对乙酰氨基酚的合成 一．物理性质： 白色结晶性粉末，无臭，味微苦。从乙醇中得棱柱体结晶。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于 水，不溶于石油醚及苯。熔点168~171℃。相对密度1.293(21/4℃)。饱和水溶液pH值5.5-6.5。二．合成路线 1 以硝基苯为原料 优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚 可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化 剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。 2 (1)以对硝基酚为原料 优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路 线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床 反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。 (2)以对硝基酚一步合成法 因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。 .(3)以硝基酚为原料 以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%Pd?C 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成A PA P, 总收率为80 %。美国专利采用5 % Pd?C催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总 收率为81. 2 %。 (4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基 主反应: 副反应:： 此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且 减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺 点：该反应是复杂的多相催 3 以对氨基酚为原料 微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热， 且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。 4 以对羟基苯乙酮为原料 优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，成本低、收率较高（以对羟基苯乙酮计 93.5 %×81.2 %=75.9 %），产品纯度高；缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂[15]，腐蚀设备较重且分离困难。若使用Hβ分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。但可, 取得了较好的效果。 5 （1）以苯酚为原料 优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总收 率太低（以苯酚计82 %×68.6 %×92.5 %×50.5 %=26.3 %）。 （2）以苯酚为原料, 以聚磷酸为催化剂, 与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐, 在80 ℃反应后用冰水处理, 再用10 % N aOH 调节pH 值到4, 经回流、冷却、萃取等步骤得A PA P, 纯度可达98 %。 6.对苯二酚与乙酰胺直接缩合 对苯二酚和乙酰胺在ZSM 5 分子筛的催化下,在真空Cariu s 管中, 3 0 0 ℃反应1 h 可缩合得到A PA P, 转化率为93. 6 % , 摩尔选择性为45. 9 %。若以硅酸钛为催化剂, 则摩尔选择性为67. 5 % , 转化率为90. 8 %。
对乙酰氨基酚与同类药物对比 1对乙酰氨基酚(APAP) 扑热息痛，化学名: N-(4-羟基苯基)-乙酰胺.白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,几乎不溶于冷水、石油醚，在热水、乙醇、丙酮中溶解。解热作用的强度与阿司匹林相近，镇痛和抗炎作用略差，仅对轻、中度疼痛有效。对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药,解热作用缓慢而持久,与乙酰水杨酸相比,刺激性小、极少有过敏反应。已成为应用广泛的解热镇痛类药物之一。 1.1合成方法 对乙酰氨基酚的合成方法很多，一般可分为二步法和一步法。 二步法：是将对硝基苯酚等原料还原成对氨基苯酚再酰化成对乙酰氨基酚。 一步法：是在同一反应器中，不分离出还原产物对氨基苯酚的情况下直接进行酰化合成对乙酰氨基酚，还原与酰化同时进行。 对于二步法生产对氨基苯酚，难以克服其生产过程中大量的三废污染。同时分离出来的对氨基苯酚极易被氧化，这降低了对乙酰氨基酚的产率。采用一步法不分离出对氨基苯酚直接进行酰化是解决上述问题的理想方法。 此外还有重排法和生化合成等其它路线，对羟基苯乙酮肟重排法是一个新型合成工艺，此方法没有副产物，产品后处理简单，生产成本低，污染小。
1.2不良反应 (1)对乙酰氨基酚的胃肠道不良反应较少，偶尔会有恶心、呕吐、腹痛等不适症状，短期服用很少出现胃肠道出血。早起出现面色苍白、食欲不振、恶心、呕吐等症状：在1至3天内出现腹痛、肝肿大和压痛、氨基转移酶升高及黄疽：4至6天后可发展为暴发性肝衰竭、扑翼样震颤、惊厥、心血管性虚脱、呼吸抑制、昏迷甚至死亡。 (2)对乙酰氨基酚能使阿司匹林过敏患者的支气管痉挛加重。 (3)过量服用会造成肾小管坏死、肾脏衰竭、暴发性肝功能衰竭，正常剂量长期服用，也会造成肾损害。妇女在妊娠期服用此药可造成羊水过多和新生儿肾衰。 (4)引起血小板减少性紫癜，停药后能恢复正常，长期使用还可引起其它血细胞的减少。 (5)引起过敏性体克、荨麻疹、皮炎伴瘙痔等皮肤病，但数天后会消退。 (6)动物实验表明，大剂量长期服用会削弱雄性大鼠的生殖能力，还可抑制动物的甲状腺功能。 2阿司匹林 乙酰水杨酸，为白色结晶或粉末。无臭或微有醋酸臭，易水解。是一种历史悠久的解热镇痛药。口服易吸收，在全身组织分布广泛，作用强，在广泛应用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿热、急性风湿性关节炎等的治疗。 不良反应
