减少与冲模的摩擦和粘连润。口服泡腾片的润滑剂除了应有良好的润滑性外，一般还要求在水中有良好的溶解性，滑剂大致可分为两类：水溶性润滑剂和水不溶性润滑剂，常用的如下： 填充剂 性质特点 淀粉 无臭无味，不溶于水和乙醇与大多数药物不起作用， 遇水溶胀 糊精 白色、微黄细粉，微有异臭，冷水中溶解缓慢，热水较易溶，片剂、胶囊 剂的填充剂 乳糖 白色、无臭结晶颗粒或粉末，能溶于水，不易吸水，为泡腾片优良的填充 剂 甘露醇 白色、无臭、味甜的结晶粉末，不活泼、无吸湿性，可是泡腾片外观光洁， 味佳、有清凉感 蔗糖 白色、味甜粉末，易受潮结块，为可溶性泡腾片的优良填充剂，有矫味和 黏合作用 粘合剂 特点应用 水 其本身无粘性，但若物料中含有遇水产生粘性的成分，仅加水润 湿即可，仅适用于在水中不易溶解的主药。 乙醇 药物本身有粘性，当原药遇水容易变质或润湿时粘性过强、颗粒 干后变硬等情况时，则宜选用乙醇作润湿剂。 PVP 聚乙烯毗咯烷酮能溶于水和乙醇，为优良的粘合剂，化学性质稳 定，具有很好的溶解性、成膜性和分散稳定性 L —HPC 具有优良性能的非离子型纤维素类衍生物，主要用作药物的赋形 剂、粘合剂和崩解剂，与药物本身不起任何反应，大幅度降低崩 解时限
1、卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途 2、从生产双氢青蒿素废弃母液中提取双氢青蒿素的工艺方法 3、含青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 4、含有芹菜素及芹菜素类衍生物和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其应用 5、一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法 6、青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用 7、含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用 8、青蒿素及次甲基青蒿素的提取方法 9、含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用 10、一种稳定的青蒿素及青蒿素衍生物药物组合物 11、青蒿素及青蒿素衍生物口腔崩解片 12、一种从分离青蒿素后的废弃母液中高效转化青蒿素的方法 13、利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法 14、紫穗槐-4,11-二烯到青蒿素和青蒿素前体的转化 15、一种测定青蒿素浸膏中青蒿素含量的高效液相色谱方法 16、以双氢青蒿素为原料制备青蒿素10位醚类衍生物的简单大生产工艺 17、青蒿素透皮贴剂基质、制备方法及其青蒿素透皮贴剂 18、一种黄花蒿等中药材及含青蒿素成分样品中青蒿素含量的测定方法 19、青蒿素相关性内过氧化物与携带铁的蛋白质之间的共价缀合物及其使用方法 20、鉴定产生青蒿素的植物的引物和筛选方法 21、青蒿素及其脂溶性衍生物乳剂的制备方法 22、溴代二氢青蒿素 23、一种含有青蒿素的药物组合物的质量控制方法 24、青蒿素提取的方法 25、一种提取青蒿素的方法 26、核糖核酸酶和青蒿素的联用 27、多孔微球硅胶表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 28、硅胶颗粒表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 29、[(10S)-9,10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 30、含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 31、一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法 32、快速提制青蒿素的方法 33、青蒿素衍生物的新应用 34、静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备 35、一种硼氢化还原制备双氢青蒿素专用反应釜 36、青蒿素中间体、合成方法和用途 37、一种丝瓜络表面青蒿素分子印迹吸附材料的制备方法及应用 38、一种由青蒿酸制备青蒿素的方法 39、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性白血病的药物 40、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物 41、转DBR2基因提高青蒿中青蒿素含量的方法 42、青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 43、复方青蒿素多相脂质体注射液及其制备方法
万方数据
