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WARNING: RISK OF HEPATOTOXICITY警告：肝毒性风险
KYNAMRO can cause elevations in transaminases. In the KYNAMRO clinical trial in patients with HoFH, 4 (12%) of the 34 patients treated with KYNAMRO compared with 0% of the 17 patients treated with placebo had at least one elevation in alanine aminotransferase (ALT) ≥3x upper limit of normal (ULN). There were no concomitant clinically meaningful elevations of total bilirubin, international normalized ratio (INR) or partial thromboplastin time (PTT) [see Warnings and Precautions (5.1)].
本药可导致氨基转移酶升高。在本药的临床试验中，34名接受本药治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者，有4名(12%)患者至少出现1次丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)，而17名接受安慰剂的患者无（0%）人出现。未同时出现有临床意义的总胆红素、国际标准化比值(INR)或部分凝血活酶时间(PPT)升高。
KYNAMRO also increases hepatic fat, with or without concomitant increases in transaminases. In the trials in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) and hyperlipidemia, the median absolute increase in hepatic fat was 10% after 26 weeks of treatment, from 0% at baseline, measured by magnetic resonance imaging (MRI). Hepatic steatosis is a risk factor for advanced liver disease; including steatohepatitis and cirrhosis [see Warnings and Precautions (5.1)].
本药还可增加肝脏脂肪，伴或不伴氨基转移酶升高。在本药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗26周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的0%增加至10%。肝脏脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。
Measure ALT, AST, alkaline phosphatase, and total bilirubin before initiating treatment and then ALT, AST regularly as recommended. During treatment, withhold the dose of KYNAMRO if the ALT or AST are ≥3 x ULN. Discontinue KYNAMRO for clinically significant liver toxicity [see Dosage and Administration (2.3) and Warnings and Precautions (5.1)].
开始治疗前应检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素，之后建议定期检测ALT和AST。治疗期间，如ALT或AST≥3倍ULN，应暂停用药。如出现临床显著的肝毒性，应停药。
Because of the risk of hepatotoxicity, KYNAMRO is available only through a restricted program under a Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) called the KYNAMRO REMS [see Warnings and Precautions (5.2)].
由于肝毒性风险，本药只能通过被称为KYNAMRO REMS计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。
1 INDICATIONS AND USAGE 适应症和用途
KYNAMRO TM is indicated as an adjunct to lipid-lowering medications and diet to reduce low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (apo B), total cholesterol (TC), and
non-high density lipoprotein-cholesterol (non-HDL-C) in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH).
本药作为降脂药物和饮食疗法的辅助治疗，用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白
胆固醇(non-HDL-C)。
Limitations of Use 使用限制
●The safety and effectiveness of KYNAMRO have not been established in patients with
hypercholesterolemia who do not have HoFH.
尚未建立非HoFH高胆固醇血症患者使用本药的安全性和有效性。
●The effect of KYNAMRO on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.
尚不确定本药对心血管病发病率和死亡率的影响。
●The safety and effectiveness of KYNAMRO as an adjunct to LDL apheresis have not been
established; therefore, the use of KYNAMRO as an adjunct to LDL apheresis is not
recommended.
尚未建立采用LDL血浆置换分离法时合用本药的安全性和有效性，故不推荐采用LDL 血浆置换分离法时合用本药。
2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 用法用量
2.1 General Dosing Information 一般给药信息
Before beginning treatment with KYNAMRO, measure transaminases (ALT, AST), alkaline phosphatase, and total bilirubin [see Warnings and Precautions (5.1)].
开始治疗前应检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素。
The recommended dose of KYNAMRO is 200 milligrams (mg) once weekly as a subcutaneous injection.
本药的推荐剂量为一次200mg，一周1次，皮下注射。
KYNAMRO is intended for subcutaneous use only. Do not administer intramuscularly or intravenously.
本药仅用于皮下注射，禁止肌内或静脉注射。
The injection should be given on the same day every week, but if a dose is missed, the injection should be given at least 3 days from the next weekly dose
注射应于每周同一日进行，但如错过用药时间，应于下一剂量至少3日前注射。
After initiation of KYNAMRO therapy lipid levels should be monitored at least every 3 months for the first year. Maximal reduction of LDL-C may be seen with KYNAMRO therapy after approximately 6 months (based on the time to steady state seen in clinical studies). Health care providers should assess the patient’s LDL-C level after 6 months to determine if the LDL-C reduction achieved with KYNAMRO is sufficiently robust to warrant the potential risk of liver toxicity.
开始治疗后第1年，应至少每3个月检测血脂水平。用药6个月后LDL-C可降至最低水平(基于临床试验稳定状态时间)，故用药6个月后应评估患者LDL-C水平，确定LDL-C降低是否足够确定肝毒性的潜在风险。
2.2 Administration 给药方法
Each vial or pre-filled syringe of KYNAMRO provides 200 mg of mipomersen sodium in a deliverable volume of 1 milliliter (mL) of solution and is intended for single-use only.
每小瓶或预填充注射器中含200mg(即1ml溶液)米泊美生钠，仅供一次性使用。
The KYNAMRO vial or pre-filled syringe should be removed from 2-8°C (36-46°F) refrigerated storage and allowed to reach room temperature for at least 30 minutes prior to administration.
用药前，应将本药小瓶或填充注射器从2-8℃冷藏环境中取出，并于用药前30分钟置于室温。Parenteral drug products should be inspected visually prior to administration. If the solution is cloudy or contains visible particulate matter, the contents must not be injected and the product should be returned to the pharmacy.
用药前应目测检查，如溶液浑浊或含颗粒物，不得注射，并将产品退回药房。
The first injection administered by the patient or caregiver should be performed under the guidance and supervision of an appropriately qualified health care professional.
患者或护理人员的初次注射应在专业人士的指导和监督下进行。
KYNAMRO should be injected into the abdomen, thigh region, or outer area of the upper arm. KYNAMRO should not be injected in areas of active skin disease or injury such as sunburns, skin rashes, inflammation, skin infections, active areas of psoriasis, etc. Areas of tattooed skin and scarring should also be avoided.
本药可于腹部、大腿、上臂外侧注射。不得于活动性皮肤病或损伤处注射，如晒伤、皮疹、炎症、皮肤感染、银屑病活动区域，也应避免在纹身或结疤部位注射。
2.3 Adjustments for Patients Developing Transaminase Elevations 氨基转移酶升高患者剂量调整
Table 1 summarizes recommendations for monitoring for patients who develop elevated transaminases during therapy with KYNAMRO [see Warnings and Precautions (5.1)].
对于接受本药治疗期间氨基转移酶升高的患者，剂量调整建议见表1。
Table 1: Monitoring for Patients With Elevated Transaminases
表1：氨基转移酶升高患者监测
ALT OR AST ALT或AST TREATMENT AND MONITORING RECOMMENDATIONS* 治疗和监测建议
≥3x and < 5x ULN ALT或AST≥3倍ULN，且＜5倍ULN ●Confirm elevation with a repeat measurement within one week.
一周内复查以确定是否升高。
●If confirmed, withhold dosing, obtain additional liver-related tests
if not already measured (such as total bilirubin, alkaline
phosphatase and INR) and investigate to identify the probable
cause.
若确定，暂停用药并进行其他的肝脏相关试验(如碱性磷酸酶、总胆红素和INR)，并调查升高的可能原因。
●If resuming KYNAMRO after transaminases resolve to <3x ULN
consider monitoring liver-related tests more frequently.
如氨基转移酶降低至＜3倍ULN，可恢复给药，更频繁地监测肝脏相关检查。
≥5x ULN
ALT或AST≥5倍ULN ●Withhold dosing, obtain additional liver-related tests if not already
measured (such as total bilirubin, alkaline phosphatase and INR) and investigate to identify the probable cause.
暂停用药，并进行其他的肝脏相关试验(如碱性磷酸酶、总胆红素和INR)，并调查以确定可能的原因。
●If resuming KYNAMRO after transaminases resolve to < 3x ULN,
monitor liver-related tests more frequently.
如氨基转移酶降低至＜3倍ULN，可恢复给药，更频繁地监测肝脏相关检查。
* Recommendations based on an ULN of approximately 30-40 international units/L.
建议基于ULN约为30-40U/L。
If transaminase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (e.g., nausea, vomiting, abdominal pain, fever, jaundice, lethargy, flu-like sy mptoms), increases in bilirubin ≥2x ULN, or active liver disease, discontinue treatment with KYNAMRO and investigate to identify the
probable cause [see Warnings and Precautions (5.1)].
转移酶升高并伴有肝损害的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、流感样症状)、胆红素≥2倍ULN或活动性肝病，应停用本药并调查以确定可能的原因。
3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 剂型和规格
●Single-use vial containing 1 mL of a 200 mg/mL clear, colorless to slightly yellow solution.
一次性使用小瓶内为澄清、无色或淡黄色溶液，1ml/瓶，200mg/ml。
●Single-use pre-filled syringe containing 1 mL of a 200 mg/mL clear, colorless to slightly
yellow solution.
一次性使用预填充注射器内为澄清、无色或淡黄色溶液，1ml/支，200mg/ml。
4 CONTRAINDICATIONS 禁忌症
KYNAMRO is contraindicated in the following conditions: 本药禁用于以下情况：
●Moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C) or active liver disease, including
unexplained persistent elevations of serum transaminases [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.8)]
中至重度肝损伤(Child-Pugh分级为B级或C级)患者、活动性肝病(包括不能解释的持续性血清氨基转移酶升高)患者。
●Patients with a known hypersensitivity to any component of this product [see Adverse
Reactions (6.1)].
对本药任一成分过敏者。
5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 警告和注意事项
5.1 Risk of Hepatotoxicity 肝毒性风险
KYNAMRO can cause elevations in transaminases and hepatic steatosis, as described below. To what extent KYNAMRO-associated hepatic steatosis promotes the elevations in transaminases is unknown. There is concern that KYNAMRO could induce steatohepatitis, which can progress to cirrhosis over several years. The clinical studies supporting the safety and efficacy of KYNAMRO in HoFH would have been unlikely to detect this adverse outcome given their size and duration [see Clinical Studies (14)].
本药可导致氨基转移酶升高和脂肪肝。尚不明确本药相关的脂肪肝促进氨基转移酶升高的程度。但担心本药可导致脂肪肝，并可在数年内进展为肝硬化。临床研究数据支持本药用于HoFH的安全性和有效性，但根据试验的规模和持续时间，不太可能检测到这些不良结果。
Elevation of Transaminases 氨基转移酶升高
KYNAMRO can cause increases in serum transaminases (alanine aminotransferase [ALT] and/or aspartate aminotransferase [AST]). In the clinical trial, 4 (12%) of the 34 subjects with HoFH treated with KYNAMRO compared to 0% of the 17 subjects treated with placebo had an elevation in ALT ≥ 3x ULN, and 3 (9%) of those treated with KYNAMRO compared to 0% treated with placebo had at least one elevation in ALT ≥ 5x ULN.
本药可导致血清氨基转移酶(ALT和/或AST)升高。在本药的临床试验中，34名接受本药治疗HoFH的患者，有4名(12%)患者出现ALT≥3倍ULN，有3名(9%)患者出现ALT≥5倍ULN，而17名接受安慰剂的患者0%人出现。
Measure a full liver panel to include ALT, AST, total bilirubin, and alkaline phosphatase before initiation of treatment with KYNAMRO [see Dosage and Administration (2.1)]. KYNAMRO is contraindicated in patients with moderate or severe hepatic impairment, or active liver disease, including unexplained persistent elevations of serum transaminases. If the baseline liver-related
tests are abnormal, consider initiating KYNAMRO after an appropriate work-up and the baseline abnormalities are explained or resolved. During the first year, conduct liver-related tests monthly (ALT and AST, at a minimum). After the first year, conduct these tests at least every 3 months. Discontinue KYNAMRO for persistent or clinically significant elevations [see Dosage and Administration (2.3)].