河北科技师范学院学报 第18卷第2期,2004年6月 Journal of H ebei N o r m al U niversity of Science&T echno logy V o l.18N o.2June2004 52氨基乙酰丙酸的生理作用及其 在农业生产中的应用(综述) 宋士清1,2,郭世荣2 (1河北科技师范学院园艺园林系,河北秦皇岛,066600;2南京农业大学园艺学院)摘要:论述了52氨基乙酰丙酸的生理作用,综述了其在农业生产中的应用效果,提出52氨基乙酰丙酸必将越来越受到国内外学者及产业届的关注,有着广阔的应用前景和市场开发前景。 关键词:植物生长调节剂;52氨基乙酰丙酸;生理作用;生产应用 中图分类号:S48218+99 文献标识码:A 文章编号:167227983(2004)022******* 52氨基乙酰丙酸(52am ino levu lin ic acid),又名?2氨基乙酰丙酸、?2氨基戊酮酸,简称ALA。熔点149～151℃,分子量13112,化学式C5H9O3N。 分子式:H2CN H2—CO—CH2CH2—COOH 结构式:H2N O O OH ALA是一种含氧和氮的碳氢化合物,它是所有卟啉化合物的共同前体,牵涉到光合作用与呼吸作用,是一种广泛存在于细菌、真菌、动物及植物等生物机体活细胞中的非蛋白氨基酸。是植物体内天然存在的、植物生命活动必需的、代谢活跃的生理活性物质,可以通过生物途径合成[1～4],也可以人工化学合成[4,5],没有毒副作用,易降解无残留,在农业生产中可以作为壮苗剂、增产剂、除草剂、杀虫剂、增色剂、绿化剂、落叶剂等使用,在临床医学上可以作为抗癌药物——光化疗剂使用[1,2,5,6,7]。中国学者对ALA 的研究较少,有关文献屈指可数;国外研究主要集中在日本、美国等少数几个国家,仍处于研究试验阶段。其作用机理、分子基础等尚不十分清楚。但是,由于其具有“神奇”的作用效果,且天然无污染,而备受国内外学者及产业界的关注,具有广阔的应用前景和市场开发前景[5～9]。 ALA在植物体内的浓度极低,鲜重情况下含量一般在50nm o l kg左右[6];农业生产中应用的质量浓度多在011～100m g?L-1范围内[6～8]。目前ALA晶体的市场售价仍较高,汪良驹等[7]2003年报道价格为约80美元?g-1。 1 ALA的生理作用 111 调节叶绿素的合成 一般认为,ALA是叶绿素生物合成的必需前体,而且还能调节叶绿素的合成。试验结果显示,在山葵茎尖培养中加入低质量浓度ALA(011～10m g?L-1)能显著提高叶绿素质量浓度。由于叶绿素含量与外源ALA质量浓度间没有直线式的对应关系,只出现类似于植物激素作用的浓度效应,表明在这里ALA 不是作为叶绿素合成的前体,而是作为一种植物生长调节物质参与叶绿素合成并调节植物生长的[7,10]。112 提高叶绿素和捕光系统 的稳定性 T anaka等[11]观察到,黄瓜白化苗子叶在几个光暗循环中只能积累很少量的叶绿素,并且在随后的黑暗中几乎完全被降解。而4m g?L-1ALA处理可使叶绿素a和b的积累量分别提高214和313倍,并且有70%的叶绿素b在暗期中保持稳定。示踪分析揭示,ALA处理诱导产生充足的叶绿素a有利于转化成叶绿素b,后者与L HC 脱辅基蛋白结合,可以避开水解酶的影响而起到稳定蛋白结构的作用。 收稿日期:2004203208
年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化立 项投资融资项目 可行性研究报告 (典型案例〃仅供参考) 广州中撰企业投资咨询有限公司
地址：中国〃广州
目录 第一章年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目概论 (1) 一、年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目名称及承办单位 (1) 二、年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目可行性研究报告委托编制单位 (1) 三、可行性研究的目的 (1) 四、可行性研究报告编制依据原则和范围 (2) （一）项目可行性报告编制依据 (2) （二）可行性研究报告编制原则 (2) （三）可行性研究报告编制范围 (4) 五、研究的主要过程 (5) 六、年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化产品方案及建设规模 (6) 七、年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目总投资估算 (6) 八、工艺技术装备方案的选择 (6) 九、项目实施进度建议 (6) 十、研究结论 (7) 十一、年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目主要经济技术指标.. 9项目主要经济技术指标一览表 (9) 第二章年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化产品说明 (15) 第三章年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目市场分析预测 (15) 第四章项目选址科学性分析 (15) 一、厂址的选择原则 (16) 二、厂址选择方案 (16) 四、选址用地权属性质类别及占地面积 (17) 五、项目用地利用指标 (17) 项目占地及建筑工程投资一览表 (18)
