复方海蛇胶囊及盐酸多奈哌齐联合治疗
血管性痴呆的临床研究
严永兴 梁丽贞 周智林
摘要目的研究复方海蛇胶囊(Reinhartdt and Sea Cumber Capsule,RSC)及盐酸多奈哌齐联合治疗血管性痴呆(vascular dementia,VD)的临床疗效、安全性及其对VD患者甲状腺功能轴的影响。方法63例患者随机分为RSC治疗组、盐酸多奈哌齐治疗组、联合(RSC加盐酸多奈哌齐)治疗组治疗,以MM SE、ADAS Cog和ADL分数评定疗效,每组患者分别在治疗前、治疗3个月及6个月用放免法测定甲状腺素水平(TSH,FT3,FT4,TT3,TT4)。结果3组在治疗3、6个月,MM SE评分升高,ADAS Cog、ADL评分降低,较治疗前有显著性差异(P<0 05,P<0 01);盐酸多奈哌齐组治疗6个月M MSE、ADAS Cog、ADL评分较同期RSC组有统计学差异(P<0 05);联合治疗组治疗3、6个月M MSE、ADAS Cog、ADL评分较同期RSC 组、盐酸多奈哌齐组有显著性差异(P<0 01);联合治疗组FT3、FT4水平在治疗3个月较治疗前升高,无统计学差异(P>0 05);FT3、FT4水平在治疗6个月,较治疗前有显著性差异(P<0 01);TSH、TT3、TT4水平治疗前后差异无显著性(P>0 05)。盐酸多奈哌齐组FT3、FT4水平在治疗6个月后较治疗前水平升高,但无统计学差异(P>0 05);TSH、TT3、T T4水平治疗前后无显著差异(P>0 05)。RSC组甲状腺素水平治疗前后无显著差异(P>0 05)。3组患者未发现明显不良反应。结论RSC加盐酸多奈哌齐联合治疗VD安全、有效,无明显不良反应,作用优于单一药物组。联合治疗组作用优于单一药物组可能是通过影响VD患者甲状腺激素代谢、调节甲状腺激素水平,从而进一步改善认知功能。
关键词复方海蛇胶囊;盐酸多奈哌齐;联合治疗;痴呆;血管性;甲状腺激素
Clinical Study of Combined Treatment with C ompound Reinhartdt and Sea C umber Capsule and Donepezil for Vascular Dementia YAN Yong x ing,LIANG Li zhen,and ZHOU Zhi lin Dep ar tment o f N eur ology,the3rd H osp ital o f H angz hou City,Zhej iang(310009)
Abstract Objective T o study the efficacy and safety of the combined treatment w ith compound Reinhart dt and Sea Cumber Capsule(RSC,a Chinese medicinal preparation consisted mainly of Reinhartdt and Sea Cum ber)and Donepezil for vascular dementia(VD),and its effect on thy roid function ax is.Methods Sixty three patients w ith VD w ere treated respectively w ith RSC,Donepezil and the combined treatment.MMSE,ADAS Cog and ADL scales w ere used to evaluate the condition of patients before treatment as w ell as at3months and 6months after treatment.Meanw hile,levels of thyroid hormones,including(T SH,FT3,FT4,TT3,TT4)were measured w ith radioimmunoassay.Results As compared w ith the baseline,MM SE score increased,ADAS Cog score and ADL score decreased significantly in all the three groups after3months and6months of treatment(P <0 05,P<0 01),the improvem ent in the Donepezil g roup was more significant than that in the RSC group after6months of treatment(P<0 05),but the combined treatment g roup show ed the best efficacy(P< 0 01).After3months of treament,the levels of FT3and FT4in the combined treatment group increased,but show ed no statistical sig nificance(P>0 05).How ever,sig nificant changes w ere found at6months after com bined treatment(P<0 01).No sig nificant changes were seen at all in levels of TSH,TT3and TT4(P> 0 05).FT3,FT4increased w ithout statistical significance after6months Donepezil treatment,T SH,TT3and TT4also showed no significant difference in the Donepezil g roup and no other significant changes of thyroid hor mones was seen in patients treated w ith RSC(P>0 05).No obvious adverse reaction occurred in any of the three groups.Conclusion Combined treatment of RSC and Donepezil w as effective and safe on VD patient,
作者单位:浙江省杭州市第三人民医院神经内科(杭州310009)
通讯作者:严永兴,Tel:0571-********,E m ail:yuanyr@https://www.doczj.com/doc/ca575332.html,
w ith the efficacy much better than either of them alone.No significant adverse reaction was observed.T he reg u lation on thyro id hormones may one of the mechanisms of the combined treatment in improving cognitive func tion.