开始本药治疗前，应检测肝功能(包括ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶)。本药禁用于中至重度肝损害、活动性肝病(包括不能解释的持续性血清氨基转移酶升高)患者。如肝功能相关试验的基线不正常，可考虑进行适当的诊断检查，基线异常的情况得到解释或缓解后，再开始用药。开始用药的第一年，每月检测肝功能(至少包括AST、ALT)。第一年后，至少每3个月检查一次。如出现持续或临床显著的升高，应停药。
If transaminase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (e.g., nausea, vomiting, abdominal pain, fever, jaundice, lethargy, flu-like symptoms), increases in bilirubin ≥2x ULN, or active liver disease, discontinue treatment with KYNAMRO and identify the probable cause.
如氨基转移酶升高并伴有肝损害的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、流感样症状)、胆红素≥2倍ULN或活动性肝病，应停用本药并调查以确定可能的原因。
Hepatic Steatosis 肝脏脂肪变性
KYNAMRO increases hepatic fat (steatosis) with or without concomitant increases in transaminases [see Adverse Reactions (6.1)]. Hepatic steatosis is a risk factor for advanced liver disease, including steatohepatitis and cirrhosis. The long-term consequences of hepatic steatosis associated with KYNAMRO therapy are unknown. During the clinical trials in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) and hyperlipidemia, the median absolute increase in hepatic fat was 10% after 26 weeks of treatment, from 0% at baseline, measured by magnetic resonance imaging (MRI).
本药可增加肝脏脂肪(脂肪变性)，伴或不伴氨基转移酶升高。肝脏脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。尚不明确与本药治疗相关的肝脏脂肪变性的长期结果。在本药治疗HeFH和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗26周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的0%增加至10%。
Alcohol may increase levels of hepatic fat and induce or exacerbate liver injury. It is recommended that patients taking KYNAMRO should consume no more than one alcoholic drink per day.
酒精可增加肝脏脂肪水平，并导致或使肝损伤恶化。建议接受本药治疗的患者，每日不应饮用超过一种酒精饮料。
Caution should be exercised when KYNAMRO is used with other medications known to have potential for hepatotoxicity, for example isotretinoin, amiodarone, acetaminophen (>4 g/day for ≥3 days/week), methotrexate, tetracyclines, and tamoxifen. The effect of concomitant administration of KYNAMRO with other hepatotoxic medications is unknown. More frequent monitoring of
liver-related tests may be warranted.
使用其他已知具有潜在肝毒性的药物(如异维A酸、胺碘酮、对乙酰氨基酚(超过一日4g或一周内服药≥3日)、甲氨蝶呤、四环素和他莫昔芬)时，应慎用本药。尚不明确本药与其他肝毒性药物合用的影响。可能需要更频繁地检测肝脏相关试验。
Mipomersen has not been studied concomitantly with other LDL-lowering agents that can also increase hepatic fat. Therefore, the combined use of such agents is not recommended.
尚未进行本药与其他降低LDL且增加肝脏脂肪的药物合用的研究。因此，不建议合用。
5.2 KYNAMRO REMS
Because of the risk of hepatotoxicity, KYNAMRO is available only through a limited program under the REMS. Under the KYNAMRO REMS, only certified healthcare providers and pharmacies may prescribe and distribute KYNAMRO. Further information is available at
https://www.doczj.com/doc/cb6731245.html, or by telephone at 1-877-KYNAMRO (1-877596-2676).
由于肝毒性风险，本药只能通过被称为KYNAMRO REMS计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。根据KYNAMRO REMS，只有注册医师和药师能使用本药。
5.3 Injection Site Reactions 注射部位反应
Injection site reactions have been reported in 84% of patients receiving KYNAMRO therapy. These local reactions typically consist of one or more of the following: erythema, pain, tenderness, pruritus and local swelling. Injection site reactions do not occur with all injections but resulted in discontinuation of therapy in 5% of patients in pooled Phase 3 trials. [See Adverse Reactions (6.1)] To minimize the potential for injection site reactions, proper technique for subcutaneous administration should be followed. [see Patient Counseling Information (17)]
用药后有84%患者出现注射部位反应的报道。局部注射部位反应包括以下一种或多种典型症状：红斑、注射部位疼痛、压痛、瘙痒、局部肿胀。在临床试验3期，有5%患者因注射部位反应停药。为减轻注射部位反应的可能性，应遵从适当的皮下注射技巧。
5.4 Flu-Like Symptoms 流感样症状
Flu-like symptoms have been reported in 30% of patients receiving KYNAMRO therapy and include one or more of the following: influenza-like illness, pyrexia, chills, myalgia, arthralgia, malaise or fatigue. Flu-like symptoms, which typically occur within 2 days after an injection, do not occur with all injections but resulted in discontinuation of therapy in 3% of patients in pooled Phase 3 trials. [See Adverse Reactions (6.1)]
用药后有30%患者出现流感样症状的报道，流感样症状包括以下一种或多种症状：流感样疾病、发热、寒战、肌痛、关节痛、不适或疲乏。在临床试验3期，流感样症状主要在注射后2日内出现，有3%患者因流感样症状停药。
6 ADVERSE REACTIONS 不良反应
The following important adverse reactions have been observed and are discussed in detail in other sections of the label:
下列观察到的重要不良反应已在本说明书其他章节讨论：
Risk of hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.1)] 肝毒性风险
6.1 Clinical Trials 临床试验
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trial of another drug and may not reflect the rates observed in patients in clinical practice.
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，观察到的不良反应发生率不能直接与其他临床试验中的发生率相比较，可能也不能反应临床实践中观察到的发生率。
Safety data are based on pooled results from four Phase 3, randomized, double-blind,
placebo-controlled trials with a total of 390 patients of which 261 patients received weekly subcutaneous injections of 200 mg of KYNAMRO and 129 patients received placebo for a median treatment duration of 25 weeks (age range 12-81 years, 47% women, 84% Caucasian, 10% Blacks, 3% Asian, 3% other). For the 141 participants who subsequently enrolled in the open-label extension trial, the mean length of study treatment, including exposure to KYNAMRO in the index study, was 19.8 months and the median was 18.2 months. A total of 41 individuals with HoFH were
exposed to KYNAMRO for at least 6 months and 25 were exposed for at least 12 months.
经过对4项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验结果的汇总分析，得到本药的安全性资料。试验总计390名患者，其中261名患者接受每周皮下注射本药200mg，129名患者接受安慰剂，中位治疗持续时间为25周(年龄范围为12-81岁，47%为女性，84%为白人，10%为黑人，3%为亚洲人，3%为其他)。在随后参与延长期开放性试验的141名参与者中，研究治疗的平均时间(包括暴露于本药的指数研究)为19.8月，中位治疗为18.2月。患HoFH的41名参与者至少暴露于本药6个月，其中25名至少暴露于本药12个月。
Eighteen percent of patients on KYNAMRO and 2% of patients on placebo discontinued treatment due to adverse reactions. The five most common adverse reactions in patients treated with KYNAMRO that led to treatment discontinuation and occurred at a rate greater than placebo were: injection site reactions (5.0%), alanine aminotransferase increased (3.4%), flu-like symptoms (2.7%), aspartate aminotransferase increased (2.3%), and liver function test abnormal (1.5%). 18%使用本药和2%使用安慰剂的患者因不良反应停止治疗。使用本药治疗导致停药且发生率高于安慰剂组的5个最常见不良反应包括：注射部位反应(5.0%)、ALT升高(3.4%)、流感样症状(2.7%)、AST升高(2.3%)和肝功能检测异常(1.5%)。
Common Adverse Reactions 常见不良反应
Table 2 enumerates adverse reactions that occurred among pooled Phase 3 patients treated with KYNAMRO at an incidence that was at least 2% more than that observed in the placebo-treated patients, listed by system organ class and frequency (MedDRA v.13.0). Similar types and severities of adverse reactions were observed across all populations in this pooled table including the subset of patients with HoFH.
临床试验3期汇总，发生率至少大于安慰剂组2%的不良反应，见表2。按系统器官分类和发生频率列举(MedDRA v.13.0)。表中为所有参与者(包括HoFH子组患者)的类似类型和严重程度的不良反应。
Table 2: Summary of Adverse Reactions for Pooled Phase 3 Placebo-Controlled Trials
表2 3期临床试验安慰剂对照组试验不良反应汇总
System Organ Class 系统器官分类Treatment Group 治疗组
Preferred Term 首选术语KYNAMRO (%)
(N=261)
本药治疗组Placebo (%) (N=129) 安慰剂组
Total Patients with Events
发生不良反应总人数
95% 85% Cardiac disorders 心血管9% 6% Angina pectoris 心绞痛4% 2% Palpitations 心悸3% 0% Gastrointestinal disorders 胃肠道30% 29% Nausea 恶心14% 8% Vomiting 呕吐4% 2% Abdominal pain 上腹疼痛3% 1% General disorders and administration
site conditions 全身不适和用药部位
反应
87% 47% Injection site reactions* 注射部位反应84% 33%
Fatigue 疲乏15% 8%
Influenza like illness 流感样疾病13% 3%
Pyrexia 发热8% 3%
Chills 寒战6% 1%
Edema peripheral 外周水肿5% 2%
Hepatobiliary disorders 肝脏9% 5%
Hepatic steatosis 脂肪肝7% 2%
Investigations 实验室检查30% 15%
Alanine aminotransferase increased
10% 1% ALT升高
Aspartate aminotransferase increased
6% 2% AST升高
Liver function test abnormal
5% 1% 肝功能检测异常
Hepatic enzyme increased 肝酶升高3% 1%
Musculoskeletal and connective tissue
26% 26% disorders 肌肉骨骼和结缔组织
Pain in extremity 四肢疼痛7% 3%
Musculoskeletal pain 肌肉骨骼痛4% 2%
Nervous system disorders 神经系统25% 17%
Headache 头痛12% 9%
Psychiatric disorders 精神10% 3%
Insomnia 失眠3% 1%
Vascular disorders 脑血管11% 5%
Hypertension 高血压7% 3%
* Preferred Terms include: Injection site erythema, Injection site pain, Injection site hematoma, Injection site pruritus, Injection site swelling, Injection site discoloration, Injection site nodule, Injection site rash, Injection site warmth, Injection site induration, Injection site recall reaction, Injection site edema, Injection site hemorrhage, Injection site discomfort, Injection site reaction, Injection site papule, Injection site inflammation, Injection site macule, Injection site vesicles, Injection site urticaria 首选术语包括：注射部位红斑、疼痛、血肿、瘙痒、肿胀、变色、皮疹、温暖感、硬化、记忆反应、水肿、出血、不适、丘疹、炎症、斑疹、水疱、荨麻疹。
In the pooled Phase 3 trials, neoplasms (benign and malignant) were reported in 4% of patients receiving KYNAMRO and 0% of patients receiving placebo. In addition, 9% of patients receiving KYNAMRO and 3% of patients receiving placebo developed 1+ or greater proteinuria by dipstick measurement by the end of the trial.
在3期临床试验汇总中，有4%接受本药患者，0%接受安慰剂患者出现肿瘤(良性和恶性)的报道。另外，试验结束后，用试纸测定，9%接受本药患者，3%接受安慰剂患者出现1+或以上的蛋白尿。
In the open-label extension trial, one case of hypersensitivity reaction with angioedema and one case of glomerular nephritis were reported.
在延长期开放性试验中，有一例血管神经水肿过敏反应和一例肾小球肾炎的报道。
Transaminase Elevations 氨基转移酶升高
In the pooled, placebo-controlled clinical trials with KYNAMRO, elevated serum transaminase levels, mainly ALT, have been observed as presented in Table 3. Elevated ALT levels ≥ 3X ULN have been reported on two consecutive occasions at least 7 days apart in 8.4% of patients receiving KYNAMRO therapy (versus 0% of placebo patients) with 16.5% of patients receiving KYNAMRO therapy having at least 1 result that was ≥ 3X ULN (versus 0.8% for placebo patients). The ALT elevations observed in the pooled, placebo-controlled trials were generally accompanied by lesser AST elevations and were not associated with increased total bilirubin, changes in INR or PTT, nor by decreased albumin levels. After stopping therapy, in the patients in whom an elevation was observed, transaminase elevations trended toward baseline over a period of weeks to months.
