CpG-containing 寡聚脱氧核苷酸对新化疗药物Coramsine的
抗肿瘤增强效应
[概述]Coramsine是一种从Solanum linnaeanum（devil’s apple）中提取出来的新的化疗药物．临床上主要用于治疗皮肤肿瘤．本实验通过研究Coramsine对恶性间皮细胞瘤的小鼠模型的体内抗肿瘤效应来探讨Coramsine更广泛的临床应用前景．研究发现Coramsine全身用药可以延缓肿瘤生长和延长小鼠生存期．并且当Coramsine与ODNs 联用时,未甲基化的ODNs作为先天免疫系统的激活物可以增强Coramsine的抗肿瘤效应.两药联用更为有效的延缓了肿瘤的生长和提供生存获益. Coramsine 可能是通过直接裂解细胞的方式来杀死肿瘤细胞.我们用两种不同的方法来检测凋亡(caspase 激活和DNA断裂),没有发现Coramsine诱导任何形式的程序化细胞死亡的证据.实验发现, 由ODNs 增强的Coramsine的抗肿瘤效应表明Coramsine介导的细胞死亡是一种与免疫学无关的事件。
[关键词]化学治疗, CpG寡聚脱氧核苷酸,免疫治疗,恶性间皮细胞瘤
(J Immunother 2006;29:134-142)
细胞毒性化疗仍然是大部分实体肿瘤治疗的最好选择.然而,并非所有肿瘤都对此有效.单一模式的药物化疗已经很难治愈肿瘤,部分原因是目前的单药治疗容易导致肿瘤细胞产生耐药性.因此有必要探索新的化疗药物用于以后的化疗或与其他治疗方式的联用上.一般情况下我们通过以下两种思路寻找药物。一是新药物能够特异性的干扰象细胞繁殖这样的生化途径，如抗代谢药物吉西他滨.二是,新药物中的有效成分可以在天然复合物中被发现和提取出来，如红豆杉、紫杉酚类的药物。
Daunter 和 Cham在20世纪90年代发现在澳大利亚昆士兰地区的一种叫做Solanum linnaeanum （devil’s apple）的植物可以有效的延缓牲畜皮肤癌的发展在此基础上提出了几种具有细胞毒作用的甾体生物碱苷类成分。混合物中的两种活性生物碱成分澳洲茄碱和澳洲茄边碱共享一个各种三糖碳水化合物附着的甾体配基。随后人们把这两种复合物用来治疗表浅的皮肤疾病如角化病、基底细胞癌、和鳞状细胞癌，并把它推向市场。澳洲茄碱和澳洲茄边碱的混合物最初被称为SBP002现在被命名为Coramsine，体外细胞实验发现它有更宽的抗癌谱说明其可能有更广的应用范围。
最初人们提出澳洲茄碱和澳洲茄边碱的细胞毒作用是直接裂解细胞。现在也有观点认为诱导凋亡也是这些生物碱类的细胞毒作用机制。但在我们实验当中，尚未发现支持澳洲茄碱和澳洲茄边碱诱导凋亡的证据。我们在恶性间皮细胞瘤的小鼠模型上进一步研究了Coramsine对实体肿瘤的疗效。实验证明Coramsine 全身用药可以减缓肿瘤生长和提供适度的生存获益。Coramsine 目前正在由Australia Special Access Scheme 机构进行临床实验评估。这是一个对未上市药品有选择性的对病人进行临床实验的机构。
近年来，肿瘤化疗逐渐与免疫治疗相结合。我们先前的实验证明抗代谢药物吉西他滨作用于恶性间皮细胞瘤小鼠模型，可以通过凋亡促进肿瘤细胞死亡并增加了淋巴灌注区（DLNs）肿瘤抗原的表达。吉西他滨联合对抗抗-CD40的FGK-45抗体激活树状突细胞上的CD-40的免疫辅助的治疗方式对肿瘤有很高的治愈率。目前化疗和免疫结合的综合治疗已经越来越多样化。
比较有前景的免疫治疗方法是通过免疫治疗来激活机体的先天免疫系统。这种治疗方式本质上与CD-40的激活是不同的，后者实际上是一种后天获得性免疫治疗。(postlicensing therapy)，如淋巴灌注区启动事件后的T淋巴细胞的激活。而先天免疫系统的激活会反过来增强启动事件。先天免疫系统可以被脂多糖（LPS）、鞭毛素、双链RNA、和未甲基化的含有CpG结构的寡聚脱氧核苷酸等不同的微生物结构所激活，机制主要与病原体的分子结构有关。细胞上的受体如TLRs识别这些结构并激活先天免疫反应。在临床前期实验中，我们发现几种TLR配体尤其是双链RNA以及与之具有相似药代动力学的多聚次黄嘌呤核苷酸和含有CpG结构的寡聚脱氧核苷酸具有抗肿瘤活性并且在与其他治疗方式联用时具有协同作用我们发现Coramsine对免疫系统有轻微毒性，因此我们研究了其与不同的免疫刺激治疗（如激活CD40或多聚次黄嘌呤核苷酸和含有CpG结构的寡聚脱氧核苷酸等TLR配体治疗）相结合时的治疗获益。结果
发现Coramsine与CpG-ODNs联用可以降低肿瘤生长速度而与FGK-45联用时没有协同作用。
材料和方法：
1 细胞培养和试剂
鼠AB1-HA恶性间皮细胞瘤细胞株贴壁培养在DMEM中，DMEM由20mM羟乙基哌嗪乙磺酸，0.05mM 2-巯基乙醇，100u/mL 青霉素(CSL，Melbourne,Australia），50ug/mL 庆大霉素，(David Bull Labs,Warwick,UK)，和5%的胎牛血清配制而成。AB1-HA恶性间皮细胞来源于AB1恶性间皮细胞。AB1细胞是由经石棉诱导的恶性间皮细胞瘤的BALB/C小鼠身上得到的。AB1-HA细胞正常条件下可以逃避免疫监视。AB1和AB1-HA属于高度同源基因。SBP002(Coramsine)由Solbec Pharmaceuticals公司提供（Perth,Western Australia）。消毒蒸馏水稀释Coramsine至200ug/ml，用3%冰醋酸过滤法消毒。进一步稀释时均用消毒的一次性蒸馏水。吉西他滨(美国印第安纳波利斯礼来公司生产）由Sir Charles Gairdner 医院药房提供。将吉西他滨用消毒蒸馏水稀释成1ug/ml的原液备用，使用时用消毒蒸馏水稀释。其他材料均购于Sigma公司（Castle Hill,New South Wales,Australia）。
