当前位置:文档之家› 008-余立--一致性评价中体外释药行为研究与方法学验证

008-余立--一致性评价中体外释药行为研究与方法学验证

对药品质量评价性抽验

的思考与建议余立

yuliyy8716@https://www.doczj.com/doc/c56637088.html, 010********

一致性评价中体外释药行为研究与方法学验证

余立

yuliyy8716@https://www.doczj.com/doc/c56637088.html, 2016.2报告内容提纲

1)体外释药行为在一致性评价中有什么作用与

意义?

2)一致性评价中的体外释药行为研究与常规研

究的区别在哪里?

3)如何做好一致性评价中体外释药行为研究?

4)怎样验证研究方法的科学合理性与适用性?

5)何谓溶出度自身对照法?

一致性评价的目的:

仿制药品VS 参比药品质量与疗效一致?

质量对比:

可以体现原辅料差异、制剂工艺差异和产品稳定性差异疗效对比:

满足一定条件时替代生物利用度/生物等效性试验

?申请豁免时的必需数据支持

?生物等效性试验的配套试验

?还可用于评价后必要时产品的改进

?处方工艺摸索、确定

意义重大!不可或缺!

体外释药行为在一致性评价中的作用与意义

体外释药行为在一致性评价中的作用与意义

贯穿评价全过程的各个节点

二次开发

仿制药品研究BE 研究

参比药品研究BE 豁免40%30%

DATA ANALYSIS Clean and crisp lines all over the place. Wrap it up with this one.Tweed is back in style –you heard it here first. Also, the version here is great!DATA ANALYSIS Clean and crisp lines all over the place.

Wrap it up with this one.Tweed is back in

style –you heard it here first. Also, the

version here is great!FDA 指导原则草案

根据BCS 分类系统对口

服固体速释制剂的体内

生物利用度与生物等效

性研究豁免的指导原则

草案

(征求意见稿)

2015年5月

40%30%DATA ANALYSIS Clean and crisp lines all over the place. Wrap it up with this one.Tweed is back in

style –you heard it here first. Also, the version here is great!DATA ANALYSIS Clean and crisp lines all over the place. Wrap it up with this one.Tweed is back in style –you heard it here first. Also, the

version here is great!

FDA 指导原则草案

当口服固体速释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间来说是快或非常快的且API

具有高溶解性,则其吸收速率和程度就不是由药物的溶出或胃肠道通过时间决定的。在这种情况下,对于API 属于BCS1类和3类的药品,只要制剂中的非活性成份不显著影响API 的吸收,那么体内生物利用

度或生物等效性试验可能就不是必须的。When the in vivo dissolution of an IR

solid oral dosage form is rapid or very rapid in relation to gastric emptying and the drug has high solubility, the rate and extent of drug absorption is unlikely to be dependent on drug dissolution and/or gastrointestinal transit time.Under such

circumstances, demonstration of in vivo BA or BE may not be necessary for drug products containing class 1 and class 3 drug substances,as long as the inactive ingredients used in the dosage form do not significantly affect absorption of the API.生物药剂学分类系统

(BCS )

?第一类药物:高溶解性高渗透性

?第二类药物:低溶解性高渗透性

?第三类药物:高溶解性低渗透性

?第四类药物:低溶解性低渗透性

?高溶解性药物:最高剂量规格制剂所对应的API 能在pH 值1.0~6.8的250ml 或更少体积的水溶性介质中易溶?高渗透性药物:在体内的吸收程度≥85%(并且在胃肠道稳定性良好)

快速溶出(RAPIDLY DISSOLVING )

采用篮法100rpm 或桨法50rpm/75rpm ,不超过500ml 的溶出介质中15分钟内API 的溶出均能达到标示量的85%以上

关键词语定义

采用篮法100rpm 或桨法50rpm /75rpm ,不超过500ml 的溶出介质中30分钟内API 的溶出均能达到标示量的85%以上

极快速溶出(VERY RAPIDLY DISSOLVING )

介质:(1)0.1mol/L 盐酸溶液或不含酶的模拟胃液/模拟胃液

(2)pH4.5缓冲介质

(3)pH6.8缓冲介质或不含酶的的模拟肠液/模拟肠液01溶出度具有快速或极快速溶出能力02溶解性250ml 或更少体积

的介质中易溶

03渗透性在体内的吸收程

度≥85%04稳定性药物在胃肠道稳

定性良好

05相似性f2 ≥50或15分钟溶出均≥标示量的85%06辅料同BCS3

类药物必须

与参比药品的辅

料组成相同

豁免关注的要素

溶出释放吸收

利用

先决条件必要条件决定性条件

让我们重温老师讲过的课

崩解溶散溶出释放吸收

利用

先决条件必要条件决定性条件

让我们重温老师讲过的课

崩解溶散崩解时限体外溶出度体外生物利用度

/等效性

体内

生物利用度/等效性试验

是药物在体内吸收与作用最直

接、真实的评价试验,但需用

人体进行,耗时长、费用高,

不可能作为一种日常方法经常、

反复地进行,因此,溶出度/

释放度试验就被作为性价比

很高的替代试验,在体外间接

但却可简便快速多次地进行研

究与质量控制。特别是在监控

批间质量一致性方面。

体外释药行为研究的意义

-虽然是退而求其次但不可或缺!