在本药的安慰剂对照组试验汇总中，已观察到的血清氨基转移酶升高(主要为ALT)见表3。已有8.4%患者连续2次相隔至少7日使用本药(安慰剂对照组为0%)出现ALT升高≥3倍ULN
的报道，同时16.5%接受本药(安慰剂对照组为0.8%)患者出现至少1次≥3倍ULN。已观察到的ALT升高，常伴随轻度AST升高，未观察到总胆红素升高、INR或PPT改变，或白蛋白水平降低。停药后，ALT升高患者经数周或数月后氨基转移酶方可恢复基线水平。
Table 3: Transaminase Results for Pooled Phase 3 Placebo-Controlled Trials
表3 3期安慰剂对照组试验氨基转移酶结果汇总
Parameter 参数Statistic
统计数值
Kynamro
(%) (N=261)
本药治疗组
Placebo (%)
(N=129)
安慰剂组
ALT maximum ALT最大值Incidence rate, % 发生率
≥ 3 x ULN and < 5 x ULN ≥3倍ULN，且＜5倍ULN 12% 1% ≥ 5 x ULN and < 10 x ULN≥5倍ULN，且＜10倍ULN 3% 0% ≥ 10 x ULN≥10倍ULN 1% 0%
ALT ≥ 3 x ULN, two consecutive results (at least 7 days
apart), % ≥3倍ULN，连续2次结果(至少间隔7日)
8% 0%
AST maximum AST最大值Incidence rate, % 发生率
≥ 3 x ULN and < 5 x ULN ≥3倍ULN，且＜5倍ULN 7% 1% ≥ 5 x ULN and < 10 x ULN≥5倍ULN，且＜10倍ULN 3% 0% ≥ 10 x ULN≥10倍ULN 0% 0%
AST ≥ 3 x ULN, two consecutive results (at least 7 days
apart), % ≥3倍ULN，连续2次结果(至少间隔7日)
4% 0% Adults: ALT ULN= 41 U/L; AST ULN = 34 U/L 成人：ALT ULN= 41 U/L; AST ULN = 34 U/L Hepatic Steatosis 肝脏脂肪变性
Increases in liver fat as measured by MRI were greater in patients receiving KYNAMRO therapy than in patients receiving placebo. Data from Phase 3 supportive trials in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia and coronary artery disease and in patients with high risk
hypercholesterolemia demonstrated after 26 weeks of treatment, a median nominal increase in fat fraction of 9.6% relative to baseline following KYNAMRO therapy versus a nominal 0.02% change in the placebo group (mean increases were 12.2% mipomersen vs 0.4% placebo). The maximum change in fat fraction was 46% for the KYNAMRO group and 28% for the placebo group.
Sixty-two percent of patients receiving KYNAMRO developed a 5% or greater increase in hepatic fat versus 8% of patients receiving placebo. In general, these elevations in fat fraction decreased when assessed by MRI performed 24 weeks after cessation of KYNAMRO in the Phase 3 trial of patients with high-risk hypercholesterolemia. In the open-label extension trial, among individuals
with a measurement at baseline and at 12 months or longer on KYNAMRO, 25% had an average liver fat fraction > 20% on at least one occasion.
由MRI测定，接受本药治疗患者肝脏脂肪增加较安慰剂组多。3期支持试验中，患HeFH、冠状动脉疾病以及有高胆固醇血症高风险的患者用药26周后显示，接受本药患者脂肪含量中位绝对值相对于基线增加为9.6%，接受安慰剂患者为0.02%(平均增加为12.2%本药 vs 0.4%安慰剂)。接受本药患者最大脂肪含量变化为46%，接受安慰剂患者为28%。62%接受本药治疗患者肝脏脂肪增加5%以上，而接受安慰剂治疗的患者增加8%一般而言，在3期试验中，有高胆固醇血症高风险的患者停药24周后，由MRI测定，脂肪含量增加减少。在延长期开放性试验中，于基线和12个月或更长时间测定，25%接受本药患者至少有1次平均肝脏脂肪含量≥20%。
Injection Site Reactions 注射部位反应
The most commonly-reported adverse reactions were injection site reactions occurring in 84% of patients receiving KYNAMRO versus 33% of placebo treated patients. The most common injection site reactions were erythema (59%), pain (56%), hematoma (32%), pruritus (29%), swelling (18%) and discoloration (17%). Injection site reactions did not occur with every injection. Injection site reactions resulted in discontinuation of KYNAMRO in 5% of patients. Recall reactions, consisting of local erythema, tenderness and/or pruritus at previous injection sites when subsequent injections were administered, were observed in 8% of patients, all of whom were receiving KYNAMRO.
据报道，注射部位反应为最常见的不良反应，84%接受本药和33%接受安慰剂的患者曾出现注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑(59%)、疼痛(56%)、血肿(32%)、瘙痒(29%)、肿胀(18%)和变色(17%)。有5%患者因注射部位反应停药。8%接受本药治疗的患者再次注射时出现记忆反应(包括之前注射部位的局部红斑、压痛和/或瘙痒)。
Flu-like Symptoms 流感样症状
Flu-like symptoms, defined as any one of the following: influenza-like illness, pyrexia, chills, myalgia, arthralgia, malaise or fatigue and occurring within 2 days of injection, have been reported more frequently in patients receiving KYNAMRO (29.9%) versus placebo (16.3%) in the pooled Phase 3 studies. Flu-like symptoms did not occur with all injections. Flu-like symptoms resulted in discontinuation of KYNAMRO in 2.7% of patients. In the open-label extension trial, in which all patients received KYNAMRO therapy, 66% reported flu-like symptoms, 25% discontinued treatment due to flu-like symptoms and 9% experienced severe flu-like symptoms.
据报道，在临床试验3期汇总中，29.9%接受本药和16.3%接受安慰剂的患者在注射后2日内出现流感样症状(包括流感样疾病、发热、寒战、肌痛、关节痛、不适或疲乏)。有2.7%患者因流感样症状停药。在延长期开放性试验中，66%使用本药患者出现流感样症状，25%患者因流感样症状停药，9%患者发展为更严重的流感样症状。
Immunogenicity 免疫原性
In the pooled Phase 3 trials, 38% of KYNAMRO-treated patients tested positive for antiKYNAMRO antibodies during the 6-month trials. Efficacy results in the Phase 3 trials in patients who tested positive for anti-KYNAMRO antibodies were similar to patients who remained negative for antibodies (mean LDL-C percent change from baseline was -32% for antibody-positive and -34% for antibody-negative participants). In the open-label extension trial, approximately 72% of patients receiving KYNAMRO therapy tested positive for anti-KYNAMRO antibodies (35% with titers >3200). The incidence of flulike symptoms and the incidence of discontinuation of KYNAMRO were higher in antibody-positive patients. Antibodies to KYNAMRO were associated with higher trough levels for the drug. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody
(including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to KYNAMRO with the incidence of antibodies to other products may be misleading.
在临床试验3期汇总中，38%使用本药患者用药6个月内抗体测试呈阳性反应，抗体测试呈阳性患者和抗体测试呈阴性患者用药效果相似(代表LDL-C百分率改变基线，抗体阳性者为
-32%，抗体阴性者为-34%)。在延长期开放性试验中，约72%接受本药的患者抗体测试呈阳性反应(35%滴定量＞3200)。抗体阳性者发生流感样症状和中断用药发生率高于抗体阴性者。本药抗体与较高的药物谷底水平有关，抗体检测与试验的敏感性和特异性高度相关。此外，已观察到的与检测阳性的发生率(包括中和抗体)可能受到多种因素影响(如测定方法、样品处理、采样时间、药物合用、潜在疾病)。由于这些原因，将本药抗体发生率和其他产品抗体发生率相比较，可能产生误导。
7 DRUG INTERACTIONS 药物相互作用
No clinically relevant pharmacokinetic interactions were reported between KYNAMRO and warfarin, or between KYNAMRO and simvastatin or ezetimibe [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Additionally, coadministration of KYNAMRO with warfarin did not result in a pharmacodynamic interaction as determined by INR, aPTT and PT.
当本药与华法林、辛伐他汀或依折麦布合用时，未报告任何有临床意义的药代动力学相互作用。此外，本药与华法林合用时，通过测定INR、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶原时间(PT)无药效相互作用。
8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 特殊人群用药
8.1 Pregnancy 妊娠期妇女
Pregnancy Category B 妊娠分级：B级
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Reproduction and embryofetal development studies performed in mice at doses up to 87.5 mg/kg/wk given by subcutaneous administration from mating through organogenesis and in pregnant rabbits given 52.5 mg/kg/wk, show no evidence of impaired fertility or harm to the fetus at 2 (mice) to 5 (rabbits) times clinical exposure at a 200 mg/wk therapeutic dose. Because animal reproduction studies are not always predictive of the human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
尚未在妊娠期妇女中对本药进行充分、严格的对照试验。生殖和胚胎发育试验中，妊娠小鼠给予本药一周87.5mg/kg的剂量(系统暴露量高于人类剂量一周200mg系统暴露量的2倍)，孕兔给予本药一周52.5mg/kg的剂量(系统暴露量高于人类剂量一周200mg系统暴露量的5倍)，皮下注射。这些研究均无证据证实本药可导致生育力损害或胎仔损害。由于并不能总是通过动物生殖研究结果预测人类的反应，故妊娠期妇女应仅在明确需要时才给予本药。Pregnant rats given subcutaneous doses of 7, 35, 70 mg/kg/wk mipomersen sodium from gestation day 6 through weaning on lactation day 20, resulted in decreased rat pup survival at 70 mg/kg/wk, 3-times clinical exposure at a 200 mg/wk therapeutic dose based on body surface area comparisons across species. Dose related decreases in pup body weights, impaired reflexes and grip strength were observed at 35 mg/kg/wk (2times the anticipated human dose. Levels of mipomersen in rat milk were ver y low (≤0.92 μg/mL at subcutaneous doses up to 70 mg/kg/wk). Due to the poor oral bioavailability of mipomersen sodium, it was considered unlikely that these low milk exposure levels adversely affected the pups during lactation.
妊娠大鼠从妊娠第6日到哺乳20日后结束，分别给予本药一周7mg/kg、35mg/kg、70mg/kg的
剂量，皮下注射。一周70mg/kg剂量组(以体表面积计，系统暴露量高于人类剂量一周200mg 系统暴露量的3倍)出现幼鼠存活率下降。一周35mg/kg剂量组(相当于人类预期剂量的2倍)出现剂量相关的幼鼠体重下降、反射受损、握力受损。本药在大鼠乳汁中含量很低(皮下注射一周70mg/kg剂量组≤0.92μg/ml)。由于本药口服生物利用度差，哺乳期间喂养幼鼠不太可能对幼鼠造成不良影响。
8.3 Nursing Mothers 哺乳期妇女
It is not known whether KYNAMRO is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
尚不明确本药是否随人类乳汁排泄。因为多种药物都随乳汁排泄，故应考虑药物对母亲的重要性决定停止哺乳或停药。
Levels of mipomersen present in rat milk were low (≤0.92 μg/mL) given subcutaneous doses up to 70 mg/kg/wk. Oral bioavailability is expected to be less than 10%. However a risk to
newborns/infants cannot be excluded, therefore caution should be used when KYNAMRO is administered to a nursing woman.
本药在大鼠乳汁中含量低(皮下注射一周70mg/kg剂量组≤0.92μg/ml)，口服生物利用度预计小于10%。但不能排除本药对新生儿/婴幼儿的风险，哺乳期妇女应慎用。
Lactating rats administered mipomersen sodium at doses up to 70 mg/kg/wk (3-times the anticipated systemic exposure from a 200 mg/wk dose, based on body surface area comparison) consumed less food while nursing. This correlated with reduced weight gain in the rat pups, and decreased pup survival in litters of dams given 70 mg/kg/wk.
给予一周70mg/kg剂量(以体表面积计，相当于人类剂量一周200mg的3倍)的哺乳大鼠消耗食物量减少。这与70mg/kg剂量组的幼鼠体重减少、存活率下降有关。
8.4 Pediatric Use 儿童用药
Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.