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青蒿素提取技术研究进展 作者：李子颖， 李士雨， 齐向娟 作者单位：天津大学 天津 300072 刊名： 中药研究与信息 英文刊名：RESEARCH AND INFORMATION ON TRADITIONAL CHINESE MEDICINE 年，卷(期)：2002,4(2) 被引用次数：20次 参考文献(44条) 1.钟国跃黄花蒿优质种质资源的研究 1998(04) 2.李吉和内蒙古地区黄花蒿中青蒿素的SFE--HPLE测定[期刊论文]-中药材 2000(12) 3.李锋广西黄花蒿类型调查研究[期刊论文]-广西植物 1997(03) 4.张萍山东引种黄花蒿青蒿素含量分析[期刊论文]-山东中医药大学学报 2001(03) 5.青蒿素结构研究协作组查看详情 1979 6.乐文菊青蒿酯等治疗动物血吸虫病研究资料 1980 7.吴玲娟查看详情 1996(03) 8.A F tawfik S J;bishop A A;yalp;F Sel-feraly查看详情 1990(12) 9.沈明青蒿素的免疫抑制作用 1983(10) 10.查看详情 1989(06) 11.庄国康查看详情 1982(06) 12.K ou—yang;E C krug;JJ.marr;R.L.berens查看详情 1990(34) 13.D M Yang;NDF Y liem liem Parasitology[外文期刊] 1993 14.Vikkas Dhingra K Artemisinin:present status ahd perspectives[外文期刊] 1999 15.邹耀洪青蒿挥发性化学成分分析[期刊论文]-分析测试学报 1999(01) 16.邱琴青蒿挥发油化学成分的GC/MC研究[期刊论文]-中成药 2001(04) 17.谢家教青蒿素母液精油化学成分研究 1991(03) 18.陈靖福建崇安黄花蒿精油成分分析 19.王国亮湖北产黄花蒿精油化学成分研究[期刊论文]-武汉植物学研究 1994(04) 20.刘立鼎黄花蒿和青蒿精油的化学成分[期刊论文]-江西科学 1996(04) 21.查看详情 1999 22.Mario R Tellez Differentialn accumulation of isoprenoids in glanded and glandless 1999(52) 23.赵兵青蒿药用成分提取分离技术现状 1998(11) 24.查看详情 1987 25.查看详情 1989 26.Paniego N B查看详情 1996 27.Vonwiller S C;er al查看详情 1993 28.赵兵青蒿素提取条件研究[期刊论文]-中草药 2000(06) 29.Elsohly H N;etal查看详情 1990(06) 30.Elsohly H N查看详情 1987(04) 31.赵兵超声波用于强化石油泌提取青蒿素[期刊论文]-化工冶金 2000(03)
片剂加工工艺
片剂 概述 片剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的制剂。 片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。 片剂是目前品种最多、产量最大、使用最广泛的剂型之一，许多散剂、丸剂、汤剂、浸膏剂等剂型都相继改制成片剂。 一、特点 片剂之所以广泛应用，就在于它有下列特点： （1）剂量准确。只要处方设计合理、工艺过程理想，片剂的主药含量差异较小。 （2）质量稳定。片剂为固体制剂，且经过压制，片面孔隙小，不利于水分等渗透。 （3）机械化程度高，产量大，成本低。 （4）运输、携带、贮存、使用方便。 （5）便于识别。片面上可压出主药名称或使具有不同颜色，加以区别。 （6）儿童及昏迷病人不易吞服。 （7）生物利用度低。
二、分类 按制法，片剂可分为压制片和模印片两类。但药典习惯上所称的片剂及现在应用的片剂都指压制片。压制片按用途又可分为以下几类。 （一）口服片 口服片是指通过口腔吞咽的片剂，有很多种类。 1、普通片 药物与辅料直接混合，压制成片，一般指未包衣的片剂。大多数药物都压成普通片，以完整的形式用开水吞服。 2、包衣片 指在片心（压制片）外包衣膜的片剂。通过包衣可增加片剂中药物的稳定性，掩盖药物的不良气味；改善片剂的外观，减少刺激性等。根据包衣膜不同，包衣片又可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。 肠溶片是指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。为防止药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病，可对片剂包结肠定位肠溶衣。 结肠定位肠溶片在盐酸溶液（9→1000）及pH6.8以下的磷酸盐缓冲溶液中均应不释放或不崩解，而在pH7.8-8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内结肠定位肠溶片应全部释放或崩解，片芯也就崩解。 肠溶片照释放度检查法检查，应符合规定。 3、多层片