2实验鼠，肿瘤的体内生长和化学治疗
BALB/C(H-2d)小鼠由澳洲西部的佩思动物实验中心提供，养殖于标准条件下。AB1-HA细胞1*106个皮下接种于实验鼠的一侧下腹部。大约10-12天后当肿瘤直径可扪及约1-2mm
大小时开始用药（day0）。实验组小鼠腹膜内注射含有不同剂量Coramsine 的溶液200 uL。用生理盐水稀释的乙酸相应的处理对照组。Coramsine用药期间用双脚规每周3次测量肿瘤大小。当肿瘤大小达到100mm2时，处死小鼠。
3免疫治疗和TLR配体治疗
活化的抗CD-40 FGK45抗体实验组小鼠6天内分3次静脉注射（day4,6,和day9）含有FGK45 100ug （由Antonius Rolink博士赠送）的PBS100uL。在TLR配体治疗中，当肿瘤可扪及时（day0），分别瘤内注射含有10ug的poly I/C（Invivogen,CA），洛索立宾 (Invivogen),CpG1668(5’-TCCATGACGTTCCTGATGCT-3’),或非GpG操纵的GpG1720（5‘-TCCATGAGCTTCCTGATGCT-3’）（德国柏林，TIB-MOLBIOL）生理盐水50uL。每隔3天重复一次，用药至day15。
4淋巴细胞及其亚群的细胞数目分析
当肿瘤可扪及时（day0），Coramsine处理AB1-HA细胞荷瘤小鼠（14mg/kg）。生理盐水稀释的乙酸相应的处理对照组小鼠（14mg/kg）。在day0，1，2，7，8，9，14，15时向荷瘤小鼠体内腹膜内注射含有Coramsine的溶液300uL，并在day3，10，17时分批处死小鼠。分别收集小鼠脾脏、肿瘤灌注区淋巴结和对侧淋巴结，制成细胞悬液，并用抗CD3和抗B-220单克隆抗体荧光标记细胞。将细胞置于FACScalibur流式细胞仪检测和CellQuest and FlowJo软件分析结果。通过上述淋巴器官细胞悬液序列稀释，苔盘兰染色（Sigma）和血细胞仪记数器计算出细胞总数。
5 荧光激活细胞分类器和终端脱氧核苷酸转移酶末端标记脱氧尿苷三磷酸盐（TUNEL）分析细胞凋亡和细胞坏死.
ApoStat异硫氰酸荧光素(R&D,美国明尼苏达州)检测Caspase途径诱导的凋亡.六孔板接种AB1-HA细胞，每孔2*105个，置于标准条件下（37℃，5%CO2）培养过夜。吉西他滨或Coramsine稀释液加入六孔板中继续培养细胞。收集细胞前，六孔板中每孔添加10uL，50ug/mL的ApoStat继续培养半小时。然后收集细胞，PBS洗涤，用400uLPBS 重悬细胞。滴加5uL PI（propidium iodine）至细胞悬液，搁置20分钟后，流式细胞仪检测结果。通过终端脱氧核苷酸转移酶末端标记脱氧尿苷三磷酸盐方法（TUNEL）检测Coramsine用药后的细胞凋亡表现。六孔板接种AB1-HA细胞，每孔1*106个，Coramsine致死剂量组和亚致死剂量组作用不同时段后，收集100uL细胞悬液用细胞离心涂片器旋转制作载波片， 95%乙醇固定10分钟。TUNEL法分析载波片上细胞核DNA断裂情况。
6 免疫组化
笔者用免疫组化TUNEL法对肿瘤组织内淋巴细胞记数。AB1-HA 细胞1*106个皮下接种于小鼠侧腹部，每隔两天观察肿瘤在鼠体内生长情况，待肿瘤可触及时做为day0。实验组和对照组分别在day0，1，2，7，8，9，14，15时向荷瘤小鼠腹膜内注射300uL Coramsine（14mg/kg）溶液和生理盐水稀释的乙酸（14mg/kg）并在day3，10，17时分批处死小鼠。将肿瘤从小鼠体内完整取出做组织学切片，层厚约9um。切片用抗CD4，CD8，和B220单克隆抗体染色。用F4-80单克隆抗体检测小噬细胞[microphages]。TUNEL法分析肿瘤细胞在鼠体内的凋亡情况。
7 统计学分析
T检验分析不同组别间的数据差异。P<0.05为显著性差异.Graph Pad Prism 程序(Graph Pad Software,San Diego,CA)处理数据，做出统计学分析。
结果
1 Coramsine抗肿瘤的化疗作用。
笔者通过Coramsine作用于恶性间皮细胞瘤的小鼠模型来评价Coramsine作为化疗药物时在抗肿瘤方面的效应。AB1-HA细胞1*106个经皮接种于实验鼠的一侧下腹部。当肿瘤可触及时（大约在接种后10-12天）开始用药（day0）。笔者首先通过变化剂量和药物作用时间寻找最佳的治疗方案。笔者观察到Coramsine经腹膜内注射用药时，当剂量>16mg/kg,每天一次，该药有很高比例的死亡率。由此结果本实验始终采用用药3天中断4天(3days on-4days off)和用药剂量<16mg/kg的治疗方案。
当AB1-HA肿瘤可触及时, 经小鼠(n=5)腹膜内注射Coramsine(12mg/kg) ,观察其抗肿瘤效应。结果显示用药3天中断4天的时间方案在治疗前两周可以显著延缓肿瘤生长。(P=0.0027;图1A)。当Coramsine剂量提高到14mg/kg时,重复上述实验,P=0.0008.此剂量不仅可显著延缓肿瘤生长而且在治疗后15天还观察到肿瘤体积的缩小(图1A)。当用药停止后,肿瘤恢复生长。但在14mg/kg剂量组荷瘤小鼠的生存时间显著延长（P=0.047）。所有荷瘤小鼠最终都因为肿瘤死亡。
图1：Coramsine腹膜内注射延缓了肿瘤生长。当AB1-HA肿瘤可触及时，以用药3天间隔4天的时间方案
往BALB/c荷瘤小鼠腹膜内注射不同剂量的Coramsine（12mg/kg或14mg/kg，每个剂量组n=5），。A，可见治疗方案。盲法进行实验。实验组和对照组的肿瘤生长速率（A）和生存曲线（B）如图所示。