方法来源、适用性验证、不同介质中溶

出曲线测定结果(平均溶出度、溶出范围

上下限以及变异系数)、f 2因子的计算、

各介质中溶出曲线对比图谱

必须使用12片样品

初始取样点(如10min )溶出数据的变异

系数不能超过20%,其他取样点的变异系

数不能超过10%

溶出曲线对比研究

主要内容与数据

?如果50≤f 2≤100,则表示两制剂的溶出度相似。?如果两个药物制剂均在15min 内溶出度达到85%以上,也可以认为这两批产品的溶出行为是相似的,不需要通过统计学方法对数据分析判定

相似因子(f 2)比较法

比较时间点溶出量

平均差异2%5%10%15%20%?2值8365504136关键词:

仿制药;上市多年;一致性

重点/特点:

主旋基调突出比较回顾研究

参比药品文献

上市信息回顾

方法适用验证

用推荐的方法与指定的参比药品进行比较

一致性评价中的溶出曲线研究

重点/特点

体外溶出曲线测定方法原研溶出曲线总变怎么办?

你比他好就行啦!

Title

Add your text

你的错

改呗!

沉降篮不用不行用又不对当品种项下规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时,可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降篮内(2010版)●当品种项下规定需要使用时,可将胶囊剂先装入规定的沉降篮内;品种项下未规定使用沉降篮时,如胶囊剂浮于液面,可用一小段轻绕于胶囊外壳。(2015版)

●温柔些千万不要五花大绑人家哦!

20

重要修订点之一:

耐腐蚀的细金属丝

我想提个问题!

?既然沉降篮有不同的规格,用不对会给实验结果带来更大的差异,那能不能在标准中把沉降篮型号(?)的写进去呢,或者以后不用沉降篮都用金属丝不好吗?

溶出曲线重现不好的原因

①仪器-台间差、调试状态

?

②介质-温度、pH、脱气、补液

③样品-辅料、囊壳、含量差异

④测定-检测波长、吸附、耐用性

影响试验结果的因素-仪器

仪器的台间差异

-进口与国产,手动与自动,6杯与12杯

-调试状态,设置差异

所以效果最好的是用12杯仪器

影响试验结果的因素-溶出介质

溶出介质温度:(37±0.5)℃

溶出介质溶气量:脱气

泼尼松校正片在蒸馏水pH为6.0,6.6和7.4时进

行溶出试验,结果变化可在2-10%之间

在除与不除气体的水中,溶出度差异约30%!

溶出介质pH、离子、添加剂、均一性

溶出介质体积:补液?累计计算?<1%总体积

●取样位置应在转篮顶端至液面的中点,距溶出杯内壁不小于10mm 处(2010版)。

●取样位置应在转篮或桨叶顶端至液面的中点,距溶出杯内壁10mm 处(2015版)

25

重要修订点之一:

取样位点

不固定位点→固定位点

别跟10mm 太较劲!

随行附带2个校正片确定溶出仪的性能状态测试实验者操作是否规范

操作者溶出仪

供试品

溶出度结果

偏差来源

影响试验结果的因素-样品

胶囊上浮(沉降篮的使用)

囊壳或辅料对测定有干扰

囊壳或辅料的背景吸收,

含标量与参比制剂有差异

校正?不校正?这是个问题!

常规对照品法溶出度测定的弱点

?经典的溶出度测定模式中,供试品溶出液与对照品溶液比较测定

?溶质溶剂不一致-背景差异

?供试品溶液中的辅料有时去除不彻底,特别是需要先衍生显色后测定的品种,辅料干扰时有发生,或者在去除辅料的步骤中主成分又有损失,从而引入较大误差

?含标量水平干扰视听。

?2000年版《中国药典》中,部分抗生素口服制剂首次应用了自身对照溶出度测定法。

自身对照模式的溶出度检查方法 【检查】溶出度取本品,照溶出度测定法(附录ⅩC第

二法),以水900ml为溶出介质,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液适量,滤过,精密量取续滤液适量,用水稀释成每1ml中约含130μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA),在272nm的波长处测定吸光度;另取本品10片,研细,精密称取适量(约相当于平均片重),按标示量加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含130μg的溶液,滤过,取续滤液作为对照溶液,同法测定,计算每片的溶出量。限度为80%,应符合规定。

方法验证的针对性

采用给定方法的适用性

辅料干扰、杂质干扰

线性范围是否足够?

检测波长有否漂移?

自动取样管道及滤膜有否吸附?

各介质中的溶液稳定性?

溶出量VS含量测定

目的的不同

验证重点不同

指标要求不同

方法学验证容易出现的问题

例:滤膜吸附考察实验:

将溶出液取出,分成两份,一份滤过一份离心比较续滤液数据与上清液数据

当续滤液数据低于上清液数据时认为滤膜有吸附供试品溶液改用离心法制备。

方法学验证容易出现的问题

例:重复性考察实验:

取本品6片,按照定好的方法分别进行溶出并测定,用6份结果计算重复性。

哪些因素影响结果重现性?

最爱错的几点:

1.换仪器

2.不调式

3.换杯位

4.不定温

5.换试药

6.介质不均匀

7.沉降篮8.取样点不固定

9.初滤液弃不够10.补液

11.……

怎样记好溶出度试验?

最爱忘的几点:

1.仪器编号

2.试药的厂家

3.杯液温度

4.水的pH值

5.沉降篮

6.计算取样点

关于耐用性验证

目的–考察微小条件变化对测定结果的干扰情况问题–不善于针对性地选择试验参数和评价指标误区–不敢承认某些条件下耐用性不好

建议:勇敢的承认,积极地应对

耐用性(温差、pH、水、沉降篮)

关于耐用性验证

目的–考察微小条件变化对测定结果的干扰情况

问题–不善于针对性地选择试验参数和评价指标

误区–不敢承认某些条件下耐用性不好

建议:勇敢的承认,积极地应对

耐用性(温差、pH 、水、沉降篮)

结束语

评价就是手段,

发现问题只是起点,

解决问题才是关键,

让患者吃上好药是最终目标!

Thank You!

相关主题
相关文档 最新文档