Key w ords compound Reinhartdt and Sea Cumber Capsule;Donepezil;com bined treatment;vascular de mentia;thy roid hormone;thyroid Hormones
血管性痴呆(vascular dementia,VD)是老年人最常见的痴呆类型之一,发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer s disease,AD)!1?,随着年龄的增长其发病率逐渐升高,特别是65岁以上的老年人群中,VD已成为威胁健康的重要因素。迄今为止,VD治疗仍缺乏突破性进展,盐酸多奈哌齐对VD患者认知功能改善作用已得到证实!2,3?。复方海蛇胶囊(Reinhartdt and Sea Cumber Capsule,RSC)是一种海洋生物制品,临床用于改善年龄相关的记忆力障碍安全有效,本研究旨在观察RSC、盐酸多奈哌齐联合治疗VD患者的临床疗效及安全性,及其对VD患者甲状腺轴的影响,并与单一用药比较。
资料与方法
1 入选标准 所有患者均符合美国精神医学会的#精神障碍诊断和统计手册?第4版修订版(DSM % R)VD的诊断标准!4?,H achinski评分&7分,并且颅脑CT或MRI仅示有基底节区和脑室旁多发腔隙性脑梗死患者入组,而丘脑梗死患者除外。患者视、听力及精神状态允许合作完成神经心理学测试,排除有难以控制的急性疾病及严重心、肝、肾功能异常,过敏体质和有海产品过敏史者;排除近1个月内服用过胆碱酯酶抑制剂、银杏叶制剂等可干扰药物评价的因素,患者均营养状况好,血糖、血脂及肝肾功能在正常范围,既往均无甲状腺疾病史,取血前1个月内未用过影响甲状腺代谢的药物。
2 临床资料 我院2004年5月?2006年10月住院及门诊VD患者,共63例,随机分为3组。RSC 组21例,男9例,女12例;年龄58~80岁,平均(67 5(8 9)岁;病程7个月~3年,平均(2 4(0 7)年。盐酸多奈哌齐组19例,男11例,女8例;年龄60 ~82岁,平均(69 3(9 6)岁;病程9个月~4年,平均(2 7(1 1)年。联合治疗组23例,男13例,女10例;年龄58~82岁,平均(68 5(9 5)岁;病程7个月~4年,平均(2 5(0 9)年。3组患者资料比较差异无显著性(P>0 05)。
3 治疗方法 RSC组采用RSC(由海蛇、海参、远志、石菖蒲组成,0 3g/粒,浙江杭康海洋生物药业有限公司生产,批号:Z20000130)3粒,每天3次口服;盐酸多奈哌齐组采用盐酸多奈哌齐(卫材中国药业有限公司,5mg/片,批号:H20020978)5~10mg,每天1次口服;联合治疗组采用复方海蛇胶囊3粒,每天3次口服,同时采用盐酸多奈哌齐5~10mg,每天1次口服;3组患者均治疗6个月,治疗过程中禁用其他胆碱酯酶抑制剂及其他促智药。
4 观察指标 每组患者治疗前后均进行简易智能量表(M MSE)!5?、ADAS Cog量表!6?、日常生活活动量表(ADL)!7?检测,统一由专业检测人员进行检测。每组患者均于治疗前、治疗3个月、6个月用放免法检测甲状腺激素水平变化。于空腹12h后于清晨7)00取静脉血5mL,分离血清,立即检测,试剂盒由德国拜耳公司提供。各项正常参考值分别为:TT3:0 8~2 2 g/L;TT4:42~13
5 g/L;FT3:2 5~9 82pmol/L; FT4:10~25pmol/L;TSH:0 2~7 0mIU/L。
5 安全性评价 用药前后均进行血、尿、粪常规,肝、肾功能,心电图等检测。