青蒿素提取工艺 一、基本释义 青蒿素英文别名Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu；熔点156-157℃ ( 水煎后分解)；MDL号MFCD00081057；青蒿素分子式为C15H22O5，分子量，组分含量:C %，H %，O %。 青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。 二、提取工艺 从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽提取，减压蒸馏分离，其工艺为:投料-加水-蒸馏-冷却-油水分离-精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为:干燥-破碎-浸泡、萃取(反复进行)-浓缩提取液-粗品-精制。 1、化学合成 半合成路线:从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35~50%。 第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯
化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯; 第二步:二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇; 第三步:青蒿醇在甲醇//氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚; 第四步:环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素; 第五步:脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。 全合成路线:可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。 生物合成 青蒿素等类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步:由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。
青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床
医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇
海蛤壳、厚壳贻贝抗炎清火口含片 制药工艺设计 专业：生物技术（海洋生物制药） 2015年 7 月 9 日
目录
1 工艺概述 设计背景 海蛤是我国重要的经济贝类，产量逐年增加，但是其壳应用较少，一般丢弃，造成资源浪费。经过查阅资料，发现海蛤壳是我国传统中药,具有悠久的使用历史，海蛤壳味咸、性平, 入心、肾二经。具有清热、化痰、利水、软坚的功效, 可治热痰瑞咳、水肿、淋病、舟、积、聚、血结胸痛、血痢、痔疮、崩漏、带下等症[1-2]。同样，贻贝也是我们日常生活中经常接触的一类海洋贝类，它们生长在海滨岩石上，产量很大，价格低廉，但是除在食品加工行业有应用外，在其他方面的应用还没有较多的发展。从厚壳贻贝中提取的多糖等成分具有良好的抗炎、抗氧化、增强免疫力、抗菌、降压等作用，是人类可利用的重要药源[3-4]。因此，利用海蛤壳以及厚壳贻贝的脂提物，设计一种可供人体方便利用的新药物，采用合理的处方，选取合适的剂型，使得到的药物能够有较强的抗炎清热功效，这样既提高了海蛤壳、厚壳贻贝等低值水产品资源的利用度，又创造了一条新药研究与开发的有效途径。 片剂特点 片剂是指药物与适宜的辅料混合均匀压制而成的片状固体制剂，片剂以口服普通片为主，根据其原料药及吸收部位的不同也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。片剂一般有以下特点： （1）剂量准确，含量均匀，服用方便； （2）化学稳定性好，片剂体积小、致密，受外界空气、水分、光线等因素影响小； （3）携带、运输方便； （4）生产成本低，生产机械化、自动化程度高，产量大； （5）可满足不同临床医疗的需要，如速效、长效、阴道疾病、肠道疾病等； （6）通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好，但比液体制剂生物利用度要差； （7）幼儿及昏迷病人不易吞服； （8）片剂中需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出速度较散剂及胶囊剂慢，有时
青蒿素的发现及发展历程 青蒿素是从中药青篙中提取的高效、速效抗疟药。作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟均有良效。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短,对氯喹有抗药性的疟原虫亦有效。 上个世纪60年代世界风云突起，东西方冷战进而发生一系列“热战”。美国为寻求与苏联的均势介入越南战争。当时交战双方面临的最大问题不是枪林弹雨而是传染病：倒在枪林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。这一地区自古以来就是所谓“瘴气”之地，三国时期诸葛亮南征孟获、唐朝时期李宓攻打南诏、清乾隆年间数度进击缅甸都因疟疾而受挫，元史列传第四十三有云“及至未战，士卒死者十已七八”。经过如此多的战争，这里的疟原虫似乎也比其他地区的同类更为强壮，当时疗效最好的药物氯喹已经无效。寻找更好的治疗药物成为当务之急。 中国为支援越南，提供了大量物资上的支持，其中就包括了抗疟疾药物的开发。1967年5月23日国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”，由国家部委、军队直属和有关省、市、自治区的数十个单位组成了攻关协作组，协作组的常设机构也因此称为523办公室。500多名科研人员在办公室的统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。但当时中国正处于文化大革命的动乱之中，科研工作开展极端困难：工作组1967年～1969年间共筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，都没有取得进展。 有趣的是，美国当时也在积极开展抗疟疾药物的研究，他们当时的理论是抗疟疾药物必含杂环，据此测试了20万种化合物，结果都不太理想。