六、项目选址综合评价 (19) 第五章项目建设内容与建设规模 (20) 一、建设内容 (20) （一）土建工程 (20) （二）设备购臵 (20) 二、建设规模 (21) 第六章原辅材料供应及基本生产条件 (21) 一、原辅材料供应条件 (21) （一）主要原辅材料供应 (21) （二）原辅材料来源 (21) 原辅材料及能源供应情况一览表 (22) 二、基本生产条件 (23) 第七章工程技术方案 (24) 一、工艺技术方案的选用原则 (24) 二、工艺技术方案 (25) （一）工艺技术来源及特点 (25) （二）技术保障措施 (25) （三）产品生产工艺流程 (25) 年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化生产工艺流程示意简图 (26) 三、设备的选择 (26) （一）设备配臵原则 (26) （二）设备配臵方案 (27) 主要设备投资明细表 (28) 第八章环境保护 (28) 一、环境保护设计依据 (29) 二、污染物的来源 (30) （一）年产100吨5-氨基乙酰丙酸成果转化项目建设期污染源 (31)
文件编号：SOP-MF-301-44
起草人： 起草日期 年 月 日 审阅人： 审阅日期 年 月 日 审核人： 审核日期 年 月 日 批准人： 批准日期 年 月 日 执行日期 年 月 日 发放部门：质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份
目录 一、产品概述 (4) 二、原辅料、包装材料质量标准及规格 (5) 三、化学反应式和工艺流程图 (7) 四、生产工艺规程 (14) 五、中间体和半成品质量标准和检测方法 (16) 六、技术安全与防火 (18) 七、综合利用与“三废”治理 (25) 八、操作工时与生产周期 (26) 九、劳动组织与岗位定员 (26) 十、设备一览表及主要设备生产能力 (26) 十一、原材料、动力消耗定额和技术经济指标 (27) 十二、物料平衡 (27) 十三、补充部分 (28) 附录：有关规定、理化常数及换算 (28) 附页：文件修订记录…………………………………………………… 28 1、 产品概述 （1）产品名称
中文名：对乙酰氨基酚 又称：对羟基苯基乙酰胺 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 拼音：Duiyixian’anji 英文名：4-acetamino phenol; （2）产品结构式 结构式： 分子式：C8H9NO2 分子量：151.170 CAS No.：103-90-2 （3）执行标准：国家食品药品监督管理局标准（试行） YBH13062006 （4）理化性质 性状：白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 熔点：168-172℃ 相对密度：1.293(21/4℃) 相对密度：1.293(21/4℃) 其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。 (5)药理作用：本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。可用于治疗发热，也可用于缓解轻、中度疼痛，如头痛 、 肌肉痛 、关节痛以及神经痛、痛经 、癌性痛和手术后止痛等。本品无明显抗炎作用。 （6）包装规格：片剂0.1g，0.3g,0.5g；胶囊剂0.3g，咀嚼片 80mg，0.16g，泡腾片0.5g；缓释片0.325g，0.5g，0.65g；分散片0.1g；溶液剂5ml;凝胶剂5g；糖浆剂15ml；颗粒剂1g。 包装材料：铝塑包装 贮藏条件：遮光，密闭保存。
发布日期20120702 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题关于对乙酰氨基酚用药剂量的考虑 作者赵德恒 部门化药临床一部 正文内容 对乙酰氨基酚，也称扑热息痛，为非那西丁的一个活性代谢物，首先发现于19世纪末，目前已成为临床应用十分广泛的解热镇痛药。随着上市后安全性监测数据的大量积累， 人们对其安全性认识不断清晰和全面，更加关注用药剂量与肝毒性的关系，从而保障患者 的安全用药。 1.药物特性 对乙酰氨基酚的作用机制多年来一直存在争论，目前一般认为是通过抑制环氧化酶-3(COX-3)起作用。 该药口服后90%经肝脏代谢，其中60%与葡萄糖醛酸结合，30%与硫酸结合，均形成无毒性物质经肾脏排出。4%-5%的药物，经肝脏细胞色素P450氧化酶系统代谢产生N- 乙酰苯亚胺基醌(NAPQI)，后者与谷胱甘肽共价结合而失去毒性由肾脏排出。当摄入对乙 酰氨基酚剂量远远超过治疗剂量时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量的对乙 酰氨基酚转由细胞色素P450系统代谢导致谷胱甘肽被迅速消耗。谷胱甘肽储存量下降到 正常的30%以下时，未与其共价结合的NAPQI与肝细胞大分子共价结合而导致肝细胞的
损害和环死。 2.主要应用范围 对乙酰氨基酚在国内外已上市多年，除少数单药用于解热镇痛外，多数是与其他抗感冒药物组成复方抗感冒药，用于伴有发热或疼痛等感冒症状的短期对症治疗。也有部分和阿片类药物组成复方制剂用于镇痛治疗。 3.对乙酰氨基酚的用药剂量 3.1 国外用药剂量 对乙酰氨基酚用于抗感冒短期对症治疗时，国外口服制剂的成人常用剂量为每次 0.65-1.0g，每日最大量为4.0g。 因从1998年至2003年的研究数据显示，对乙酰氨基酚已成为美国患者导致急性肝功能衰竭的主要原因，而其中48%是由于过量使用导致，美国FDA于2011年1月13日发布安全性公告，将含对乙酰氨基酚和阿片类复方的处方药品中，每个单剂的对乙酰氨基酚含量由500mg降低至325mg,每次给药片（粒）数和给药间隔不变，每日最大用量为4.0g。英国早在1998年即开始控制对乙酰氨基酚的超量使用，每日推荐用量与美国基本相同。 3.2 国内用药剂量 对乙酰氨基酚在国内推荐用于解热镇痛的用量与国外有所不同。 由于上市时间较早，国内外均无系统的对乙酰氨基酚临床研究数据。据《新编药物学》收载，口服一次0.3-0.6g，一日0.6-1.8g，最大量为一日2.0g。《临床药理学》收载，一次0.25-0.5g，最大量为一日2.0g。《临床医师/药师用药指南》收载，一次0.3-0.6g，最大量为一日2.0g。 经查询国内公开发表的文献，对其中涉及含对乙酰氨基酚的复方抗感冒药多篇临床研