2 Coramsine对免疫系统的影响
因为许多化疗药物都会对免疫系统产生影响,使淋巴细胞记数降低。本实验在小鼠模型上观察Coramsine 是否会诱导淋巴细胞记数降低。Coramsine经腹膜内注射入荷瘤小鼠(n=5,14mg/kg)后,分别于治疗开始后第3,10,17天收集脾脏,肿瘤淋巴灌注区,和对侧淋巴灌注区的淋巴细胞并记数。结果发现对照组荷瘤小鼠三个区域的淋巴记数在第3和10天时轻度降低,第10-17天时开始升高(图2A)。而实验组Coramsine用药能够导致免疫器官的淋巴细胞记数轻度降低。（图2A）。笔者进一步用荧光标记的抗CD3和B220抗体对Coramsine 处理组的荷瘤小鼠免疫器官的B淋巴细胞和T淋巴细胞记数。结果显示Coramsine处理组的T淋巴细胞总数也相应的有略微降低，对侧淋巴灌注区更明显一些（图2B）。结果分析，Coramsine与其他的化疗药物相比如吉西他滨对免疫系统的影响是非常小的。
笔者通过免疫组化方法观察CD4、CD8 T淋巴细胞，B细胞，和巨噬细胞表达，分析Coramsine抑瘤作用是直接抑制肿瘤细胞还是诱导免疫系统间接抑制肿瘤细胞（图3）。结果发现在整个治疗过程中，Coramsine 并没有明显改变肿瘤组织中CD4、CD8 T淋巴细胞，B细胞表达（图2C）。实验组和对照组肿瘤组织内主要的免疫细胞是巨噬细胞（图3）。即使实验组的肿瘤生长被Coramsine明显延缓时，两组的肿瘤组织内免疫细胞数量也没有明显差异，此实验结果说明Coramsine直接作用于肿瘤细胞。
图2：Coramsine对免疫系统的影响。接种AB1-HA细胞的小鼠（n=5）经腹膜内注射14mg/kg的Coramsine
或生理盐水稀释的乙酸。A，示Coramsine组和vehicle组在day3，10和17天时脾脏，肿瘤灌注区淋巴结，
对侧淋巴结细胞总数。B，治疗开始后，Coramsine组和vehicle组在day3，10和17天时脾脏，肿瘤灌注区
淋巴结，对侧淋巴结CD3+T细胞的频率。C，治疗开始后，Coramsine组和vehicle组在day3，10和17天
时脾脏，肿瘤灌注区淋巴结，对侧淋巴结B220+ B细胞的频率。
图3：Coramsine治疗AB1-HA肿瘤对瘤内对淋巴细胞和巨噬细胞数目的影响。接种AB1-HA细胞的小鼠（n=5）经腹膜内注射14mg/kg的Coramsine或生理盐水稀释的乙酸。治疗开始后在day3，10和17天收集肿瘤。图示day10天时的免疫组化染色。A，对照组CD4+细胞B ，实验组CD4+细胞C，对照组CD8+细胞D，实验组CD8+细胞E，，对照组B细胞F，实验组B细胞。G，对照组巨噬细胞。H，实验组巨噬细胞。阳性细胞染成褐色。
3 在与CpG-containing寡聚脱氧核苷酸联用时，Coramsine的抑瘤作用增强
因为Coramsine的在BALB/c荷瘤小鼠身上的抑瘤作用与免疫系统介导的抑瘤作用并没有明显联系并且Coramsine也不会像其他化疗药那样导致淋巴细胞降低，我们探讨在Coramsine用药时给予免疫治疗是否会增强其抑瘤作用。笔者实验室先前的研究发现，吉西他滨与抗原呈递细胞（directed 激活CD40）在作用于AB1-HA细胞时有很强的协同作用。在此，我们首先评价FGK-45抗CD40免疫治疗（FGK-45抗体静脉注射）配合Coramsine腹膜内用药时的疗效。治疗方案大体如图4A。很明显，FGK-45单独使用时可以延缓肿瘤生长（图4A，P=0.011），与我们先前的研究一致。由图4B我们可以看到Coramsine的抑瘤作用在用药的前11天，效果是比较显著的（P=0.016）。但实验没有发现两者的协同作用。
在肿瘤淋巴灌注区的启动事件后, FGK-45激活免疫反应，但FGK-45并没有增强Coramsine的抑瘤作用。说明与吉西他滨相比，Coramsine诱导的肿瘤细胞死亡并非由于其可能激活免疫反应。我们利用脂多糖，双链RNA，胆碱磷酸甘油酯ODNs等相关病原体的炎性刺激能力启动树突状细胞成熟并激活免疫反应。假设这些TLR配体激活免疫系统的信号有助于Coramsine在肿瘤治疗中的作用。本实验中将评价TLR-3(poly I/C),TLR-7(loxoribine),和TLR-9(CpG-containing ODNs)对Coramsine的协同作用。
我们首先在预实验的肿瘤模型中评价TLR配体的作用。AB1-HA肿瘤细胞接种到小鼠（n=4）。当肿瘤可触及时（day0），开始用药，每隔3天瘤内注射poly I/C，loxoribine，CpG-containing ODNs，和non CpG-containing ODNs，空白对照组注射PBS。所有小鼠以用药3天中断4天的方案经腹膜内注射Coramsine （14mg/kg）,监测肿瘤生长。治疗方案如图5A。引人注目的是，所有接受CpG- Coramsine方案的小鼠肿瘤生长明显延缓（p=0.019与PBS组比较，P=0.027与non-CpG组比较.）生存期明显延长(P=0.009与PBS组比较,P=0.009与non-CpG组比较). CpG- Coramsine方案治愈一例肿瘤(1/4).如图5B。相比之下在non CpG- Coramsin组(对照组),没有发现两者的协同抑瘤作用.(P=0.45,与PBS组比较，图5)。
我们扩展预实验的数据范围,进一步寻找CpG- Coramsin协同作用的证据.AB1-HA细胞接种于小鼠体内(n=10), Coramsine结合CpG或non CpG处理小鼠，如图6所示。当Coramsine联用CpG时, CpG可以增强Coramsine在延缓肿瘤生长和延长小鼠生存时间方面的作用.两者联用效果明显优于CpG单药组(p=0.023),