当时中国本身的疟疾状况也不容乐观，所以越南战争结束后，523项目继续开展。1969年1月21日，北京的卫生部中医研究院参加523项目，屠呦呦教授任科研组长。她从系统收集整理历代医籍、本草入手，整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。后来中医研究院的研究者用低温萃取的方法得到了可贵的青蒿素晶体。 山东省中医药研究所的魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效，1970年他选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。1971年研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶物，但仍不是纯的单体，熔点不固定。直到1973年11月，山东中医药研究所的提取工艺才成熟，研究人员通过重结晶，得到了纯度达99.9%的结晶体，测得熔点为156度。 第三家从事青蒿素提取工作的单位是云南省药物研究所。1972年底，云南523办公室主任傅良书从北京带回消息，说中医研究院发现青蒿的粗提取物中含有一种可能会对疟疾有效的成分。1973年新年，罗泽渊在云南大学校园里意外地发现了许多同属的苦蒿。抱着试一试的想法，她采了一大把回来，制备了不同溶剂的提取物并顺利地获得了数种结晶体。从事药效学筛选工作的黄衡惊讶地发现编号为结晶体3的化合物能彻底杀灭小鼠血片中的疟原虫。经过进一步的药效学、药理学研究，到3月底，研究组证实了3号结晶体确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，苦蒿的植物标本经分类专家吴征镒鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄蒿素。这是523项目中首次得到纯的青蒿素单体。 云南省药物研究所虽然起步最晚，但进展最快，在三家单位中最早得到纯的青蒿素单体，并发现了优质青蒿产地、发明了后来广泛应用的溶剂汽油提纯法，为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了充足的青蒿素，极大地加速了整个项目的进展。
XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1
则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：
一、片剂处方 1.概述 1.1片剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。 1.2片剂分类：片剂以口服普通片剂为主，还有含片、舌下片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓控释片、肠溶片与口崩片等。常见片剂概述如下：含片系指含于口腔中缓慢溶化产生局部或全身作用的片剂。含片中的原料药物一般是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉等作用。 舌下片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的原料药物应易于直接吸收，主要适用于急症的治疗。 咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。咀嚼片一般应选择甘露醇、山梨醉、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂。 分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片剂。分散片中的原料药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。 泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气呈泡腾状的片剂。泡腾片中的原料药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。 缓释片系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。 控释片系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的片剂。 肠溶片系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。