尚未建立儿童患者用药的安全性和有效性。
A juvenile toxicity study was conducted in rats at doses up to 50 mg/kg/wk (2-times the systemic exposure from a 200 mg/wk clinical dose based on body surface area comparisons). Doses > 10 mg/kg/wk were associated with reduced body weight gain in young rats, but had no effect on long bone growth or sexual development.
在大鼠中进行的幼鼠毒性试验研究中，大鼠给予一周50mg/kg的剂量(以体表面积计，相当于人类剂量一周200mg暴露量的2倍)，一周≥10mg/kg剂量组中，幼鼠体重下降，但对长骨生长和性发育无影响。
8.5 Geriatric Use 老人用药
Clinical studies of KYNAMRO did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Of the 51 patients enrolled in the Phase 3 trial in HoFH, the mean age was 31 years and the oldest patient in the trial was 53 years. Of the 261 patients who received KYNAMRO in the pooled Phase 3 trials, 59 (22.6%) were ≥65 years old a nd 10 (3.8%) were ≥75 years old. In the pooled Phase 3 trials, patients ≥ 65 years of age treated with KYNAMRO had a higher incidence of hypertension and peripheral edema compared to placebo patients in this age group, as well as compared to the younger KYNAMRO-treated age group. Hepatic steatosis was also reported with greater frequency in the ≥ 65 group (13.6%) compared to the <65 group (10.4%).
本药的临床研究中不包括足够数量的65岁及以上老年患者，不确定他们的反应是否与较年轻的患者有差异。HoFH的3期临床试验登记的51名患者中，平均年龄为31岁，年龄最大者为53岁。在3期临床试验汇总中，接受本药的261名患者中，≥65岁患者59名(22.6%)，≥75岁患者10名(3.8%)。接受本药的≥65岁患者高血压和外周性水肿的发生率高于同年龄组安慰剂对照组，也高于较年轻的接受本药的对照组。≥65岁患者发生脂肪肝的频率也高于＜65岁患者(10.4%)。
8.6 Females of Reproductive Potential 育龄妇女
KYNAMRO may cause fetal harm [see Use in Specific Populations (8.1)]. Females who become pregnant during KYNAMRO therapy should notify their healthcare provider.
本药可导致胎儿损害。如患者在接受本药治疗期间妊娠，应告知其医生。
Contraception 避孕
Females of reproductive potential should use effective contraception during KYNAMRO therapy. 育龄妇女用药期间应采取有效的避孕措施。
8.7 Renal Impairment 肾损害
The safety and efficacy of KYNAMRO treatment in patients with known renal impairment or in patients undergoing renal dialysis have not been established. Due to the lack of clinical data and KYNAMRO’s renal safety profile, KYNAMRO is not recommended in patients with severe renal impairment, clinically significant proteinuria, or on renal dialysis.
尚未建立已知的肾损害和接受肾脏透析患者用药的安全性和有效性。由于缺乏本药临床数据和肾脏的安全性资料，不推荐严重肾损害、临床显著蛋白尿或接受肾脏透析的患者使用本药。
8.8 Hepatic Impairment 肝损害
The safety and efficacy of KYNAMRO treatment in patients with known hepatic impairment have not been established. KYNAMRO is contraindicated in patients with clinically significant hepatic dysfunction, which may include persistent elevations of transaminases. [See Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)]
尚未建立已知的肝损害患者用药的安全性和有效性。临床显著的肝功能损害患者禁用本药，因本药可持续升高氨基转移酶。
10 OVERDOSAGE 药物过量
There have been no reports of overdose with KYNAMRO treatment. In clinical trials, patients receiving higher doses of KYNAMRO (300 mg and 400 mg once weekly for 13 weeks) experienced adverse reactions similar to the adverse reactions experienced by patients receiving treatment with 200 mg once weekly but at slightly higher rates and greater severity. Liver-related tests should be monitored. Although there is no information on the effect of hemodialysis in treating an overdose with mipomersen, hemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since mipomersen is highly bound to plasma proteins.
尚无本药过量的报道。临床试验中，接受高剂量本药(一周300mg和一周400mg，共13周)患者与接受普通剂量(一周200mg)患者不良反应相似，但发生率轻度升高，程度更严重。应监测肝脏相关的检验。虽尚未使用血液透析治疗本药过量，但由于本药的血浆蛋白结合率高，血液透析不太可能有利于清除。
12 CLINICAL PHARMACOLOGY 临床药理学
12.1 Mechanism of Action 作用机制
Mipomersen is an antisense oligonucleotide targeted to human messenger ribonucleic acid (mRNA)
for apo B-100, the principal apolipoprotein of LDL and its metabolic precursor, VLDL. Mipomersen is complementary to the coding region of the mRNA for apo B-100, and binds by Watson and Crick base pairing. The hybridization of mipomersen to the cognate mRNA results in RNase H-mediated degradation of the cognate mRNA thus inhibiting translation of the apo B-100 protein.
本药是一种以人类apo B-100信使核糖核酸(mRNA)为靶点的反义寡核苷酸，而apo B-100是LDL及其代谢前体极低密度脂蛋白(VLDL)的主要载脂蛋白。本药可与Apo B-100蛋白mRNA 的编码区互补配对，并受沃森-克里克碱基配对制约。Mipomersen与同源的信使核糖核酸反应导致同源的信使核糖核酸核糖核酸酶H介导退化，因此抑制apo B-100的转录。
The in vitro pharmacologic activity of mipomersen was characterized in human hepatoma cell lines (HepG2, Hep3B) and in human and cynomolgus monkey primary hepatocytes. In these experiments, mipomersen selectively reduced apo B mRNA, protein and secreted protein in a concentration- and time-dependent manner. The effects of mipomersen were shown to be highly sequence-specific. The binding site for mipomersen lies within the coding region of the apo B mRNA at the position 3249-3268 relative to the published sequence GenBank accession number NM_000384.1.
本药的体外药理活性以人肝癌细胞系(HepG2, Hep3B)和人及食蟹猴的原代肝细胞为特征。在这些实验中，本药选择性地减少载脂蛋白B-100的信使核糖核酸及蛋白质，并以浓度和时间依赖方式分泌蛋白质。本药的效果有高度序列特异性。本药的结合部位位于载脂蛋白B-100的信使核糖核酸的编码区的3249-3268位置，此位置与已发布的基因图序编号NM_000384.1相关。
12.2 Pharmacodynamics 药效学
Cardiac ECG Effects 对心电图的影响
At a concentration of 3.8 times the Cmax of the maximum recommended dose (200 mg subcutaneous injection), mipomersen does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.
浓度为最大推荐剂量(皮下注射200mg)下C max的3.8倍时，本药不会使QTc延长至临床相关的范围。
12.3 Pharmacokinetics 药动学
Single- and multiple-dose pharmacokinetics of mipomersen in healthy volunteers and in patients with FH and non-FH has shown that mipomersen plasma exposure increases with increasing dose in the range of 30 mg to 400 mg.
健康志愿者、家族性高胆固醇血症(FH)患者、非FH患者中单次和多次给药，药动学试验显示，在30-400mg剂量范围，本药血浆暴露量随着剂量的增加而增加。。
Absorption 吸收
Following subcutaneous injection, peak concentrations of mipomersen are typically reached in 3 to 4 hours. The estimated plasma bioavailability of mipomersen following subcutaneous administration over a dose range of 50 mg to 400 mg, relative to intravenous administration, ranged from 54% to 78%.
皮下注射后，3-4小时达血药峰浓度。皮下注射本药50-400mg，估计的生物利用度与静脉注射相比，范围为54%-78%。
Distribution 分布
Mipomersen is highly bound to human plasma proteins (≥ 90%) at clinically relevant concentrations (1-8 μg/mL). Mipomersen has a distribution plasma half-life of approximately 2 to 5 hours.
With once weekly dosing, plasma trough levels increase over time and approach steadystate,
typically within 6 months.
。本药在临床相关浓度（1-8μg/ml）与血浆蛋白高度结合(≥90%)。分布半衰期为2-5小时。一周给药1次，血药谷底水平随着时间增加并达稳态，尤其在6个月内。
Metabolism 代谢
Mipomersen is not a substrate for CYP450 metabolism, and is metabolized in tissues by endonucleases to form shorter oligonucleotides that are then substrates for additional metabolism by exonucleases.
本药不是细胞色素(CYP) 450代谢底物，在组织中由内切酶代谢，形成更短的寡核苷酸后作为核酸外切酶代谢底物。
Excretion 排泄
The elimination of mipomersen involves both metabolism in tissues and excretion, primarily in urine. Both mipomersen and putative shorter oligonucleotide metabolites were identified in human urine. Urinary recovery was limited in humans with less than 4% within the 24 hours post dose. Following subcutaneous administration, elimination half-life for mipomersen is approximately 1 to 2 months.
本药可在组织和排泄物中排泄，主要随尿液排泄。药物原形和推断的代谢物更短的寡核苷酸均在尿液中检出。给药后24小时尿液回收率受限，小于4%。皮下给药后，清除半衰期约为1-2月。
Drug Interactions 药物相互作用
No clinically relevant pharmacokinetic interactions were reported between mipomersen and warfarin, or between mipomersen and simvastatin or ezetimibe. The results of these studies are summarized in Figures 1 and 2.
当本药与华法林、辛伐他汀或依折麦布合用时，未报告任何有临床意义的药代动力学相互作用。试验结果汇总见图1、图2。
Figure 1: Impact of Other Drugs on Mipomersen Pharmacokinetics
图1 其他药物对本药药动学影响
Figure 2: Impact of Mipomersen on the Pharmacokinetics of Other Drugs 图2 本药对其他药物药动学影响
Specific Populations 特殊人群
Renal Impairment Pharmacokinetics of KYNAMRO in patients with renal impairment has not been established [see Use in SpecificPopulations (8.7)]. Hepatic Impairment Pharmacokinetics of KYNAMRO in patients with hepatic impairment has not been established [see Use in Specific Populations (8.8)].
尚未建立肾损害、肝损害患者用药的药动学。
13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 非临床毒性
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 致癌、致突变、生育力损害
In a subcutaneous carcinogenicity study in mice, mipomersen sodium was administered for up to 104 weeks at doses of 5, 20, 60 mg/kg/week. There were statistically significant increases in the incidences of hepatocellular adenoma and combined adenoma and carcinoma in female mice at 60 mg/kg/wk (2-times the systemic clinical exposure at 200 mg/wk, based on a body surface area comparison) for both mipomersen sodium and the mouse-specific analog. This dose also resulted in statistically significant increases in the incidence of hemangiosarcomas in female mice and fibrosarcomas of the skin/subcutis in male mice.
在小鼠中进行一项为期104周的皮下注射致癌性研究中，分别给予本药一周5mg/kg、20mg/kg、60mg/kg。雌性小鼠剂量为一周60mg/kg(以体表面积计，系统暴露量高于人类剂量一周200mg 系统暴露量的2倍)，出现肝细胞腺瘤、合并腺瘤及肝癌发生率显著升高(使用本药和鼠特异
模型)，此剂量也导致雌性小鼠血管肉瘤的发生率增加，雄性小鼠出现皮肤/皮下组织纤维肉瘤。
In a subcutaneous carcinogenicity study in rats, mipomersen sodium was administered for up to 104 weeks at doses of 3, 10, 20 mg/kg/wk. The incidence of fibrosarcomas of the skin/subcutis and the combination of fibroma, fibrosarcomas and malignant fibrous histiocytoma of the skin/subcutis was statistically significantly increased in female rats at 10 mg/kg/wk, at less than clinical exposure at the 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons. Both sexes of rats also had statistically significant increases in the incidence of malignant fibrous histiocytoma of the
skin/subcutis at 20 mg/kg/wk (at clinical exposure at the 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons.
在大鼠中进行一项为期104周的皮下注射致癌性研究中，分别给予本药一周3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg。雌性大鼠剂量为一周10mg/kg(以体表面积计，系统暴露量低于人类剂量一周200mg 系统暴露量)，出现皮肤/皮下组织纤维肉瘤、结合纤维瘤、恶性皮肤/皮下组织纤维组织细胞瘤发生率显著升高。两种性别剂量为一周20mg/kg(以体表面积计，系统暴露量高于相当于人类剂量一周200mg系统暴露量)，恶性皮肤/皮下组织纤维组织细胞瘤发生率显著升高。
Mipomersen did not exhibit genotoxic potential in a battery of studies, including the in vitro Bacterial Reverse Mutation (Ames) assay, an in vitro cytogenetics assay using a mouse lymphoma cell line, and an in vivo micronucleus assay in mice.