Coramsine+non CpG对照组(p=0.0024)和PBS组(p=0.019). CpG单独用药时也可以明显延缓肿瘤生长(p=0.015,与non CpG组比较) 。Coramsine联用CpG时可以显著的延长荷瘤小鼠的生存时间, 与空白对照组(p=0.0015)和Coramsine+non-CpG组(p=0.0018)比较具有显著性差异(如图6B)。但是CpG- Coramsin组的小鼠中位生存期为29天, CpG单独用药组为21天,两组差异显著(p=0.01)。
图4：快速筛选不同的TLRs配体对肿瘤生长速率（a）和生存曲线（b）的影响。各种不同的TLRs配体（三天一次）结合Coramsine治疗（用药3天间隔4天）。治疗方案如图a。盲法实验。
图5，Coramsine结合CpG ODN用药可以使治疗获益明显增加。Coramsine和CpG ODN的协同作用对肿瘤生长速率（a）和生存曲线（b）的影响。Coramsine（用药3天间隔4天）结合CpG ODN或non-CpG（三天一次）作用荷瘤小鼠（n=10）。治疗方案如图a。盲法实验。
讨论
本实验首次通过动物实验阐述了澳洲茄碱和澳洲茄边碱的生物碱苷类混合物全身用药在诘抗实体肿瘤方面的效应。我们通过小鼠恶性间皮细胞瘤模型评估了这两种生物碱苷类混合物（已命名为Coramsine）的抗肿瘤作用。实验证明Coramsine全身用药可以延缓肿瘤生长并延长小鼠生存期。但所有小鼠最终都死于肿瘤说明其没有使小鼠生存获益。与其他化疗药物相比，Coramsine对免疫系统的影响较小。Coramsine治疗过程中，并没有淋巴器官中淋巴细胞记数的减少也没有淋巴细胞进入肿瘤组织内。
Coramsine的抑瘤作用可以被CpG ODNs增强。虽然实验证明Coramsine和CpG ODNs的协同作用是明确的但我们目前的数据在机制方面证明两者的协同作用尚显不足。Coramsine和CpG ODNs联合用药与他们单独用药相比可以显著延缓肿瘤的生长。相反，当Coramsine联合CD40的激活因子FGK-45单克隆抗体用药时，却没有发现两者的协同作用。Coramsine与后天获得性免疫治疗（postlicensing？）缺少协同作用的证据说明Coramsine诱导的细胞死亡是一个免疫沉默事件。如果Coramsine介导的细胞死亡是一个免疫激活事件，在我们先前对吉西他滨的实验当中会发现APC对Coramsine治疗的增强作用。事实恰恰相反。事实上，Coramsine的抑瘤作用可以被CpG增强与上述观点是一致的。如果Coramsine诱导的肿瘤细胞死亡伴随着很强的免疫激活信号（如CpG ODNs），肿瘤局部环境可由免疫沉默转变成炎性环境。FGK-45可以增强Coramsine-CpG联用时的疗效预示上述结论的正确性。我们的数据验证了上述事实。（R.G Van der Most,R.Himbeck,and https://www.doczj.com/doc/b816758706.html,ke,数据尚未公布。
我们的原始数据表明：coramsine引起的免疫休眠期细胞的死亡与暴露于coramsin间皮细胞瘤细胞产生白介素6减少有关，而吉西他滨能够诱导白介素6产生。因为TLRs结合到树突状细胞可以激发白介素6的分泌，促使CD8 T-cell 耐受性降低。（facilitate the reversal of CD8 T-Cell tolerance）IL-6可能是coramsine介导的细胞死亡所需要的因子，这解释了免疫沉默事件和与CpG之间的协同作用，吉西他滨介导的细胞死亡过程会产生IL-6，因此它更独立于TLRs诱导的细胞因子的产生。
coramsine里的生物碱类成分可能以一种独特的方式杀死细胞。因为大多数化疗药物是通过凋亡来诱导细胞死亡，而coramsine可能是立即裂解细胞或诱导细胞原发性坏死来使细胞死亡的。两种不同的方法都没有发现coramsine引起细胞凋亡的证据。LETHAL L YSED相反致死剂量的coramsine可以在数分钟内裂解细胞。这些作用机制与声称生物碱苷类破坏细胞膜的说法是一致的。从这一角度讲，coramsine可能与最近研究较多的一种从euphoria peplus 中提取的化疗药物，3-ingenyl angelate PEP005相似。PEP005导致细胞死亡可能通过破坏血浆中细胞膜，诱导细胞在随后一个小时内坏死。因为我们的数据表明coramsine诱导的细胞死亡是免疫沉默事件而吉西他滨诱导的细胞死亡是免疫激活事件。PEP005如何与免疫系统相互作用激起了我们的兴趣。
我们观察到原发性细胞坏死的免疫休眠与以往凋亡是由一个免疫沉默或免疫耐受的过程观点相冲突，它把细胞坏死作为启动事件。但它与最近的一个研究阐述的观点相符，该研究认为凋亡而不是坏死的肿瘤细胞的产物，会激活免疫应答。很显然，免疫学结果并不仅仅由细胞死亡的机制决定还有一些因素例如激活TLR。
总之，coramsine和CPG联合应用于小鼠间皮瘤模型时两者的作用都得到增强，coramsine化疗时的抑瘤作用因其剂量提高时所产生的毒性而受到限制。但仍有发展的空间。
coramsine-CPG联合治疗有进行临床实验可行性。目前coramsine对间皮瘤及黑色素瘤的疗效研究正在进行临床实验。同样，临床实验已经评估了CPG ODNs的疗效。假设coramsine以相似的方式杀死鼠和人体内的间皮瘤(S.Aarosn and https://www.doczj.com/doc/b816758706.html,ke,结果未发布)并且CpG单药治疗时安全的，在临床实验中评价coramsine-CPG联合治疗的协同作用是有保证的。