对乙酰氨基酚的合成方法[试题] 对乙酰氨基酚的合成方法 1 合成方法 [1]方法1: 以对硝基苯酚为原料 以对硝基苯酚为原料，用铁粉还原，滤除铁泥，滤液冷却结晶，再经重结晶、干燥等步骤制得成品PP，再在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中, 用氨 水调节pH到5, 用蒸馏法除去苯胺后在20?用醋酐酰化, 同时用氨水维持pH 在5, 可得含量为95 % 的PP。文献报道,用醋酸乙酯或醋酸代替水介质,可提高酰化率到92.2%,且溶剂易回收,废水污染降低。 优缺点:此法工艺简单，技术成熟，但收率低，产品质量不稳定，产生大量废 铁泥和废水，严重污染环境，国外许多国家已淘汰此法。 [3]方法2: 以苯酚为原料 以苯酚为原料, 以聚磷酸为催化剂, 与冰醋酸和NHOH 的衍生2 物或盐, 在80?反应后用冰水处理, 再用10% NOH 调节pH 值到4, 经回流、 冷却、萃取等步骤得PP, 纯度可达98% 。反应式为:
[3]方法3 :以PNP 为原料 以PNP 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%Pd/C 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成PP, 总收率为80 %。美国专利采用5 % Pd/C催化剂将PNP 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81.2% 。反应式为: 采用Pd-L/C 催化加氢一步合成的最佳工艺条件为: 温度140 ?, 压力0.7Mp, 时间2h, 收率97% 。 [4]方法4:以对羟基苯乙酮为原料 以对羟基苯乙酮为原料，在KI、醋酸酯存在下, 经Beckmnn重排可得PP。进行Beckmnn 重排反应时, 常用氯化亚砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化剂, 文献报道对羟基苯乙酮于液体二氧化硫中用氯化亚砜作催化剂, 收率88.7% , 但需- 50?低温。用氯化亚砜在回流下通氮气进行重排,并加入少量碘化钾以防止3-氯-4-羟乙酰苯胺副产物的生成, 收率99 % 。 优缺点:反应条件非常苛刻需，- 50?低温，但收率较高。
【英文名称】 Paracetamol 对乙酰氨基酚 [1] 【其他名称】扑热息痛，退热净，醋氨酚，Acetaminophen，Apamid，APAP 【常用商品名】；；醋氨酚；；；；；泰诺；对乙酰氨基酚；； 【适应证】 1.轻到中度的偏头痛的发作期治疗和难治性偏头痛。 2.奋力性和月经性头痛。 3.慢性发作性偏侧头痛。 4.紧张型头痛。 5.良性器质性头痛。 6.用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及 神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。尤其用于对或不能耐受的患者。对 各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。 【药品分类】神经系统用药-抗偏头痛药 对乙酰氨基酚为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最 常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用 羧酸类药物的病人。用于感冒、牙痛等症。 成分 名称：对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚片 [2] 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 又称：对羟基苯基乙酰胺；；；对羟基乙酰苯胺； 英文名称：4-Acetamino phenol;N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide;4'-hydroxyacetanilide 分子式：C8H9NO2 分子式 分子量：151.170 结构：见图CAS No.：103-90-2 上游原料：性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦。 熔点：168-172℃ 沸点： 相对密度：1.293(21/4℃) 结构简式 稳定性： 毒性： 溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。 其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。 性状：白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 1 药理毒理 1.1 对乙酰氨基酚是(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类。通过抑制体温调节前列腺素合成，减少素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放，
对乙酰氨基酚的生产 工艺规程
制药设计工艺基础 题目：对乙酰氨基酚的生产工艺规程 学生姓名： 院（系）：制药与材料工程学院 专业：化学制药 指导老师： 文件编号：VP-P-004（2008）-1 对乙酰氨基酚的生产工艺规程
起草人：- 起草日期：年月日 审阅人：审阅日期：年月日 审核人：审核日期：年月日 批准人：批准日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份 目录 一. 产品简述 (5) 1．品名 (5) 2. 曾用名 (5) 3. 汉语拼音 (5) 4英文名 (5) 5. 结构式. 分子式. 分子量. CAS 、EINECS (5) 6. 理化性质 (6) 7. 批准文号 (6)