在一系列研究中，包括体外细菌回复突变(Ames)试验、使用初级人淋巴细胞的体外细胞遗传学试验和小鼠体内微核试验，本药未显示出遗传毒性。
Mipomersen sodium had no effect on fertility in mice at doses up to 87.5 mg/kg/wk (2times clinical exposure at the 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons).
小鼠给予本药一周87.5mg/kg的剂量，以体面面积计，系统暴露量高于人类用药一周200mg
后系统暴露量的2倍，未观察到对生育力有影响。
13.2 Animal Pharmacology and/or Toxicology 动物药理学和/或毒理学
The principal target organs for mipomersen pathology are the kidneys and liver. These organs represent the highest distribution of compound, and exhibit microscopic changes reflective of cellular uptake in macrophages. The most widespread toxicological effect of mipomersen was a spectrum of inflammatory changes in numerous organs, including lymphohistiocytic cell infiltrates and increases in lymphoid organ weights, associated with increases in plasma cytokines, chemokines and total serum IgG. In a chronic monkey study, multi-focal intimal hyperplasia with mixed inflammatory infiltrates was evident in vascular beds in 2 of 6 monkeys treated for 12 months with 30 mg/kg/week with a no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) of 10 mg/kg/week (approximately equal to clinical exposures anticipated from a 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons across species).
本药病理学的主要靶器官是肾脏和肝脏，这些器官最能反映化合物的分布，并能展示巨噬细胞的细胞摄取微观变化。本药最普遍的毒理作用是多个器官炎症变化谱，包括与血浆细胞因子、趋化因子、血清总免疫球蛋白G(IgG) 增加相关的淋巴细胞浸润、淋巴器官重量增加。
在一项长期(12个月)猴子研究中，6只猴子使用一周10mg/kg为未观察到有害效应的剂量水平(NOAEL)(以体表面积计，系统暴露量约为人类剂量一周200mg的系统暴露量)时，使用一周30mg/kg剂量，其中2只出现内膜多病灶增生伴混合性炎性浸润。。
16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 如何供应/储存/处理
KYNAMRO is supplied in single-use, 2 mL, clear glass vials or single-use, 1 mL, clear pre-filled syringes with staked needles. Each single-use vial or single-use pre-filled syringe of KYNAMRO is filled to deliver 1 mL of 200 mg/mL solution containing 200 mg of mipomersen sodium.
本药置于一次性使用2ml透明玻璃小瓶或一次性使用1ml干净的预填充注射器中，每小瓶或每只预填充注射器中含1ml溶液(200mg/ml)。
KYNAMRO is available in cartons containing 1 or 4 vials and 1 or 4 pre-filled syringes.
纸箱包装1或4瓶/支本药。
Pack of 1 vial: NDC 58468-0190-1 包装：1瓶装
Pack of 4 vials: NDC 58468-0190-2 包装：4瓶装
Pack of 1 pre-filled syringe: NDC 58468-0191-1 包装：1支预填充注射器
Pack of 4 pre-filled syringe: NDC 58468-0191-2 包装：4支预填充注射器
Store refrigerated KYNAMRO at 2-8 °C (36-46 °F). KYNAMRO should be protected from light and kept in the original carton until time of use. When refrigeration is not available KYNAMRO may be stored at or below 30 °C (86 °F), away from heat sources, for up to 14 days. Do not use KYNAMRO after the expiration date on the label. This product contains no preservatives; any unused drug remaining in vial after extracting 1 mL for injection must be safely discarded.
储存：2-8℃下保存。避光，置于原容器内保存直至使用。如不能能藏，应置于30℃下保存，远离热源，最多可保存14日。药物过期后不得使用。本药不含防腐剂，原瓶装内未用完的注射液应安全丢弃。
一目的：建立磺胺二甲嘧啶钠质量标准，采购及仓库人员按此标准采购、验收，保证产品质量。 二适用范围：适用磺胺二甲嘧啶钠检验。 三职责：质保部对本标准执行负责。 四正文： 磺胺二甲嘧啶钠 Huang’an Erjiamidingna Sulfadimidine Sodium C 12H 13 N 4 NaO 2 S 300.31 本品为N-（4,6-二甲基-2-嘧啶基）-4-氨基苯磺酰钠盐。按干燥品计算，含C 12H 13 N 4 NaO 2 S 不得少于99.0％。 【性状】本品为白色或极微黄色的结晶或粉末；无臭或几乎无臭；味苦涩；有吸湿性。 本品在水中易溶，在乙醇中略溶。 【鉴别】（1）取本品1g，加水20ml溶解后，用醋酸酸化后，产生沉淀，滤过，沉淀用水洗净，在105℃干燥1小时后，依法测定（附录51页），熔点应为197～200℃。剩余沉淀照磺胺二甲嘧啶项下的鉴别试验（1）、（3）项试验，显相同的反应。 （2）鉴别（1）项下的滤液应显钠盐的鉴别反应（附录23页）。 【检查】碱度取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定（附录56页），pH值应为10.0～11.0。 溶液的澄清度与颜色取本品8.2g，加水25ml溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与对照液（取黄色7号标准比色液12.5ml,加水至25ml）或橙黄色3号标准比色液（附录91页第一法）比较，不得更深；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录95页）比较，不得更浓。有关物质取本品适量，加乙醇-浓氨溶液（9:1）制成每1ml约含10mg的溶液，作为供试品溶液；另取氨苯磺胺对照品，用以上混合液溶解并稀释制成每1ml中约含50ug溶液，作
注射用奥扎格雷钠说明书 【药品名称】 通用名：注射用奥扎格雷钠 曾用名： 商品名： 英文名：Sodium Ozagrel for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Aozageleina 本品主要成份为：奥扎格雷钠。其化学名称为：反式-3-[4-（1H-咪唑-1-基甲基）苯基]-2-丙烯酸钠。 其结构式： 分子式：C 13H 11 N 2O2 Na 分子量：250.25 【性状】 本品为白色疏松冻干块状物。【规格】 20mg（以C 13H 11 N 2O2 Na计） 【适应症】 适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。 【用法用量】 成人一次40mg~80mg（2~4支），一天1~2次，溶于500ml生理盐水或5%葡萄糖溶液中，连续静脉滴注，2周为一疗程。 【不良反应】 血液：由于有出血的倾向，要仔细观察，出现异常立即停止给药。 肝肾：偶有GOT、GPT、BUN升高。 消化系统：偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。 过敏反应：偶见荨麻疹、皮疹等，发生时停止给药。
循环系统：偶有室上性心律失常、血压下降，发现时减量或终止给药。 其他：偶有头痛、发热、注射部位疼痛、休克及血小板减少等。 严重不良反应：可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、颅内出血、消化道出血，皮下出血等。 【禁忌】 下列情况者禁用： 1、出血性脑梗塞，或大面积脑梗塞深度昏迷者。 2、有严重心、肺、肝、肾功能不全，如严重心律不齐、心肌梗塞者。 3、有血液病或有出血倾向者。 4、严重高血压，收缩压超过26.6kpa以上（即200毫米汞柱以上）。 5、对本品过敏者。 【注意事项】本品避免与含钙输液（林格氏溶液等）混合使用，以免出现白色混浊。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇慎用 【儿童用药】未进行该项实验且无可靠参考文献。 【老年患者用药】由于老年人生理机能低下，要慎重用药。 【药物相互作用】 本品与抗血小板聚集剂、血栓溶解剂及其他抗凝药合用，可增强出血倾向，应慎重合用，必要时适当减量。 【药理毒理】 本品为高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷A2（TXA2）的产生及促进前列环素（PGI2）的生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张血管作用。能抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常，从而改善蛛网膜下腔出血术后患者的大脑局部缺血症状和脑血栓（急性期）患者的运动失调。 毒理研究: 重复给药毒性：大鼠、狗静脉注射本品，大鼠高剂量组发现尿中电解质排泄量轻度增加，未见其他异常反应。大鼠最大耐受量为125mg/kg，狗最大耐受量为10~12.5mg/kg。
参麦注射液配伍禁忌有哪些呢 现在的很多人都会出现不同程度的休克或者是患有冠心病 心绞痛。类似于这样的问题。我们在很多时候都无从下手来进行治疗。往往很多人都会听别人说，这样的药物好，那样的药物好。最后食用之后往往效果不怎么样，甚至于有些人出现严重后果。下面我们就来简单的了解一下有关于参麦注射液配伍禁忌的问题。 1.麦注射液含有皂苷，不要与其他药物同时滴注。 2.适宜单独使用，不能与其他药物在同一容器中混合使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药物时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。严格按照参麦注射液功能主治范围使用。阴盛阳衰者不宜用。 3.用药前，一定要详细询问患者用药史。过敏史和家族史。对含皂苷类药物过敏的患者应慎用。儿童用药应严格按公斤体重计算。静脉滴注时，建议稀释以后使用。严格控制滴注速
度和用药剂量。建议滴速小于40滴/分，一般控制在15～30滴/分。抢救危急重症每日用量不宜低于200ml，剂量太小可能影响疗效。首次用药，宜选用小剂量，慢速滴注。 4.用量过大或应用不当，可引起心动过速，晕厥等症。参麦注射液是纯中药制剂，保存不当可能影响产品质量。发现药液出现浑浊、沉淀、变色或瓶身有漏气、裂纹等现象时不能使用。（参麦注射液含有皂苷，晃动后产生泡沫为正常现象，并不影响疗效。）如经葡萄糖注射液稀释后，出现浑浊亦不得使用。 5.务必加强全程用药监护和安全性监测，密切观察用药反应，特别是开始30分钟，发现异常，立即停药。根据中药 配伍禁忌“十八反、十九畏”，藜芦反人参、人参畏五灵脂，所 以参麦注射液不能与藜芦、五灵脂配伍使用；参麦注射液不能与甘油果糖注射液、抗生素类药物配伍使用，尤其不能与青霉素类高敏类药物合并使用。 以上就参麦注射液配伍禁忌这样的问题进行了相对 比较简单的阐述，希望能够帮助大家解决一些疑惑吧。在平时的时候要是生病了就需要我们一定去正规的医院，因为正规的医院的设施和医疗都是比较完善的。在平时的时候要保持良好的心态，多吃水果和蔬菜。