参考文献：略
1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC ）的区别 CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.128×体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 6.化疗分为 a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。
c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S 期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX ，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM ，胸腺 嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU ）、卡培他滨（CAPE ，希罗达，5-FU 前体药）、 替加氟（FT207，5-FU 衍生物）、替吉奥（替加氟+吉美嘧啶 +奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU ， 5-FU 衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c ）、吉西他滨(GEM ，作用机制同Ara-c)、 安西他滨（Ara-c 衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP ）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A ，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG ）、喷他司丁（DCF ，新的抗代谢药，本品是从链霉素 菌中分离得的抗生素） 干扰嘌呤和嘧啶合成 ：羟基脲(HU) 拓扑异构酶I ：喜树碱类，羟喜树碱（HCPT ），伊立替康（CPT-11）、 拓扑替康 拓扑异构酶II ：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26） M 期特异性药物：长春碱类：长春碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春瑞滨（NVB ）、 长春地辛（VDS ） 紫杉类：紫杉醇（PTX ）、多西他赛（DOC ） G 1期特异性药物：L-ASP （L-门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇 G 2期特异性药物：博来霉素（BLM ，国外）、平阳霉素 （PYM ，国内，与BLM 成 分相近） 影响蛋白质功能与合成的药 门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱 抗代谢类 拓扑异构酶抑制剂
抗肿瘤药物分类及不良反应-(2)
抗肿瘤药物使用与护理要点 一．烷化类： 异环磷酰胺：和乐生，匹服平缩写：IFO 适应症：肺癌、乳癌、妇科肿瘤、肉瘤、淋巴瘤等配置：1、使用注射用水或药品的专用溶媒溶解。 2、林格氏液或生理盐水500~1000ml配置。用法：1、静脉滴注，静注时间为4小时。 2、输注异环磷酰胺时在第0、4、8小时，给 予美司那（尿路保护剂）400mg，溶解于生理盐水10ml内，静脉滴注（茂菲氏滴管冲入）护理要点：美司那解毒时间为给异环磷酰胺的同时及 其后第4、第8小时，以往经常对使用时间有误解。 注意事项：主要毒性为泌尿道刺激，如不使用美司那 解毒有18%~40%可出现血尿。配合应用美司那及补充液体入量，减少血尿的发生。 二．抗代谢药：
氟尿嘧啶：缩写5-FU PH值：约9.2 适应症：结直肠、胃、胰腺、乳、头颈部、肾、食道、卵巢等 配置：5%葡萄糖500ml或750ml配制。用法：1、静脉滴注，输注时间4-6小时。 2、使用便携式微剂量输液泵44小时或72小时给药。 护理要点：1、外渗可引起局部疼痛、栓塞性静脉炎、 坏死或蜂窝组织炎。静脉上升性色素沉着。 2、便携式微剂量输液泵持续输注时，给予 亚叶酸钙（CF）时要关闭输液泵。（双腔中心静脉导管可以同时输注） 吉西他滨：誉捷，健择，泽菲缩写GEM PH值： 2.7- 3.3 适应症：晚期胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳癌 和膀胱癌 配置：生理盐水100ml溶解并配制（也可以使用5%葡
萄糖，但是最常用是使用生理盐水配制）。用法：静脉滴注，输注时间30-60分钟，超过60分钟 会导致不良反应加重。 护理要点：1、已配制的溶液不可以放入冰箱冷藏，以 防结晶。 2、血管刺激性较大应选择中心静脉。 3、可以出现局部疼痛症状。保证用药安全， 注意输液速度。 4、少数病人可有过敏现象首次应缓慢滴 注。注意病人的生命体征。 5、与卡铂联合应用，先用卡铂后用吉西他 滨效果好。 注意事项：1、血小板下降是主要剂量限制性毒性，观 察口腔粘膜、皮肤有无出血点、柏油便。 2、可出现皮肤过敏反应，表现为皮疹、皮