8. 药理作用 (6) 9. 临床用途 (6) 10. 包装规格 (6) 11. 贮藏条件 (6) 12. 有效期 (7) 二．原辅料、包装材料规格、质量标注 (7) 三．化学反应过程（副反应） (11) 1．以对氨基苯酚和乙酸酐为原料， (11) 2. 副反应——较高温度时对氨基苯酚缩合 (11) 四．生产流程图（工艺及设备流程） (11) 1.工艺流程简易图 (11) 2.设备流程图（略） (14) 五．生产工艺过程 (14) 1.原料配比 (14) 2.主要工艺条件及详细操作过程 (14) 3.重点工艺控制点 (14) 4.反应条件与影响因素 (15) 5.异常现象的处理和有关注意事项 (15) 六中间体质量标准和检验方法、中间产品内控质量标准 (16) 1.中间体和半合成品质量标准和检验方法 (16) 2.中间产品内控质量标准： (16) 六．技术安全与防火 (17)
对乙酰氨基酚合成路线如下： (1);以磺酸基偶氮苯酚原料在60-80度，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入到（I）磺酸基也可以在间位的悬胶液中，然后用乙酸酐处理，得本品，同时交替地将邻磺酸苯偶基对苯酚（I）边搅拌边分批加入到50-60温度的含有粉末的状铁和盐酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酐处理，如上进行反应，即得N-（4-羟基苯基）乙酰胺溶液可用氯化钠盐析或浓溶液中结晶出（II） (2):对硝基苯酚为原料：首先将对硝基苯酚还原得对氨基苯酚，再加入盐酸得到对氨基苯酚的盐酸盐，然后将此产物在5~20温度用氨和乙酸酐处理得本品。 (3):将220g对硝基苯酚，80g异丙醇，140g水和0.22g3%d Pb/C强化剂的混合物在压力585kPa.温度为110度时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐，然后再保持压力585KPa,温度110度53min.即可得本品，收率90%。 （4）以对亚硝基苯酚为原料，将原料在pb/C作出催瑞化剂侠，使在与乙酸异丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物指那个进行氧化，然后将此产物在5~20温度时氨和乙酸酸处理即得出品（5）将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如：浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。从脱色后的溶液中得85~95%的N-（4-羟基苯基）乙酰胺，即本品。 （6）以乙酸苯酯为原料将乙酸苯酯加入氟化氢-乙酸酐中，经傅瑞斯重排得到对羟基苯乙酮，或者将苯酚进行对羟基苯乙酮。对羟基苯乙酮在乙醇-氨系溶液中用盐酸羟氨处理，可得99%的对羟基苯乙酮肟，以上酮肟在二氧化硫中用亚硫酰二氯进行贝克曼重排，即得本品，收率88.7%。 （7）：以H-ZSM-5沸石作催化剂，在无溶剂条件下由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚。在催化剂用量为30%，对苯二酚和乙酰胺摩尔比为1:3.0，反应温度300。C反应时间2.5h的条件下，对苯二酚的转化率达到98.7%，且产物对乙酰氨基酚的选择性为90.3% （8）：(采用APAP的一步合成法)以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐，在80度反应后用冰水处理，再用10%氢氧化钠调节pH值到4，经回流，冷却，萃取等步骤得APAP,纯度可达98%。反应式为： （9）以对硝基氯苯在氢氧化钠溶液中水解，得到对硝基苯酚。此产物再与硫酸，硼酸和钯混合后，进行氢化，所得对氨基苯酚进行乙酰化后，的本品。 （10）以对氨基苯磺酸为原料用氨处理对氨基苯磺酸酯和苯胺的硫酸盐的稀溶液，调节pH3~5，然后蒸馏除去苯胺。接着在20℃，用氨水调节pH等于5。用乙酸酐将对氨基苯酚进行乙酰化，产物中含95%的N-（4-羟基苯胺）乙酰胺和1.4%的N-乙酰苯胺。分离后，得本品。 （11）以羟基偶氮苯为原料在氢氧化钠稀溶液中，苯胺与已重氮化的苯胺偶合化并酸化，得对羟基偶氮苯沉淀。此产物在温度低于60℃，压力位15000~30000kg/m2的条件下，用Pd/C 作催化剂，在甲醇中氢解后，不反应的苯胺用水蒸汽蒸馏法除去，于乙酸中用乙酸酐处理，的本品，收率95~98%。 （12）：以硝基苯酚为原料，在稀硫酸中，电解还原硝基苯得到对氨基苯酚后，硫酸用碱土金属的碳酸盐后氢氧化物中和至pH为1.5~4.9。过滤分离出不溶于水的硫酸盐后，滤液萃取，脱色，用乙酸酐乙酰，得85%的本品，mp.167~171℃ (13以对氨基苯酚为原料于85~90℃时，将109g对氨基苯酚溶于635ml10%的醋酸中，用0.2gNa2S2O4, 0.5Na2SO3和9.3g炭处理。温度保持在95℃，在加入0.1gNaS2O4, 过滤，5min内加入114g 乙酸酐到滤液中，温度降至85℃，得110g本品，纯度大于99%。（14）以对氨基苯酚为原料在70℃时，1mol对氨基苯酚与25ml水的混合物用1.1mol乙酸
制药设计工艺基础 题目：对乙酰氨基酚的生产工艺规程 学生姓名： 院（系）：制药与材料工程学院 专业：化学制药 指导老师： 文件编号：VP-P-004（2008）-1 对乙酰氨基酚的生产工艺规程
起草人：- 起草日期：年月日 审阅人：审阅日期：年月日 审核人：审核日期：年月日 批准人：批准日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份 目录 对乙酰氨基酚的生产工艺规程................................... 错误!未定义书签。 起草人：- 起草日期：年月日............ 错误!未定义书签。 审阅人：审阅日期：年月日............ 错误!未定义书签。 审核人：审核日期：年月日............ 错误!未定义书签。 批准人：批准日期：年月日............. 错误!未定义书签。 执行日期：年月日........................... 错误!未定义书签。 一. 产品简述................................................. 错误!未定义书签。 1．品名：对乙酰氨基苯酚；N-(4-羟基苯基)乙酰胺；对羟基苯基乙酰胺错误!未定义书签。 2. 曾用名：扑热息痛（APAP）；醋氨酚。.................... 错误!未定义书签。 3. 汉语拼音：duiyixiananjifen ............................ 错误!未定义书签。 4英文名：4-acetamino phenol; N-(4-hydroxyphenoyl)-acetamide; p-hyroxyphenyl