6 统计学方法 应用SPSS11 0统计软件对数据进行统计分析,两两比较采用t检验法,多组总体均值比较采用单因素方差分析。
结果
1 各组治疗前后M MSE、ADAS Cog及ADL评分比较(表1) RCS组、盐酸多奈哌齐组、联合治疗组治疗3个月、6个月,MM SE评分升高,ADAS Cog、ADL评分降低,与治疗前比较,差异均有显著性(P< 0 05,P<0 01)。盐酸多奈哌齐组治疗6个月M MSE、ADAS Cog、ADL评分较同期RSC组比较,差异有显著性(P<0 05)。联合治疗组治疗3、6个月后M MSE、ADAS Cog、ADL评分,与RSC组、盐酸多奈哌齐组比较,差异均有显著性(P<0 01)。
2 各组治疗前后甲状腺素水平比较(表2) 联合治疗组FT3、FT4水平治疗6个月,较治疗前升高,差异有显著性(P<0 01);TSH、TT3、TT4水平与治疗前比较,差异无显著性(P>0 05)。盐酸多奈哌齐及RSC组FT3、FT4、T SH、TT3及TT4水平治疗前后比较,差异均无显著性(P>0 05)。
表1各组治疗前后M M SE、ADAS Cog及ADL评分比较(分,x(s)
组别例数时间M M S E ADAS cog ADL RSC21治疗前17 3(4 819 2(8 249 7(5 5
治疗3个月18 3(5 2**?18 1(7 9*?46 5(5 7*?
治疗6个月20 2(5 4**?17 5(7 6**?43 6(4 7**?盐酸多奈哌齐19治疗前17 1(4 619 3(7 850 9(6 6
治疗3个月19 6(4 8**?16 9(6 4**+?44 1(6 2**?
治疗6个月21 3(5 5**+?16 2(6 7**+?40 2(5 2**+?联合治疗23治疗前17 3(4 520 1(8 550 8(6 3
治疗3个月21 5(5 0**15 3(7 0**39 7(5 9**
治疗6个月22 7(6 1**14 3(5 3**36 4(4 1**
注:与本组治疗前比较,*P<0 05,**P<0 01;与RSC组同期比较,+P<0 05;与联合治疗组同期比较,?P<0 01
表2各组治疗前后甲状腺素水平比较(x(s)
组别例数时间
TSH
(m IU/L)
T T3TT4
( g/L)
FT3FT4
(pmol/L)
RSC21治疗前3 5(1 31 3(0 668 8(16 34 4(1 315 1(3 5治疗3个月3 6(1 21 4(0 468 7(16 94 4(1 414 8(3 6
治疗6个月3 7(1 61 4(0 369 0(16 74 3(1 215 3(3 8盐酸多奈哌齐19治疗前3 7(1 31 3(0 669 2(16 74 3(1 015 3(3 4治疗3个月3 6(1 51 5(0 470 2(16 54 8(1 215 2(3 5
治疗6个月3 9(1 81 7(0 968 8(15 35 3(1 516 3(4 3联合治疗23治疗前3 5(1 61 6(0 670 4(16 94 3(1 315 2(3 2治疗3个月3 5(1 41 5(0 670 3(16 45 4(1 616 2(3 7
治疗6个月3 8(1 61 7(0 770 6(16 48 2(2 4*19 3(4 0* 注:与本组治疗前比较,*P<0 01
3 不良反应 RSC组未见任何不良反应;盐酸多奈哌齐组有3例患者出现恶心、呕吐;联合治疗组有3例患者出现恶心、呕吐;1例出现厌食、全身不适,均经对症治疗后症状消失。3组患者血、尿、粪常规,肝、肾功能,心电图等检查,与治疗前比较差异无显著性(P>0 05)。