常用的抗癌化疗药物 （一）烷化剂 1、尼莫司汀宁得朗 ACNU 本品25mg用注射水5ml,50mg加注射用水10ml溶解后,再用生理盐水稀释后静点或动脉注射粉针25mg50mg 2、卡莫司汀卡氮芥 BCNU 单用每次125mg加入等渗盐水或葡萄糖250ml,静脉滴注1-2h注射125mg 3、洛莫司汀环己亚硝脲 CCNU 呕吐较严重胶囊40mg100mg 4、环磷酰胺环磷氮芥 CTX 400-1000mg/m2,配后存放不应超过3h片剂50mg 注射100mg 200mg 5、异环磷酰胺异磷酰胺和乐生 IFO 单用总量7-10g/m2分3-5天肾功不全慎用. 注射0.5g1g 2g 6、甘磷酰芥 M-25 司莫司汀甲环亚硝脲 Me-CCNU 胶囊50mg （二）抗代谢药 1、去氧氟鸟苷氟铁龙 2、多西氟鸟啶 5’-DFUR 特别注意出血倾向.禁与抗病毒索立夫定并用. 胶囊100mg200mg 3、5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU 4、巯嘌呤 6-巯基嘌呤 6-MP 片剂25mg50mg 5、硫鸟嘌呤硫代鸟嘌呤 6-TGCD-DST治疗流程 6、阿糖胞苷阿糖胞嘧啶 Ara-C 常用剂量每次100mg//m2,每12h1次,共5-10天;二性霉素B或地高辛可使疗效下降注射剂50mg100mg 7、氟鸟苷氟鸟脱氧核苷 FNDR 为5-FU替代产品,疗效高2-3倍,毒性低5-6倍.主要用于肝动脉灌注法治疗原发性肝癌及结直肠癌肝转移,每次125-500mg,每日一次. 针粉剂250mg 8、替加氟喃氟定 FT-207 体内转化为5-FU,毒性较低 9、吉西他滨健择 Gemzer 可改善胰腺癌病人得生活质量.推荐剂量为 1000mg//m2静点30min,每周一次,共3次,每4周重复,多与CDDP联合. 粉针剂200mg1000mg 禁冷藏 10、卡莫氟氟尿己胺 HCFU
抗肿瘤药物使用与护理要点 一．烷化类： 异环磷酰胺：和乐生，匹服平缩写：IFO 适应症：肺癌、乳癌、妇科肿瘤、肉瘤、淋巴瘤等配置：1、使用注射用水或药品的专用溶媒溶解。 2、林格氏液或生理盐水500~1000ml配置。用法：1、静脉滴注，静注时间为4小时。 2、输注异环磷酰胺时在第0、4、8小时，给 予美司那（尿路保护剂）400mg，溶解于生理盐水10ml内，静脉滴注（茂菲氏滴管冲入） 护理要点：美司那解毒时间为给异环磷酰胺的同时及 其后第4、第8小时，以往经常对使用时间有误解。 注意事项：主要毒性为泌尿道刺激，如不使用美司那 解毒有18%~40%可出现血尿。配合应用美司那及补充液体入量，减少血尿的发生。 二．抗代谢药： 氟尿嘧啶：缩写5-FU PH值：约9.2 适应症：结直肠、胃、胰腺、乳、头颈部、肾、食道、卵巢等 配置：5%葡萄糖500ml或750ml配制。用法：1、静脉滴注，输注时间4-6小时。 2、使用便携式微剂量输液泵44小时或72小时给药。 护理要点：1、外渗可引起局部疼痛、栓塞性静脉炎、 坏死或蜂窝组织炎。静脉上升性色素沉着。 2、便携式微剂量输液泵持续输注时，给予 亚叶酸钙（CF）时要关闭输液泵。（双腔中心静脉导管可以同时输注） 吉西他滨：誉捷，健择，泽菲缩写GEM PH值： 2.7- 3.3 适应症：晚期胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳癌 和膀胱癌 配置：生理盐水100ml溶解并配制（也可以使用5%葡 萄糖，但是最常用是使用生理盐水配制）。用法：静脉滴注，输注时间30-60分钟，超过60分钟 会导致不良反应加重。 护理要点：1、已配制的溶液不可以放入冰箱冷藏，以 防结晶。 2、血管刺激性较大应选择中心静脉。 3、可以出现局部疼痛症状。保证用药安全， 注意输液速度。 4、少数病人可有过敏现象首次应缓慢滴 注。注意病人的生命体征。 5、与卡铂联合应用，先用卡铂后用吉西他 滨效果好。 注意事项：1、血小板下降是主要剂量限制性毒性，观 察口腔粘膜、皮肤有无出血点、柏油便。 2、可出现皮肤过敏反应，表现为皮疹、皮 肤瘙痒、脱皮、水泡和溃疡。
常见肿瘤化疗药物英文名及缩写中文名英文名英文简写 氮芥Nitrogen mustard HN 2 环磷酰胺Cyclophosphamide (Endoxan) CTX 异环磷酰胺Ifosfamide (Holoxan) IFO 苯丙氨酸氮芥L-phenylalanine mustard (Melphalan) L-PAM MEL 氮甲Formylmelphalan NF 消瘤芥Nitrocaphane AT-1258 苯丁酸氮芥Chlorambucil CLB 塞替派Thiotepa TSPA 卡莫司汀(卡氮芥) Carmustine BCNU 洛莫司汀(环己亚硝脲) Lomustine CCNU 尼莫司汀(嘧啶亚硝脲) Nimustine ACNU 白消安Busulfan BUS/BSF 司莫司汀(甲环亚硝脲) Semustine Me-CCNU 二溴卫矛醇Dibromodulcitol DBD 福莫司汀Fotemustine FTM 泼尼氮芥(松龙苯芥) Prednimustine PM 雌二醇氮芥Estramustine ETM 顺铂Cisplatin DDP 卡铂Carboplatin CBP 环硫铂2-diaminocyclohexaneplatinum SHP 奥沙利铂Oxaliplatin L-OHP 甲氨喋呤Methotrexate MTX 硫嘌呤Mercaptopurine 6-MP 硫鸟嘌呤Thioguanine 6-TG 氟尿嘧啶5-Fluorouracil 5-FU 替加氟Ftorafur UFT 卡莫氟Carmofur HCFU 脱氧氟尿苷Doxiflurine 5'-DFUR 阿糖胞苷Cytarabine Ara-C 环胞苷Cyclocytidine CC 吉西她滨Gemcitabine GEM 六甲密胺Hexamethylmelamine HMM 卡培她滨(希罗达) Capecitabine(Xeloda) CAPE 放线菌素D Actinomycin D ACTD 丝裂霉素Mitomycin C MMC 博来霉素Bleomycin BLM 平阳霉素Pingyangmycin PYM 培普利欧霉素Pepleomycin PLM/PEP 柔红霉素Daunorubicin DNR 多柔比星(阿霉素) Adriamycin ADM 表阿霉素Epirubicin EPI