防止原料药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制原料药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。 口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。—般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。可采用直接压片和冷冻干燥法制备。 2.片剂处方一般组成及常用辅料 2.1片剂处方包含原料药、稀释剂（填充剂）、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂、润湿剂，薄膜包衣片有包衣粉，调释制剂（缓控释、肠溶制剂等）有用于控制释放的包衣材料。
青蒿素提取工艺研究 摘要：采用单因素和均匀试验设计，应用高效液相色谱仪测定不同提取条件下青蒿素的提取量。结果表明，对青蒿素转移率的影响相对程度由大到小依次为：提取次数>提取时间>溶剂用量>提取温度，确定了较佳的工艺操作条件为温度55℃时，取药材提取3次，第1次加药材投料量6倍量的溶剂油提取2h，第2次加5倍量提取1.5h，第3次加4倍量提取1.5h。 关键词：青蒿素；提取工艺；溶剂油 青蒿为菊科植物黄花蒿（Artemisia annua L.）的干燥地上部分［1］，青蒿素（Artemisinin，C15H22O5）是从青蒿中提取分离得到的一种无色结晶。青蒿素为无色针状结晶，易溶于丙酮、乙酸乙酯，在乙醇、乙醚中溶解，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水［2］。对热不稳定，易受潮、热和还原性质的影响而分解［3］。青蒿素是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热门的抗疟特效药，尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点，已成为世界卫生组织推荐的药品。青蒿素在原植物青蒿中含量很低，一般只有7‰左右，因此，研究青蒿素的提取率，缩短提取时间，降低生产成本具有重要的意义。本试验采用单因素和多因素试验研究了提取次数、提取时间、提取温度和提取溶剂量对提取的影响，确定了最佳提取条件，提取所得滤液经减压浓缩，除去杂质，重结晶，干燥精制后得青蒿素试验成品。 1 材料和方法 1.1 材料 6号溶剂油（上海炼油厂，产品质量执行标准：GB16629-1999）；120号溶剂油(中国石油化工总公司，产品质量执行标准：SH0004-90)；青蒿叶末（产地重庆酉阳，40℃时烘3h后打碎）；HPLC（HP公司）；青蒿素对照品（中国药品生物制品检定所）。 1.2 色谱条件［4］ HP1100液相色谱仪，示差检测器，色谱柱KromasilKR100－C18 E17580（250×4.6mm），甲醇-水（72:28）为流动相；流速为1.0mL/min，柱温为30℃。分别精密吸取青蒿素对照品溶液与供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，测定。 1.3 提取溶剂 称取青蒿叶粗粉4份，每份100g，分别置1000mL圆底烧瓶中，其中2份每次加5倍量的6号溶剂油，另2份每次加5倍量的120号溶剂油，50℃提取3次，每次2h，分别合并3次提取液。
TS-MF-1007-00 氨茶碱片 工 艺 规 程 山西信谊制药有限公司 质量保证部 二OO二年
目录 1、产品概况 2、处方和依据 3、生产工艺流程图 4、操作过程及工艺条件 5、设备一览表及主要设备生产能力 6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护 7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法 8、包装要求、说明书、贮藏方法 9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数 10、劳动组织与岗位定员 11、支持文件 12、附页
氨茶碱片 工艺规程 1、产品概况： 1.1产品名称：氨茶碱片 汉语拼音:Anchajian Pian 英文名称：Aminophylline Tablets 1.2规格： 0.1 g。 1.3执行标准:《中国药典》2000年版二部 批准文号:国药准字H14021414 剂型：片剂 1.4主要技术质量要求: 1.5性状: 本品为白色或微黄色片 1.6溶出度: ≥60% 1.7成品率: ≥98.0% 1.8含量限度: 本品含无水茶碱（C7H8N4O2）为氨茶碱标示量的 74.0-84.0%,含乙二胺(C2H8N2)不得少于氨茶碱标示量的 11.25%。
1.9有效期:二年 2、处方和依据: 2.1处方: 原辅料名称每万片用量(g) 原辅料处理 氨茶碱 1000 过80目筛 淀粉 235 过100目筛 15%淀粉浆 250 外加滑石粉 20 过100目筛 外加硬脂酸镁 20 过40目筛 制成 10000片 2.2依据: 《中国药典》2000年版二部 2.3每片成份及含量
3、生产工艺流程图： 3.1 生产工艺流程总图:(另附) 3.2 制粒生产工艺流程图(60万片/锅)(见下页)