一、米芾及其《蜀素帖》 米芾(1051—1107)，初名黻，字元章，号襄阳漫士、海岳外史、鹿门居士，世居太原，继迁襄阳(今属湖北)，后居润州(今江苏镇江)。徽宗召为书画学博士，曾任礼部员外郎，人称“米南宫”。因才华横溢而狂放不羁，故又称“米颠”。《宣和书谱》说他：“大抵书效羲之，诗追李白，篆宗史籀，隶法师宜官；自谓‘善书者只有一笔，我独有四面’，识者然之。方芾书时，其寸纸数字人争售之，以为珍玩。” 米芾在继承二王书法传统上下过苦工夫，可谓已登堂人室。其真、草、隶、篆、行兼擅，而尤以行草书见长。他自称“刷字”，是指他用笔迅疾而劲健，尽兴尽势尽力，追求“刷”的意味、气魄、力量，追求自然。他的书法作品，无论诗帖，还是尺牍、题跋，都具有痛快淋漓、奇纵变幻、雄健清新的特点，有如利剑斫阵，振迅天真，出人意表。米芾借古开今，将中国书法推向了一个全新发展的阶段，后世几乎把他与二王同誉。米芾之书，对今人理解二王可谓是—本上好的教科书。他一生创作了大量的行书作品，代表作有《虹县诗》、《多景楼诗帖》、《研山铭》、《苕溪诗帖》和《蜀素帖》，其中《蜀素帖》的影响最大。 蜀素是北宋时蜀地生产的一种质地精良的本色绢，上织有乌丝栏，制作讲究。此卷为邵氏家藏二十余年之物，只在卷尾写了几句，欲空出卷首以待名家题诗；可是传了祖孙三代，竟无人敢写。因为这种织品的纹罗粗糙，滞涩难写，故非功力深厚者不敢问津。一直到北宋元祜三年(公元1088年)，38岁的米芾才在上面题了自作五、七言诗八首，这就是《蜀素帖》(右图为作品局部)。此帖纵29．6厘米，横284．2厘米，明代归项元汴、董其昌、吴廷等著名收藏家珍藏。董其昌在《蜀素帖》后跋曰：“此卷如狮子捉象，以全身力赴之，当为生平合作。”此帖清代落人高士奇、王鸿绪、傅叵之手，后入清内府，现存台北“故宫博物院”。它与同期的《苕溪诗帖》均代表了米芾行书的最高成就。 二、《蜀素帖》的笔画特点 米芾自称学褚最久，因而深受褚书的影响。《蜀素帖》笔画总体趋于丰厚，因是书于绢素之上，故多渴笔，略显刚健，用笔侧锋、中锋掺杂，起笔落笔变化多端，有“云烟卷舒飞扬之态”。此帖笔法多变，纵横挥洒，洞达跳荡，方圆兼备，刚柔相济。其藏锋处微露锋芒，露锋处亦显含蓄；垂露收笔处戛然而止，似快刀斫削；悬 针收笔处有正有侧，或曲或直；提按分明，牵丝劲挺；亦浓亦纤，无乖无戾；亦
第1 页共4 页检品名称磺胺二甲嘧啶编码JH-ZJ-05-Y058-00 批号包装 批数量检品数量 生产单位取样日期 取样地点检验项目 检验依据《磺胺二甲嘧啶质量标准》 检验日期20 年月日至20 年月日 检验员： 20 年月日复核员： 20 年月日 质检负责人： 20 年月日 [性状]本品为粉末。 熔点仪器：YR7-3熔点仪（编号： LH-014 ） 温度：℃相对湿度： % 本品熔点为。 [鉴别] （1）取本品 g，加水与 %氢氧化钠溶液各 ml,振摇使溶解，滤过，取滤液，加硫酸铜试液滴，即生成。 （2）取供试品约 mg，加稀盐酸ml，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加 mol/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由到色沉淀。 [检查] 酸度取本品 g，加水 ml，置水浴中振摇加热分钟，立即放冷，滤过；分取滤液 ml，加溴麝香草酚蓝指示液滴与氢氧化钾滴定液（0.1mol/L） ml，显色。 溶液的澄清度与颜色取本品 g，加氢氧化钠试液 ml溶解后,溶液，如显浑浊，供试品溶液的浑浊度比1号浊度标准液的浑浊度；如显色，供试品溶液的颜色比黄色3号标准比色液的颜色。 氯化物取本品 g，加水 ml，振摇分钟，滤过，分取滤液 ml, 依法检查，与标准氯化钠溶液 ml制成的对照液比较，供色。 有关物质取本品 g，加浓胺溶液-甲醇（）制成每1 ml中含 mg （溶液如不澄清，可缓缓加热至完全溶解），作为供试品溶液；精密量取适量，加浓氨溶液-甲醇（：）制成每1 ml中含 mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法试
验，吸取上述两种溶液各 ul,分别点于同一硅胶GF 254 薄层板上，以二氧六环-硝基甲烷-水-氨试液（：：：）为展开剂，展开后，晾干，于℃干燥，放冷，置紫外灯（ nm）下检视。供试品溶液，其颜色比对照溶液所显的主斑点。 干燥失重 仪器：WMK-08型电热恒温干燥箱（编号：LH-021）干燥温度℃时间AUW-D型精密电子天平（编号LH-009）温度：℃湿度: % 样号 称量瓶重（g） 样品重（g） 干燥后（样重+瓶重）（g）第一次第二次第三次第一次第二次第三次 1 2 2、计算公式： W 1+W 2 -W 3 干燥失重(%)= ×100% W1 式中 W 1 ：供试品的重量（g）； W 2 ：称量瓶恒重的重量（g）； W 3 ：(称量瓶+供试品)恒重的重量(g)。 3、计算： ----------------------------- ×100%＝ ----------------------------- ×100%＝ 4、平均值： 炽灼残渣 仪器：SRJX型箱式电炉（编号LH-022）炽灼温度：℃时间：AUW-D型精密电子天平（编号LH-009）温度：℃湿度 % 样号 坩锅重（g） 样品重（g） 炽灼后（样重+坩锅重）（g）第一次第二次第三次第一次第二次第三次 1 2
通用名甘油果糖注射液 曾用名 英文名 GLYCEROL AND FRUCTOSE INJECTION 拼音名 GANYOU GUOTANG ZHUSHEYE 药品类别其他 性状本品为无色澄明液体；味微甜，微咸。 药理毒理甘油果糖注射液是高渗制剂，通过高渗透性脱水，能使脑水分含量减少，降低颅内压。本品降低颅内压作用起效较缓，持续时间较长。 药代动力学本品经血液进入全身组织，其分布约2～3小时内达到平衡。进入脑脊液及脑组织较慢，清除也较慢。本品大部代谢为CO2及水排出。 适应症用于脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急慢性颅内压增高，脑水肿等症。 用法用量静脉滴注，成人一般一次250～500ml，一日1～2次，每次500ml需滴注2～ 3小时，250ml需滴注1～1.5小时。根据年龄、症状可适当增减。 不良反应本品一般无不良反应，偶可出现溶血现象。 禁忌症 1．对有遗传性果糖不耐症患者禁用。 2．对严重循环系统机能障碍、尿崩症、糖尿病患者慎用。 注意事项 1、使用前必须认真检查，如发现容器渗漏，药液混浊变色切勿使用。 2、本品含氯化钠0.9%，用药时须注意患者食盐摄入量。 孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确。 儿童用药尚不明确。 老年患者用药尚不明确。 药物相互作用尚不明确。 药物过量尚不明确。 贮藏密闭保存 包装 250ml、500ml 有效期 主要成分 通用名甘油C3H8O3 化学名 拼音名 英文名 CAS No. 结构式 分子式 分子量 规格 100g 通用名果糖C6H12O6 化学名 拼音名 英文名 CAS No. 结构式 分子式
分子量 规格 50g 通用名氯化钠NaCl 化学名 拼音名 英文名 CAS No. 结构式 分子式 分子量 规格 2.25g 通用名注射用水 化学名 拼音名 英文名 CAS No. 结构式 分子式 分子量 规格适量
人物介绍 米芾【mǐfú】（1051-1107），字元章，号襄阳漫士、海岳外史、鹿门居士。祖籍山西太原，曾后定居润州（今江苏镇江），曾任无为知军（遇石称兄就是在这里发生的）。因他个性怪异，举止颠狂，遇石称“兄”，膜拜不已，因而人称“米颠”。徽宗诏为书画学博士，人称“米南宫”。米芾能诗文，擅书画，精鉴别，书画自成一家，创立了米点山水。集书画家、鉴定家、收藏家于一身。他是“宋四书家”（苏、米、黄、蔡）之一，又首屈一指。其书体潇散奔放，又严于法度。《宋史·文苑传》说：“芾特妙于翰墨，沈著飞，得王献之笔意。” 注：“宋四书家”指苏轼、米芾、黄庭坚、蔡襄四人！ 米芾擅水墨山水，人称“米氏云山”，但米芾画迹不存在于世。但目前唯一能见到的，也很难说是真正意义上的“米画”——《珊瑚笔架图》，画一珊瑚笔架，架左书“金坐”二字。然后再加上米点和题款，米家山水便赫然而出。米芾以画代笔，颇有意趣。 米芾平生于书法用功最深，成就最大。米芾自称自己的作品是“集古字”，对古代大师的用笔、章法及气韵都有深刻的领悟，这也在一定程度上说明了米芾学书在传统上下了很大功夫。米芾未卷入政治漩涡，生活相对安定，后当上书画博士，饱览内府藏书，熟谙千载故事，古人得失，如数家珍。他少时苦学颜、柳、欧、褚等唐楷，打下了厚实的基本功。苏轼被贬黄州时，他去拜访求教，东坡劝他学晋。元丰五年（1082）开始，米芾潜心魏晋，以晋人书风为指归，寻访了不少晋人法帖，连其书斋也取名为“宝晋斋”。今传王献之墨迹《中秋帖》，据说就是他的临本，形神精妙至极。米芾一生转益多师，在晚年所书《自叙》中也这样说道：“余初学，先学写壁，颜七八岁也。字至大一幅，写简不成，见柳而慕其紧结，乃学柳《金刚经》。久之，知其出于欧，乃学欧。久之，如印板排算，乃慕褚而学最久，又摩段季转折肥美，八面皆全。久之，觉段全泽展《兰亭》，遂并看法帖，入晋魏平淡，弃钟方而师师宜宫，《刘宽碑》是也。篆便爱《咀楚》、《石鼓文》。又悟竹简以竹聿行漆，而鼎铭妙古老焉。” 米芾以书法名世，他的成就完全来自后天的苦练。米芾每天临池不辍，史料记载：“一日不书，便觉思涩，想古人未尝半刻废书也。”、“智永砚成臼，乃能到右军（王羲之），若穿透始到钟（繇）、索（靖）也，可永勉之。”他儿子米友仁说他甚至大年初一也不忘写字。（据孙祖白《米芾米友仁》）。米芾作书十分认真，自己说：“佘写《海岱诗》，三四次写，间有一两字好，信书亦一难事”（明范明泰《米襄阳外记》）。一首诗，写了三四次，还只有一两字自己满意，其中的甘苦非个中行家里手不能道，也可见他创作态度的严谨。 米芾的书法在宋四家中，列苏东坡和黄庭坚之后，蔡襄之前。然如果不论苏东坡一代文宗的地位和黄庭坚作为江西诗派的领袖的影响，但就书法一门艺术而言，米芾传统功力最为深厚，尤其是行书，实出二者之右。明代董其昌《画禅室随笔》谓：“吾尝评米字，以为宋朝第一，毕竟出于东坡之上。即米颠书自率更得之，晚年一变，有冰寒于水之奇。”皇帝的询问书法，米芾自称自己是“刷字”，明里自谦而实点到精要之处，“刷字”，体现他用笔迅疾而劲健，尽兴尽势尽力。他的书法作品，大至诗帖，小至尺牍、题跋都具有痛快淋漓，欹纵变幻，雄健清新的特点。从现存的近六十幅米芾的手迹来看，“刷”这一个字正将米字的神采活脱脱地表现出来，无怪乎苏东坡说：“米书超逸入神。”又说“海岳平生篆、隶、真、行、草书，风樯阵马。沉著痛快，当与钟王并行。非但不愧而已。”米芾的书法影响深远，尤在明末，学者甚众，像文徵明、祝允明、陈淳、徐渭、王觉斯、傅山这样的大家也莫不从米子中取一
磺胺类药物的综述集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
磺胺类药的应用综述 摘要：磺胺类药物是人工合成的最早的一类化学治疗药物，在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。磺胺类药物用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点，磺胺类药物抗菌作用强，治疗范围广，在当今这个抗菌药百出不穷的时代，磺胺类药仍起着重要的作用。 关键字：发现发展分类抗菌机理应用原则耐药性不良反应 20世纪初，人们对细菌性疾病尚束手无策。直到磺胺类药物的发现，最先在1933年用人工合成的红色偶氮染料百浪多息治疗葡萄球菌血症患者。20世纪40年代之后，磺胺类药物仍有独特的抗菌机理、光谱抗菌、性质稳定、使用方便、价格低廉而用于临床的重要化学治疗药物之一。 1、磺胺类药物的发展 Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用,临床上用于治疗动物感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为对动物是可怕的感染性疾病，使养殖户蒙受经济损失，如细菌性烈性传染病导致的死亡率用磺胺类药后都显着降低。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要[2]。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。 2、磺胺类药物的分类 磺胺药种类繁多，临床常用的有10余种，根据肠道吸收程度和临床用途，分为三大类，①肠道易吸收的磺胺药，包括（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，此类药物主要用于全身性的感染治疗，比如、尿路感染、伤寒、骨髓炎等，②肠道难吸收的磺胺药。比如酞磺胺噻唑（PST）等，因为这类药能在肠道内保持较高的浓度，所以只要用于肠道的感染如肠炎，③外用磺胺药。包括磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银盐（SD-Ag）、甲磺灭脓（SML），这些主要用于灼伤感染、化脓性创面感杂、眼科疾病等[4]。 3、磺胺类药的抗菌机理 细菌不能直接利用其生长环境中的，而是利用环境中的对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分[6]。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠的防御能力。 4、磺胺类药在动物临床上的应用原则 动物全身性的感染：（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，用于巴士杆菌病、乳腺炎、子宫内膜炎、腹膜炎、败血症、呼吸道消化道泌尿道感染。 动物肠道感染：磺胺琥珀先磺胺噻唑、酞磺胺噻唑。 动物局部感染：醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶银。 动物尿路感染：磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶。 球虫：磺胺恶喹啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛。 脑炎：磺胺嘧啶、 乳腺炎：磺胺二甲嘧啶[1]。 剂量原则：首次倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度，以后维持量，症状消失后2到3天。