讨论
由于致病因素的复杂性,VD患者的功能衰退、行为症状和神经系统受损的表现可有很大差异,但目前对VD认知功能的改善尚缺乏突破性进展。VD给患者家属和社会带来沉重负担,随着其在老年人群中发病率日益增加,寻找适当治疗策略已成为医学界关注的热点!8?。RSC是用海南半环海蛇和玉足海参等经生物工程技术制成的纯天然生物制品。RSC的细胞与分子学水平的基础研究提出其能明显增加大脑中乙酰胆碱含量及超氧化物歧化酶,同时降低谷氨酸及过氧化脂质水平,从而改变多种脑内递质及生化物质方面起到改善认知和记忆功能!9?。在老年大鼠、小鼠脑老化模型、大鼠多发性脑栓塞模型的研究发现,RSC对学习记忆能力与运动能力的衰退均有良好的防治作用。在体外细胞培养实验中发现,RSC有促进神经细胞生长作用,临床观察还提示其可改善自由基代谢与微循环降低血黏度,这可能与其改善细胞功能有一定关系!9?,本研究显示RSC治疗VD患者3、6个月后, M MSE、ADAS Cog、ADL评分,较治疗前改善,并且未发现不良反应,说明RSC治疗VD安全、有效,与既往研究一致!10?。
VD和AD在病理改变上有很多重叠之处。研究表明约有30%AD患者的脑中有明显的脑血管病理改变!11?,同样诊断VD者也有与AD类似的病理改变,如老年斑和神经元纤维缠结!12?。越来越多的证据表明VD患者有着类似AD的胆碱能物质的缺乏。Goffries CG等尸检发现,VD患者脑中存在乙酰胆碱转移酶减少!13?;Tohg i H等证实乙酰胆碱水平在VD患者脑脊液中降低,且降低水平与认知功能的下降水平相关!14?。由此推测VD患者也可以象AD一样可以通过服用胆碱酯酶抑制剂(如盐酸多奈哌齐等药物)来得到治疗,从中获益。已有很多研究证实每日口服盐酸多奈哌齐可以明显改善VD患者的认知功能、举止、执行功能和日常生活能力!2,3?。本研究也发现盐酸多奈哌齐治疗VD3、6个月后,MM SE、ADAS Cog、ADL评分较治疗前改善。同时我们应用能升高脑内乙酰胆碱浓度的RSC与盐酸多奈哌齐联合应用,发现作用优于单一药物治疗组。不良反应与盐酸多奈哌齐组无区别,表明两药联合应用安全有效。
甲状腺激素在中枢神经系统的发生发展和正常功能的维持中起着重要作用,并与智能关系密切。既往
研究表明,血清FT3水平与痴呆程度正相关,且相对特异于VD!15?,本研究发现RSC组经治疗后,甲状腺激素水平无明显改变,盐酸多奈哌齐组中VD患者在6月后FT3、FT4水平较治疗前升高,但无统计学差异(P>0 05)。联合治疗组中,FT3、FT4水平在治疗3个月后升高,6个月后升高明显,较治疗前有统计学差异(P<0 01),VD患者体内FT3、FT4水平升高,可能是RSC、盐酸多奈哌齐联合作用的结果,研究表明胆碱酯酶与甲状腺球蛋白结构、免疫源性相似,乙酰胆碱有助于碘的合成,改变TSH诱导的T4释放!16?。联合治疗组治疗VD作用优于单一药物组,可能是由于RSC、盐酸多奈哌齐除协同升高脑内乙酰胆碱浓度,同时还可通过影响VD患者甲状腺激素代谢,升高FT3、FT4水平,而起到进一步改善认知功能的作用。
综上所述,RSC作为一个将中医药理论与现代生物及医药技术相结合的中药与西药盐酸多奈哌齐联合治疗VD安全、有效,作用优于单一药物组,且无明显不良反应,可在VD的药物治疗中发挥更好的作用。
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(收稿:2007-05-11 修回:2007-07-19)
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