四川农业大学本科毕业论文 开题报告 青蒿素的提取工艺及含量测定 姓名：何禹 院（系）：资源与环境系 学科专业：生物技术 研究方向：药用植物 指导老师：蒲尚饶教授 2006年10月26日 一、选题依据
1.论文题目及研究领域 （1）论文题目：药用植物青蒿的青蒿素含量测定 （2）研究领域：药用植物 2.论文研究的理论意义和应用价值 目前青蒿素的售价是225美元/g。近年的统计资料表明世界每年有近300万人死于疟疾，尤其是非洲的发病率极高。世界每年青蒿素的需求量为150吨左右，而产量仅为15吨左右，明显供不应求。因此本实验拟测定青蒿中青蒿素的含量为最大程度的获得有效药用成份提供依据。 3.目前研究的概况和发展趋势 由于在抗疟中的重要作用，国际市场对青蒿素的需求量日益提高。目前青蒿素的来源主要是三个方面。一是人工合成。但因其技术难度大，成本高，难以规模生产。二是用基因工程，细胞工程等技术手段，提高青蒿素含量。但用组织培养技术达到产业生产规模还有许多难题需要克服，且也难满足巨大的市场需求。三是从青蒿素植株中提取有效的抗疟成分青蒿素。目前在实验室中有微波辅助提取法、索氏提取法、超临界二氧化碳提取法、水蒸汽蒸馏提取法。微波辅助提取成本太高，索氏提取法不利于工业生产，超临界二氧化碳提取一次性投入成本太高，水蒸汽蒸馏提取法的周期太长、不利于工业化生产。 二、论文研究的内容
1.论文重点解决的问题： 提取方法的选择 2.论文拟开展的大方面 定性定量测定 3.论文拟得出的主要结论 降低成本，提高青蒿素的提取效率，优化工艺流程，防止污染。 三、论文拟采用的研究方法 1.拟采用的主要研究方法是热提取法： 拟采用的工艺流程： 拟采用的实验步骤： (1)将原料粉碎，过60目的筛，后称取100g ,放于有600 ml石油醚的反应器中。 (2) 加热提取3次，每次5h。温度为50度。合并提取液。 (3)过硅胶柱，用苯洗脱，收集含青蒿素段，浓缩回收石油醚后结晶。 2、论文进度计划： 2006年8月~2006年9月——查阅资料 2006年10月~2006年12月——青蒿素含量的测定
化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创
1．氨茶碱注射液 取计算量重的茶碱加入二乙胺，使其生成氨茶碱，加入注射用水，PH应为8.6–9.0，每毫升含二水合氨茶碱为23.56–26.75mg，每克二水合氨茶碱含乙二胺为131–152mg。检验合格后，经过滤澄明、粉装、灭菌即得。 氨茶碱在剧烈搅拌下将茶碱加入含有等摩尔的乙二胺的无水乙醇中，数小时后，滤取沉淀，用冷乙醇洗涤，在低温下干燥即得氨茶碱。 2．安痛定滴鼻液 氨基比林5.0g，安替比林2.0g，巴比妥0.9g，乙二胺四乙酸二钠（EDTA–2Na）0.02g，月桂醇硫酸钠0.01g，蒸馏水加至100ml,常法制备而得。 3．保泰松外用香膏剂 保泰松5g，二甲基亚砜10g，硬脂酸2g，乙二醇棕榈酸硬脂酸酯12g，甘油5g，杏仁油5g，水100g，抗氧剂与香精适量，常法制成膏剂即得。 4．缓释硫酸阿托品片 硫酸阿托品1.6g，CaHPO4 158.04g，70%二醛淀粉浆10.0g，25%乙基甲基纤维素液15.0g，混合均匀后用无水乙醇50ml制粒，常法制成片剂即得。 5．肠溶阿司匹林片 用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯与乙基纤维素（用量为前者的15-20%）混合液包肠溶衣，在pH4.5的缓冲液中阿司匹林即开始释放，崩解时限仅30s。 6．阿司匹林微囊 ①取阿司匹林结晶粉20g混悬于乙基纤维素（1.5g）的醋酸乙酯溶液中，再将此混悬溶液搅 拌分散于聚乙烯醇（3g）的水溶液中，加适量水稀释，在不断搅拌下蒸发除去醋酸乙酯，即得阿司匹林微囊（直径0.6–0.8mm）。 ②将乙基纤维素溶于醋酸乙酯中，取阿司匹林（直径<300μm）混悬于前述溶液中，将此混 悬液倾入聚样乙烯氢化蓖麻油中，然后将混合液喷雾干燥，使醋酸乙酯挥发，得阿司匹林微囊，再按一般工艺压片。成品在人工胃液中释放缓慢。 7．长效盐酸新福林 取盐酸乙基新福林7g，与硬酯酸镁33g混合，加甲基硅树脂溶于25ml甲苯溶液，研和，通过30目筛制粒，50℃干燥；另取乙基纤维素（粒度为30–80目）80g与羟丙基纤维素（粒度为30–100目）40g，加于上述颗粒中，再加硬酯酸镁0.9g做润滑剂，充分混匀后压片而制得。片重为146.9mg，片子直径为8mm。 8．地塞米松乳膏剂 取醋酸地塞米松1g，月桂酮10g，二甲基亚砜100ml，甘油100ml，乙酰化单甘油酯50g，硬脂酸50g，三乙醇胺1g，香料、抑菌剂适量，水加至1000ml。常法制成乳膏剂即得。9．抗酸肠溶胶囊 取苯二甲酸醋酸纤维4.5g，聚醋酸乙烯1.5g，邻苯二甲酸二甲酯0.5g，脂肪酸和醋酸甘油酯0.5g，醋酸乙酯30g，丙酮20g，异丙醇10g，二氯甲烷65g，制成溶液，于25–45℃，喷于胶囊上，、挥散溶剂，所成的膜层具有抗酸作用。 10．蒽林涂膜剂 蒽林0.5g，聚甲基丙烯酸酯12g，乙酸乙酯加至200ml。 制法：将聚甲基丙烯酸酯、乙酸乙酯于水浴上回流至溶后，再加入蒽林粉回流至溶，冷却后过滤、分装于棕色瓶中即得。本品用于治疗各种寻常性银屑病。 11．烧伤涂膜气雾剂 成膜材料6%，苯二甲酸二丁酯0.6%，对本二酚0.05%，六氯酚0.5%，醋酸乙酯42.85%，氟里昂50%；常法制成气雾剂即可。