奥扎格雷钠注射液无菌检查方法适用性试验 发表时间：2018-03-05T11:28:42.313Z 来源：《中国医学人文》2017年第12期作者：张春景王晓旦王强周欣盈黄庆春 [导读] 本文对奥扎格雷钠注射液的无菌检查方法进行试验研究，以确定奥扎格雷钠注射液的无菌检查方法的有效性。 浙江北生药业汉生制药有限公司浙江省 322100 摘要：目的建立奥扎格雷钠注射液的无菌检查方法的适用性试验。方法按《中国药典》2015年版四部无菌检查方法要求，采用薄膜过滤法，对奥扎格雷钠注射液（规格5 ml:80 mg）进行无菌检查方法适用性试验。结果奥扎格雷钠注射液采用薄膜过滤法，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，进行无菌检查方法学验证，验证结果符合《中国药典》2015年版四部无菌检查方法适用性试验要求。结论该方法可作为奥扎格雷钠注射液的无菌检查方法。 关键词：奥扎格雷钠注射液；无菌检查；薄膜过滤法；方法学适用性试验 中图分类号：R284.1；R917.101 文献标志码：A 文章编号：1007-7693 奥扎格雷钠注射液主要用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。临床上也可联合用药，如与纳洛酮注射液联合用药治疗脑梗死。与低分子肝素钙治疗不稳定型心绞痛效果显著，有助于改善患者血液流变学指标。有研究表明奥扎格雷钠注射液对慢性阻塞性肺病有保护作用。奥扎格雷钠注射液无抑菌性，可直接采用薄膜过滤法进行该产品的无菌检查。本文对奥扎格雷钠注射液的无菌检查方法进行试验研究，以确定奥扎格雷钠注射液的无菌检查方法的有效性。 1 仪器与试剂 1.1 供试品奥扎格雷钠注射液（规格：5 ml:80 mg；批号：1704271、1704272、1704273；），供试品均由浙江北生药业汉生制药有限公司提供。 1.2 培养基和试剂硫乙醇酸盐流体培养基（批号：150605）、胰酪大豆胨液体培养基（批号：150629）、胰酪大豆胨琼脂培养基（批号：1612262）、沙氏葡萄糖琼脂培养基（批号：1611283）、pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液（批号：1310292），培养基生产厂家均为北京三药科技开发公司。聚山梨酯80（批号：20150608），生产厂家为国药集团化学试剂有限公司。 1.3 试验菌株金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）[CMCC(B) 26003]、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）[CMCC(B) 63501]、大肠埃希菌（Escherichia coli）[CMCC(B) 44102]、白色念珠菌（Candida albicans）[CMCC(F) 98001]、黑曲霉（Aspergillus niger）[CMCC(F) 98003]、生孢梭菌（Clostridium sporogenes）[CMCC(B) 64941]，菌种均来自浙江省食品药品检验研究院，所用菌种均为3代菌种。 1.4 仪器集菌培养器（杭州泰林生物技术设备有限公司）、隔水式电热培养箱（上海浦东荣丰科技仪器有限公司）、生化培养箱（上海申贤恒温设备厂）、电热手提压力蒸汽消毒器（上海医用核子仪器厂）、立式压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂）、电热恒温鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）、集菌仪（杭州高得(泰林)医疗器械有限公司）、生物安全柜（济南鑫贝西生物技术有限公司）。 2 方法与结果 2.1 菌液制备 接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌至胰酪大豆胨液体培养基中，30～35 ℃培养18～24小时。取经培养的菌液培养物1 ml，加入9 ml pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，10倍稀释成含菌数不大于100 cfu的菌悬液，稀释级别为10-7、10-7、10-4、10-7，。接种生孢梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐流体培养基中，30～35 ℃培养18～24小时。取经培养的菌液培养物1 ml，加入9 ml pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，10倍稀释成含菌数不大于100 cfu的菌悬液，稀释级别为10-5。接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，20~25 ℃培养24~48小时。取经培养的菌液培养物1 ml，加入9ml pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，10倍稀释成含菌数不大于100cfu的菌悬液，稀释级别为10-5。接种黑曲霉的新鲜培养物，至沙氏葡萄糖琼脂培养基上，20~25℃培养5~7天。取培养物，加入3ml含0.05%（ml·ml-1）聚山梨酯80的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液将孢子洗脱，吸出孢子悬液转移至无菌空试管作为原液，加含0.05%（ml·ml-1）聚山梨酯80的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液10倍稀释成含菌数不大于100cfu的菌悬液，稀释级别为10-3。 2.2 试剂的制备 培养基及所选的的溶剂按照《中国药典》2015年版四部无菌检查的规定进行配制、分装和灭菌后备用。 2.3 培养基适用性检查 2.3.1 无菌性检查每批培养基随机取5瓶，硫乙醇酸盐流体培养基置30~35℃，培养14天，胰酪大豆胨液体培养基置20~25℃，培养14天，观察，无菌生长。 2.3.2 灵敏度检查取每管装量为12ml的硫乙醇酸盐流体培养基7支，分别接种小于100cfu金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、生孢梭菌各2支，另1支不接种，作为空白对照，培养3天；取每管装量为9ml的胰酪大豆胨液体流体培养基7支，分别接种小于100cfu枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉各2支，另1支不接种，作为空白对照，培养5天，逐日观察结果。培养基的灵敏度检查符合规定。结果见表1：表1 培养基灵敏度检查结果 Tab 1 The medium sensitivity tests results
甘油果糖氯化钠注射液说明书 【药品名称】 通用名称：甘油果糖氯化钠注射液 英文名称：Glycerol Fructose and Sodium Chloride Injection 汉语拼音：Ganyou Guotang Luhuana Zhusheye 商品名：尖峰 【成份】本品为复方制剂，本品100ml组成为：甘油（C3H8O3）10g、果糖（C6H12O6）5g、氯化钠（NaCl）0.9g。 【性状】本品为无色澄明液体。 【适应症】用于脑血管病、脑外伤，脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急慢性颅内压增高，脑水肿等症。 【规格】250ml：甘油25g、果糖12.5g与氯化钠2.25g。 【用法用量】静脉滴注，成人一般一次250~500ml，一日1~2次，每500ml需滴注2~3小时，250ml需滴注1~1.5小时。根据年龄、症状可适当增减。 【不良反应】本品一般无不良反应，偶有瘙痒、皮疹、头痛、恶心、口渴和出现溶血现象。【禁忌】 1.遗传性果糖不耐症的患者禁用。 2.对本品任一成分过敏者禁用。 3.高钠血症、无尿和严重脱水者禁用。 【注意事项】 1.对严重循环系统机能障碍、尿崩症、糖尿病和溶血性贫血患者慎用。 2.严重活动性颅内出血患者无手术条件时慎用。 3.本品含0.9%氯化钠，用药时须注意患者食盐摄入量。 4.怀疑有急性硬膜下、硬膜外血肿时，应先处理出血源并确认不再有出血后方可应用本品。 5.长期使用要注意防止水、电解质紊乱。 6.本品仅通过静脉给药，使用时勿漏出血管。 【孕妇及哺乳期妇女用药】本品未在孕妇及哺乳期妇女进行临床研究，暂不推荐使用本品。【儿童用药】尚不明确。 【老年用药】应注意观察老年患者的病情，慎重用药。一般老年患者身体机能减退，所以一旦发现水、电解质水平出现异常，应在监护下应用本品。 【药物相互作用】尚不明确。 【药物过量】尚不明确。 【药理作用】甘油果糖注射液是高渗制剂，通过高渗透性脱水，能使脑水分含量减少，降低颅内压。本品降低颅内压作用起效较缓，持续时间较长。 【药代动力学】本品经血液进入全身组织，其分布约2~3小时内达到平衡。进入脑脊液及脑组织较慢，清除也较慢。本品大部分代谢为CO2及水排出。 【贮藏】密闭保存。 【包装】玻璃输液瓶，每瓶250ml。 【有效期】18个月。
奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死的疗效分析目的观察奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。方法 选取笔者所在医院神经内科2010年5月～2010年12月所收治的的90例急性脑梗死患者，将全部病例随机分为观察组与对照组，各45例。全部病例予常规基础治疗与对症处理，在此基础上，观察组予静脉滴注奥扎格雷钠注射液；对照组予静脉滴注血栓通。两组均连用14 d。比较两组患者的临床疗效与相关观察指标的改善情况。结果治疗结束后，观察组的总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组未出现不良反应。结论在常规基础治疗与对症处理的基础上加用奥扎格雷钠注射液治疗急性脑梗死具有疗效好、安全可靠的优点。 [关键字] 奥扎格雷钠注射液；急性脑梗死；疗效观察 随着生活水平的不断攀升，大众的饮食结构以及生活习惯也随之发生较大的变化，脑卒中的发病率也逐年提高，其致残率、致死率也很高。脑梗死是临床常见病和多发病，致残率也极高，脑梗死急性期的治疗是患者预后的关键。就现状而言，溶栓治疗是急性期患者主要的治疗方法，然而因为时间窗较窄，多数患者因就诊不及时而错过了最佳治疗时机，因此抗凝治疗则成为治疗急性脑梗死的有效方法。奥扎格雷钠不仅能够抑制血栓素合成酶的作用，而且可以阻碍前列腺素向血栓素转化，故临床多用于治疗脑血栓及其伴随的运动障碍等[1]。为进一步观察其临床疗效，笔者所在医院神经内科2010年5月～2010年12月对45例急性脑梗死患者在常规治疗基础上加用奥扎格雷钠注射液，疗效颇为显著，现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 选取笔者所在医院神经内科2010年5月～2010年12月所收治的的90例急性脑梗死患者，并将全部病例随机分为观察组与对照组，各45例。治疗组男25例，女20例；年龄47～76岁，平均（53.9±6.9）岁。对照组男26例，女19例；年龄45～77岁，平均（52.6±6.7）岁。两组患者的性别、年龄等一般情况的差异均不具有统计学意义（P＞0.05），有可比性。 1.2诊断标准 全部病例的诊断均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的诊断标准[1]。所以病例均于发病1周内入院，颅脑CT除外颅内出血，治疗前BP≤180/100 mm Hg，且无近期手术或消化性溃疡病史，入院前未用其他抗血小板药物、抗凝或溶栓药物。 1.3治疗方法