对乙酰氨基酚片制备
对乙酰氨基酚片制备 一、实验材料与仪器 材料：对乙酰氨基酚淀粉 6%羟丙基甲基纤维素 13%淀粉浆羟甲基淀粉钠硬脂酸镁 仪器：单冲压片机乳钵台式天平烘箱 14目尼龙网制 80目筛 14目筛分析天平四用仪六管崩解仪碎度检查仪紫外分光光度计 二、实验内容 1、处方：对乙酰氨基酚（50g）（主药） 淀粉（7g）(填充剂) 6%羟丙基甲基纤维素（适量）（黏合剂） 13%淀粉浆（适量）（黏合剂） 羟甲基淀粉钠（0.5g）(崩解剂) 硬脂酸镁（0.5g）（润滑剂） 制成100片 2、制法：按处方量称取对乙酰氨基酚和淀粉，将原辅料混合装筛磨粉后过80目。以6%羟丙基甲基纤维素和13%淀粉浆混合粘合剂制软材,14目尼龙网制湿颗粒，湿颗粒在60～70℃干燥后14目整粒, 加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混匀,用平顶冲模压片。 三、质量检测 1、外观检查：取样品100片，平铺于白底版上，置于75w光源下 60cm，距离片剂30cm,以肉眼观察30秒钟。 2、重量差异限度
平均片量：0.3g以下装量差异限度：±7.5% 平均片量：0.3g及0.3g以上装量差异限度：±5% 检查方法：取供试品20片，紧密称定总重量，求的平均片重，再精密称定各片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度有片剂不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。 片重差异=（每片重量-平均片重）／平均片重×100% 3、崩解时限检查 取药片6片,分置于吊篮的六支玻璃管中,每管各加1片,加入挡板,吊篮挂于金属支架上,侵入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，启动崩解仪，按一定的频率的幅度往复运动（每分钟30——32次）。从片剂置于玻璃管时开始记时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，如有一片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。要求调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。 片剂类型崩解时限 压制片 15min 薄膜衣片 30min 4、硬度 药典没有明确规定，一般认为普通片剂硬度在50N以上，抗张度在1.5至3.0MPa为好。用四用仪测定，结果50N以上为好。 5、脆碎度
目录 1 前言．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． 1 1.1 概述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1 1.2生产工艺简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5 1.3设计任务．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．6 2 对乙酰氨基酚片简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．7 2.1处方组成．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．8 2.2 药理作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9 3工艺流程设计．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 3.1工艺流程简图．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 3.2 工艺流程论证．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 4 工艺计算．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 4.1计算基准．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 4.2 物料衡算．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 5 定型设备选择．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15 5.1 定型设备选择．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15 6 车间GMP设计要求．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 （1） GMP简述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 （2）车间GMP设计要求．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 7 车间工艺设计．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．21 7.1 生产工艺流程图．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．21