. 肿瘤化学治疗药物常见不良反应 处置预案 化疗药物的不良反应除了影响机体正常的增殖细胞外，还会引起一些特殊的毒性。为了一旦发生化疗药物的不良反应能得到迅速、有序、妥善的处理，最大限度降低损害程度，特制定本处置预案。 一、药物外渗处理预案 1、停止输液； 2、限动肢体； 3、回抽外渗药物； 4、拔针； 5、外渗部位避免施压； 6、有指征时按不同药物，局部使用解毒剂； 7、按不同药物，局部冷敷或热敷； 8、抬高肢体； 9、报告记录；10、局部用中药/硫酸镁； 二、过敏反应处理预案 1、局部过敏反应： ①表现：沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星； ②处置：使用氢化可的松或生理盐水后消退，仍可继续使用，当宜慢速。 2、全身过敏反应：在用药开始后15分钟内出现的症状或体
征应视为全身性过敏反应。 ①表现：颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、. . 腹痛、排便感及焦虑等。 ②处置：立即停止输注该药，平卧，保暖，吸氧，建立静脉通路，就地抗过敏处理，如：抗组胺、糖皮质激素、肾上腺素等；喉头水肿者行气管插管或气管切开；维持呼吸、血压等生命体征；心跳呼吸骤停者，立即心肺复苏。观察与记录。 三、消化道反应处理预案 1、食欲不振：孕酮类药物有助于改善食欲，如甲地孕酮； 2、恶心、呕吐： ①少食多餐，流食，控制食物温度； ②药物止吐：常用药物有：5-HT3受体拮抗剂，NK-1（P物质）受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）、多巴胺受体拮抗剂、皮质 类固醇、苯二氮卓类、大麻类、抗胆碱能药物和抗组胺药物。轻中度可给予单药，中重度应联合给予不同作用方式的药物。 3、黏膜炎： ①合理进食：高营养流食，忌烟酒、刺激性食物； ②口腔护理：进食前漱口：洗必泰或地塞米松10mg、庆大 霉素16万U的生理盐水漱口，10-15ml/次，保留0.5-1min；
肿瘤化疗药物使用指南与规范
目录 第一章抗肿瘤药物临床应用得基本原则 (1) 一、权衡利弊，最大获益 (1) 二、目得明确，治疗有序 (1) 三、医患沟通，知情同意 (1) 四、治疗适度，规范合理 (1) 五、熟知病情，因人而异 (2) 六、不良反应，谨慎处理 (2) 七、临床试验，积极鼓励 (2) 第二章抗肿瘤药物临床应用得管理 (3) 一、抗肿瘤药物得管理 (3) 二、监督检查 (6) 一、细胞毒类药物 (6) 二、激素类药物 (19) 三、肿瘤分子靶向与生物治疗 (28) 四、肿瘤治疗辅助药物 (39) 第三章各类肿瘤得治疗原则 (57) 一、头颈部恶性肿瘤 (57) 二、胸部肿瘤 (63) 三、消化系统肿瘤 (71) 四、乳腺癌 (81) 五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤 (85)
六、妇科肿瘤 (96) 七、血液淋巴系统肿瘤 (109) 八、颅脑肿瘤 (135) 九、原发恶性骨与软组织肿瘤 (151) 第四章呕吐得分级与治疗 (160)
第一章抗肿瘤药物临床应用得基本原则 正确合理地应用抗肿瘤药物就是提高肿瘤患者生存率与生活质量，降低死亡率、复发率与药物不良反应发生率得重要手段，就是肿瘤综合治疗得重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物得应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，就是使用抗肿瘤药物得根本目得。用药前应充分掌握患者病情，进行严格得风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗得接受能力、对可能出现得毒副反应得耐受力与经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”得不当用药行为。 二、目得明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗就是肿瘤整体治疗得一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期与身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段得治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目得、疗效、给药方法以及可能引起得毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认得临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，