磺胺类抗菌药 一、概述 磺胺类药物属广谱抑菌药，曾广泛用于临床。 【化学及分类】磺胺药是人工合成的对氨基苯磺酰胺衍生物，药物分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。磺胺药分为三类，包括用于全身性感染的肠道易吸收类、用于肠道感染的肠道难吸收类如柳氮磺吡啶以及外用磺胺类如磺胺米隆（SML）和磺胺嘧啶银（SD-Ag）。其中肠道易吸收类又根据药物半衰期，进一步分为短效类：磺胺异噁唑（SIZ）和磺胺二甲嘧啶，中效类：磺胺嘧啶（SD）和磺胺甲噁唑（SMZ），以及长效类：磺胺多辛和磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛与乙胺嘧啶合用，治疗对氯喹耐药的恶性疟疾。 【抗菌谱】对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A 群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属；其次是大肠埃希菌、志贺菌属、布鲁菌属、变形杆菌属和沙门菌属；也对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。但是，对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。 【作用机制】对磺胺药敏感的细菌，在生长繁殖过程中不能利用现成的叶酸，必须以碟啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢蝶酸合酶的作用下生成二氢蝶酸，后者与谷氨酸生成二氢叶酸。在二氢叶酸还原酶催化下，二氢叶酸被还原为四氢叶酸。四氢叶酸活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与嘧啶核苷酸和嘌呤的合成。磺胺药与对氨苯甲酸的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。PABA与二氢叶酸合酶的亲和力比磺胺药强数千倍以上，使用磺胺药时，应首剂加倍。脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA，它们均可减弱磺胺药的抗菌作用。【耐药性】细菌通过基因突变或质粒介导，产生耐药性。 【体内过程】治疗全身感染的药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%~95%，血浆蛋白结合率低的药物易于通过血脑屏障。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原型药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原型药物。肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。 【不良反应及禁忌症】1.泌尿系统损害：尿液中的磺胺药一旦结晶析出，可产生结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等症状。服用磺胺嘧啶或磺胺甲噁唑时，应适当增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周者，应定期检查尿液；2.过敏反应：局部用药或服用长效制剂易发生。药疹和皮疹分别多发生于药后5~10天和7~9天。偶见多形性红斑；偶见剥脱性皮炎，严重者可致死。本药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用；3.血液系统反应：长期用药可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间应定期检查血常规4.神经系统反应：少数病人出现头晕、头痛、乏力、萎靡和失眠等症状，用药期间不应从事高空作业和驾驶；5.其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女不应使用磺胺药，以免药物竞争血浆蛋白，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增
丹红注射液联合注射用奥扎格雷钠治疗短暂脑缺血发作临床 观察 作者：孔祥奇 作者单位：河南省濮阳市人民医院中医科,河南,濮阳,457000 刊名： 河北中医 英文刊名：HEBEI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE 年，卷(期)：2010，32(1) 被引用次数：0次 参考文献(8条) 1.朱文玲内科疾病诊断与疗效标准 2006 2.孙传兴临床疾病诊断依据治愈好转标准 2002 3.崔瑞耀.鞠建宝.张猛脑的基础医学与临床 2004 4.聂志余.郑悦.张仲慧.范蓉.高政.王乃昌.濮良忠.曲淑闲脑梗死急性期血小板超微结构的变化及意义[期刊论文] -临床神经病学杂志 2001(2) 5.张可真.郑富霞.李翠华再发脑梗死的危险因素研究[期刊论文]-实用诊断与治疗杂志 2006(10) 6.杨佳.张毅.秦彩玲丹参、三七的有效部位对正常大鼠血小板粘聚性及TXA2、PGI2的影响[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2004(5) 7.王淑君.王万铁.熊建华.邱晓晓.金可可红花注射液对脑缺血-再灌注损伤家兔血浆TXA2/PGI2水平的影响[期刊论文]-中国现代应用药学 2003(2) 8.王会玲红花黄色素的现代研究概述 1998(5) 相似文献(2条) 1.期刊论文陈瑛奥扎格雷钠治疗短暂性脑缺血发作疗效观察-中国误诊学杂志2006,6(19) 近年来我们应用奥扎格雷钠(商品名丹奥,丹东制药厂生产)治疗短暂性脑缺血发作(以下简称TIA)取得较好疗效,现总结如下. 2.期刊论文肖素芹血栓心脉宁片联合奥扎格雷氯化钠治疗短暂脑缺血发作疗效评价-中国误诊学杂志 2010,10(27) 目的 观察血栓心脉宁联合奥扎格雷氯化钠注射液治疗短暂脑缺血发作(TIA)的临床疗效.方法 将120例TIA患者随机分为两组,对照组采用奥扎格雷氯化钠注射液静脉滴注及其他常规治疗,治疗组在此基础上加服血栓心脉宁片.观察两组治疗前后血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)和D-二聚体的变化.结果 治疗14 d时治疗组总有效率与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组血清hs-CRP和血浆D-二聚体水平较对照组明显降低(P<0.05).结论 血栓心脉宁片联合奥扎格雷氯化钠能有效治疗TIA,其机制与降低患者体内的hs-CRP和D-二聚体水平有关. 本文链接：https://www.doczj.com/doc/cb6731245.html,/Periodical_hbzy201001048.aspx 授权使用：沈阳分公司(lijie)，授权号：5daff4d8-046f-42ef-aa46-9ea800e57adc 下载时间：2011年3月16日
解析米芾《画史》中的“无李论” 作者:程习鹏 北宋大书法家米芾精于鉴赏，所著《画史》是一部具有著录性质，对各个时期的画家，画作进行品评和鉴赏的著作，其中虽对前人多有讥贬，但他的一些独到见解也为历代学家所重。其中以对北宋初期著名山水画家李成的画迹考究中得出的“无李论”最为显眼，李成的画风在当时是作为北宋山水画主流而广泛流传于世的，但在北宋末年之前，画迹就流传甚少，且大多数的真伪都不可考。然而纵观整个北宋画坛，受李成画风影响的画家及其传派的脉络却异常清晰，我们应该从“无李论”的前因后果中探究其正真意义。 首先，我们来看米芾在其所著的《画史》中提出的“无李论”的含义，是没有李成这个人，还是没有李成的画作。米芾曾评论到：“李成淡墨如梦雾中，石如云动，多巧少真意。”表明他对李成作品的风貌有所了解，而李成这个人也实实在在存在过，所以说“无李论”就是针对他的传世之画迹所提出的结论。其中还提到：“山水李成只见二本：一松石，一山水四轴。松石皆出盛文肃家，今在余斋。山水秀润而凡，松挺劲，枝叶郁然有阴，荆楚小木无冗笔，不作龙蛇鬼神之状，今世贵族所收大图，犹如颜柳出药牌，形貌似尔，无自然，皆凡俗。林木怒张，松干枯瘦多节，小木如柴，无生意。皆俗手假名，余欲为无李论。”原文的大意是：我见过有两幅李成的真迹，一幅画的是松石，一幅是山水四条屏，松石的那张画是盛文肃家的那幅，现在在我的斋中，画面里的山水平远而润泽，松树画的很挺拔，枝叶郁郁葱葱，就算是很繁杂的细枝也不显得繁琐，一点不像龙蛇鬼神那种盘枝错节，然而现在一些贵族家里收藏的那些所谓李成的真迹，就像是用颜真卿或柳公权的书法去写药店的牌子那样，只有外形相似而已，一点都不自然，很俗气，树木画的气势都很夸张，松树的老木又枯又瘦就像干柴一样，根本看不到一点生机，这些都是凡夫俗子的仿冒品，我看这世上也再没有李成的真迹了。从这里我们可以得之，首先米芾见过也藏有李成的真迹，自认为有鉴别李成真迹的权威，当时李成画作肯定也很流行，所以就会有很多贵族收藏，他却认为贵族收藏的画迹都是假的，之后便下了结论，所以“无李论”的真正意义是无李真迹流传论。 那么李成的真迹在当时到底是一个什么状况呢，李成的画作在宋初同辈山水画家中便有最高的地位，《宣和画谱》也说“凡称山水者，必以成为古今第一”。但真迹传世极少，伪迹风行天下。因为模仿他学他画风的人太多了，如郭熙《林泉高致》 所言：“今齐鲁之士，惟摹营丘；”其实其影响范围远不止于齐鲁，以至于后来米芾便发出感叹：“李成真见两本，伪见三百本”，并且提出“无李论”，仅仅之过了半个多世纪便已经很难看到李成的真迹了。而当时惟摹李成的画家中影响较大的主要是徐道宁，翟院深，李宗成。刘道醇《圣朝名画评》云：“时人议得李成之画者三人，许道宁得成之气，李宗成得成之形，院深得成之风。”他们都以模仿李成画风为主，但成就都没有超过李成。许道宁算是他们三人之中成就最高的一个，宰相张士逊曾写诗赞美他的画艺，“李成谢世范宽死，唯有长安许道宁”。《圣朝名画评》载：“后成孙宥为开封尹日,购其祖画,多误售院深之笔,以其风韵相近,不能辨尔。”李宗成比许道宁稍晚，曾与郭熙同画小殿屏风。这三人都是民间画工出身，以画为生计的人，他们惟摹李成的画风在民间得以广泛的传播，打下了深厚的群众基础，以致于形成了统一的审美观，造成了凡求生计，必以李成画风才能速售，所以就连
磺胺类药物临床应用已有几十年的历史，它具有较广的抗菌谱，而且疗效确切、性质稳定、使用简便、价格便宜，又便于长期保存，故目前仍是仅次于抗生素的一大类药物，特别是高效、长效、广谱的新型磺胺和抗菌增效剂合成以后，使磺胺类药物的临床应用有了新的广阔前途。 性状： 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，遇光易变质，色渐变深，大多数本 类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性。 作用与用途： 磺胺类药物能抑制革兰氏阳性菌及一些阴性菌。对其高度敏感的细菌有： 链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌。对葡萄球菌、肺炎杆菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌、志贺氏杆菌、亚利桑那菌等有抑制作用，对危害家禽的某些原虫也有作用。 磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，因有些细菌生长时，需利用对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸；二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下，又生成四氢叶酸；四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸，也就是辅酶Ｆ，它能传递一碳基团参与嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。 对磺胺类药敏感的细菌，在体内外均能获得耐药性，而且对一种磺胺产生耐药性后，对其它磺胺也往往产生交叉耐药性，但耐磺胺类药的细菌对其它抗菌药物仍然敏感。 磺胺类药可以治疗禽霍乱、禽伤寒、禽副伤寒、禽白痢、鸡传染性鼻炎、火鸡亚利桑那病等，此外对家禽各种球虫病、卡氏白细胞原虫病等，也有较好效果。 不良反应： 磺胺类药如使用剂量过大，时间过长，会产生毒性，现已知对鸡有毒性的有 磺胺二甲嘧啶、磺胺喹恶啉、磺胺脒、周效磺胺等，其中以磺胺二甲嘧啶的毒性为最大。有报道，4～12周龄的鸡以0.25％的磺胺二甲嘧啶饲喂，即发生中毒。如用磺胺二甲嘧啶混饲连用5～7天，纯种鸡用0.06％的浓度即发生中毒，而本地鸡用到0.1％的浓度尚未见明显毒性。130日龄的育成小母鸡转群时，以磺胺二甲嘧啶按0.5％的浓度混饲，连用11天，即发生中毒；产蛋鸡用周效磺胺按0.5克/只剂量内服，第二天即发生中毒。 家禽发生中毒后，其症状为：冠及肉髯苍白，精神沉郁，食欲不振或消失，渴欲增加，生长停滞，贫血，黄疸，免疫器官抑制，产蛋鸡的产蛋率明显下降，还会下软壳蛋及薄壳蛋。剖检可发现：血液凝固不良，皮下或肌肉(特别是胸肌、腿肌)有明显出血，骨髓黄染，肾肿大，脾出血梗死或坏死，肝肿大。磺胺类药引起贫血和出血的原因是由于影响肠道微生物对维生素Ｋ与Ｂ族的合成；此外，磺胺类药还与碳酸酐结合，降低其活性，从而使碳酸盐的形成和分泌减少，故产软壳蛋或薄壳蛋。如发生中毒，应立即停药，并供给充足的饮水，在饮水中可加0.5％～1％的碳酸氢钠液或5％葡萄糖液，也可在饲料中添加0.05％的维生素K3，或在日粮中提高1～2倍维生素的含量。中毒严重的鸡可肌注维生素B121～2微克或叶酸50～100微克。 配伍注意： 液体剂型，遇酸性药物，析出磺胺沉淀。固体剂型，遇普鲁卡因，可减弱疗效，甚至失效；遇氯化铵、氯化钙，增加对泌尿系统毒性。注射剂，同时用5％碳酸氢钠注射液，即析出磺胺沉淀。制剂、用量： 详见各具体药物。一、易吸收的磺胺药物