5一氨基乙酰丙酸 农药自发明以来就在人类农业发展史中扮演着重要角色，农药对人类的贡献有目共睹。时至今日，它的作用仍然不可替代。但同时现有的农药多是纯化学制剂，具有高毒性、高残留、危害人体健康、污染环境、破坏生态平衡的致命缺点。随着科学研究不断深入和农业技术不断进步，农药的负面影响也逐渐被人们所认识，尤其是不合理用药而危害食品安全的事例已引起社会高度关注。我国作为农药生产和消费大户，多年来高毒农药一直在市场中“唱主角”，这也构成了农产品出口的一大壁垒。施用高效无毒的“绿色农药”目前被世界各国普遍认为是可以解决这些问题的办法。 近年来，5一氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，简称δ-ALA)作为一种新型农药倍受关注。δ-ALA分子式 CsH9N03，熔点149-151℃，结构式如下： δ-ALA是四氢吡咯(四氢吡咯是构成血红素、细胞色素、维生素B。：的物质)的前缀化合物，是生物体合成叶绿素、血红素、维生素B12等必不可少的物质。对人畜无毒性，在环境中易降解，无残留，是一种无公害的绿色农药。目前δ-ALA 作为一种环境相容性及选择性很高的新型光活化农药，在农业领域应用非常广泛。 1植物生长调节剂 近年来的研究表明δ-ALA具有以下的功效：调节叶绿素的合成；提高叶绿素和捕光系统Ⅱ的稳定性；提高光合效率促进光合作用；促进植物组织分化、抑制在黑暗中呼吸、扩大气孔等基础生理活性。因此它并不单纯是一种生物代谢中间产物，还参与植物生长发育的调节过程，具有类似植物激素的生理活性，可以作为植物生长调节剂在农业生产中使用。 近年来，有研究者曾把δ-ALA应用到以下作物中实验，效果很好。
77:222 Spring 2005 Free Radicals in Biology and Medicine Page 0 This student paper was written as an assignment in the graduate course Free Radicals in Biology and Medicine (77:222, Spring 2005) offered by the Free Radical and Radiation Biology Program B-180 Med Labs The University of Iowa Iowa City, IA 52242-1181 Spring 2005 Term Instructors: GARRY R. BUETTNER, Ph.D. LARRY W. OBERLEY, Ph.D. with guest lectures from: Drs. Freya Q . Schafer, Douglas R. Spitz, and Frederick E. Domann The Fine Print: Because this is a paper written by a beginning student as an assignment, there are no guarantees that everything is absolutely correct and accurate. In view of the possibility of human error or changes in our knowledge due to continued research, neither the author nor The University of Iowa nor any other party who has been involved in the preparation or publication of this work warrants that the information contained herein is in every respect accurate or complete, and they are not responsible for any errors or omissions or for the results obtained from the use of such information. Readers are encouraged to confirm the information contained herein with other sources. All material contained in this paper is copyright of the author, or the owner of the source that the material was taken from. This work is not intended as a threat to the ownership of said copyrights.
对乙酰氨基酚的合成 (1)对乙酰氨基酚合成工艺研究 以对氨基酚和醋酐为原料,以活性炭为脱色剂,以水浴锅为反应设备,通过正交实验,探讨反应物的摩尔比、反应溶剂、反应温度、反应时间等不同反应条件对收率的影响,并比较以水浴锅和超声仪为反应设备对收率的影响。实验结果表明,当对氨基酚和醋酐摩尔比为1∶1.3,反应介质为纯化水,反应温度为80℃,反应时间为30 min,反应设备为超声仪时,对乙酰氨基酚收率最高61.74%。 出处：曾红,周秋贵.对乙酰氨基酚合成工艺研究[J].广东化工,2013,40(18):30-31 （2）微波辐射合成对乙酰氨基酚的研究 以对氨基苯酚和乙酸酐为原料,以锌粉为抗氧化剂,以活性炭为脱色剂,以稀乙酸为反应介质,采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚。探索了不同反应条件对产率的影响。实验表明,当n(对氨基酚)∶n(乙酸酐)为1∶1.3,反应介质稀乙酸体积浓度为4%,微波辐射功率为500 W,反应时间为17 m in,反应温度为105℃时,产率可达82.1%。 出处：[1]邵艳东,李永红,俞应华,赵启鹏,韦佳.微波辐射合成对乙酰氨基酚的研究[J].应用化工,2010,39(02):192-194. （3）新型两步法合成对乙酰氨基酚 以对羟基苯乙酮为原料,经肟化和Bechmann重排反应制取了对乙酰氨基酚。使用Hβ分子筛作为重排反应催化剂,取得了良好的效果。以丙酮为重排反应溶剂,m(催化剂)∶m(反应物)为3∶5,在50℃下反应4h,对乙酰氨基酚产率为81.2%。 出处：[1]刘宁,赵凌冲,余志华.新型两步法合成对乙酰氨基酚[J].江苏化工,2006(17):14-15+21. （4）对乙酰氨基酚的合成新工艺研究 以对羟基苯乙酮为原料,经肟化和Beckmann重排反应制取了对乙酰氨基酚 .研究了肟化反应中碱的种类和用量以及重排反应中强酸性74 3型阳离子交换树脂的用量、重排反应温度和反应时间对产率的影响,对重排合成对乙酰氨基酚的方法进行了工艺优化.肟化反应产率为94 % ,Beckmann重排反应产率为70 .2 % 出处：[1]龚大春,周强,胡为民,仇敏,赵儒铭.对乙酰氨基酚的合成新工艺研究[J].吉林化工学院学报,2000(02):9-11. 对乙酰氨基酚临床应用 （1）对乙酰氨基酚临床应用研究进展 从解热和镇痛两个方面综述了乙酰氨基酚的临床应用,用于发热时给药途径有口服、滴鼻和保留灌肠,滴鼻和保留灌肠退热效果均较口服佳;镇痛以口服为主,与其他药物联用能增强止痛作用。 [1]刘蔚.对乙酰氨基酚临床应用研究进展[J].家庭护士,2008(25):2264-2265. （2）对乙酰氨基酚口服液的研制与临床应用 研制对乙酰氨基酚口服液并临床应用。方法:探索聚乙二醇助溶工艺,用分光光度法测定对乙酰氨基酚口服液的含量。结果:制定了对乙酰氨基酚口服液工艺和质量标准,临床使用效果满意。结论:对乙酰氨基酚口服液工艺成熟、质量稳定 [1]王瑾,陈刚,李丁民.对乙酰氨基酚口服液的研制与临床应用[J].河南医药信
生物法合成 5-氨基乙酰丙酸的研究进展 傅维琦,林建平,岑沛霖 (浙江大学化学工程与生物工程学系,浙江杭州310027) 摘要:对国内外生物法合成5-氨基乙酰丙酸(A LA )的进展进行综述,重点比较了诱变育种法和代谢工程技术在ALA 生物合成研究中的应用,揭示了新兴的代谢工程技术在A LA 的生产开发中极具应用前景,为生物法合成ALA 的进一步发展指明了方向,有利于促进A LA 生物合成的产业化。 关键词:5-氨基乙酰丙酸;生物合成;诱变育种;代谢工程中图分类号:TQ033 文献标识码:A 文章编号:0253-4320(2008)S2-0190-04 R ecent advances in biosynthesis of 52aminolevulinic acid FU W ei 2qi ,L I N J ian 2pi ng ,CEN Pe i 2lin (Department o f Chemical and Biochem ical Eng ineering ,Z hejiang U niv ersity ,H angzh ou 310027,Chin a) Abstra ct :T he research progress in the b iosyn thes is of 52amin olevulin ic acid (A LA)at h ome and abroad is review ed.And the application of induced mutation breeding meth od and metab olic eng ineering technology in A LA biotechn ol og ical production was d iscussed in detail.Further s tudy on A LA producti on can be ex pected t o lead t o high productiv ity of A LA v ia regulation of metabolic pathw ay in mircoorgan isms. K ey w or ds:52am in olev ulinic acid;bios ynth esis;induced mu tation breeding ;metabolic engineerin g 收稿日期:2008-09-10 基金项目国家自然科学基金资助项目(366)和“3”资助项目(B 5) 作者简介傅维琦(),男,博士生;林建平(),男,博士,副教授,主要研究方向为生物反应工程、代谢工程,通讯联系人, j @zj 。 5-氨基乙酰丙酸(A LA )是生物体合成叶绿素、 血红素、卟啉和维生素B 12等四吡咯化合物的前体物质,广泛存在于微生物、植物和动物细胞中[1]。1999年,一种以A LA 为主要成分的光动力学药物被美国食品与药品管理局(F ood and Drug Adm inistration ,US A )批准用于为治疗光化角化病。另外,A LA 在癌症和口腔疣状增生等[2-4]疾病的光动力学诊断和治疗领域临床应用前景广阔。同时,A LA 作为一种环境相容性及选择性很高的新型光活化农药,对农作物和人畜无害,在农业上可广泛用作光动力学杀虫剂和除草剂[5-6]。此外,A LA 的应用还可有效提高农作物的抗冻害和耐盐能力[7-8],并且能够作为作物生长的调节剂[9]。 A LA 广阔的应用前景引起了人们开发利用的浓厚兴趣。以前,A LA 的生产主要通过化学合成实现,由于其存在步骤繁琐,得率低和副产物毒性大等[10]突出问题,越来越难以适应绿色化工和可持续性发展的需要。随着生物技术的不断进步和发展,应用微生物生产A LA 逐渐为人们所关注。本文主要对笔者所在实验室和国内外其他研究机构利用生物法合成A LA 的研究进展进行综述,并对未来的发展方 向进行了展望。 1 生物体内合成AL A 的代谢途径 生物合成A LA 存在2条代谢途径[1]:碳四途径 (C 4pathw ay )和碳五途径(C 5pat hw ay )。碳四途径广泛存在于哺乳动物、鸟类、真菌、原生动物和一些非硫光合细菌如类球红细菌、沼泽红假单胞菌等,主要利用一种磷酸吡哆醛依赖性酶A LA 合成酶、催化琥珀酰辅酶A 和甘氨酸缩合形成A LA 。而碳五途径存在于高等植物、藻类和大多数细菌包括大肠杆菌和古细菌等,由谷氨酸合成A LA 需要3 步关键的酶 图1 生物合成A LA 的主要代谢途径 091Oct.2008现代化工 第28卷增刊(2)Modern Chem ical Industry 2008年10月 :20002972007C 70780:1982-1971-lin p https://www.doczj.com/doc/c74370360.html,.c n