抗肿瘤药物的规范化使用 一、规范化用药要求： 1、对疾病发病情况、肿瘤生物学行为、病理与分期等，要有深入的了解与掌握。 2、对药物及治疗方案的熟悉，要掌握本学科的最新发展动态。 3、要有深厚而广博的基础知识临床药动学、药效学、时间药理学、药物流行病学的知识。 二、抗肿瘤药及相关药 （一）抗肿瘤药 1、分类： （1）细胞毒类药 A、作用于DNA化学结构的药物：如烷化剂，铂类化合物。 B、影响核酸合成的药物：如MTX、5FU、Ara- C、GEM。 C、作用于核酸转录的药物：抗生素类。 D、作用于微管蛋白合成的药物：Taxol、NVB。 E、其它细胞毒药物：L-ASP。 （2）激素类：抗雌激：三苯氧胺、托瑞半芬芳香化酶抑制剂：来曲唑、依西美坦。 （3）生物反应调节剂：干扰素、白介素-2、胸腺肽。 （4）单克隆抗体：美罗华、赫塞汀。 （5）其它：细胞分化诱导剂，如维甲酸及衍生物；细胞凋亡诱导剂；抗新生血管生成剂。 2、毒副作用 （1）骨髓功能抑制（7）肺毒性 （2）消化道不良反应（8）生殖系毒性 （3）肝脏毒性（9）皮肤反应 （4）泌尿系毒性（10）过敏反应 （5）心脏毒性（11）局部毒性 （6）神经毒性
（二）抗肿瘤相关药物 1、骨髓功能恢复药：如GM-CSF、TPO、EPO。 2、抗肠道不良反应药：如5-HT3受体拮抗剂。 3、化疗解毒剂及增敏剂：如CF。 4、化疗保护剂：如Mesna。 5、镇痛药。 6、中药：却邪扶正，内容丰富。 7、其它：如控制骨破坏的双膦酸盐类药。 三、规范化使用抗肿瘤药的基本原则与方略 （一）治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期。 （二）要有明确的治疗方针与目标。 凡未列入临床试验的病例，均应选用标准的化疗方案。根据治疗效果所达到的不同水平来确定以下治疗方针与目标： 1、根治性治疗 2、姑息性治疗 3、辅助性治疗 4、研究性治疗 （三）全面了解患者对化疗的耐受性。 （四）充分利用联合化疗的优势。 （五）至少应达到有效的剂量强度。 （六）选择合适的给药途径。 （七）注意给药方法和用药间隔合理。 （八）实施个体化用药。 （九）必须重视处理化疗药物的毒副反应。 【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】
肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗 化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%，为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷 (>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%，为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％，为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10％．为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系，将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和(或)呕吐；延迟性CINV是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心和(或)呕吐；预期性ClNV是指发生于化疗前或化疗给药同时，系条件反射所致．常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据预防
和治疗CINV的疗效，临床目前有：较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。 1.较高治疗指数药物 1．1地塞米松 糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数，是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。 地塞米松给药方便．许多临床研究证实．地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。 1．2 5-HT3受体阻断剂 目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有：昂丹司琼(ondansetron)、
肿瘤化学治疗药物不良反应处置预案 化疗药物的不良反应除了影响机体正常的增殖细胞外，还会引起一些特殊的毒性。为了一旦发生化疗药物的不良反应能得到迅速、有序、妥善的处理，最大限度降低损害程度，特制定本处置预案。 一、消化道反应 （一）、消化道反应是化疗药物最常见的毒性反应，分为五级 （二）、处理措施： 1、胃肠道反应0级：不需任何的处理。 2、胃肠道反应Ⅰ级：①胃复安10mg im tid；②爱茂尔2ml im bid③5-HT3受体拮抗剂； （用药前半小时）格拉司琼3mg iv qd/bid或恩丹西酮8mg iv qd/bid； ④地塞米松5mg iv bid；⑤口腔黏膜炎可漱口水漱口、氟康唑外用或青霉素800万u ivdrip qd至口腔炎消失；⑥腹泻可应用PPA0.5 tid或易蒙停1粒 qd或蒙脱石散剂 3 tid至腹泻停止并适当补液及补充电解质。 3、胃肠道反应Ⅱ级：①胃复安10mg tid或者胃复安10mg im tid；②爱茂尔4ml im bid③5-HT3受体拮抗剂；（用药前半小时）格拉司琼3mg iv qd/bid 或恩丹西酮8mg iv qd/bid；④地塞米松5mg iv bid；⑤配合镇静剂：安定10mg qd或非那根25mg im qd；⑥口腔黏膜炎可漱口水漱口、氟康唑外用或青霉素800万u ivdrip qd至口腔炎消失；⑦腹泻可应用PPA0.5 tid或易蒙停1粒 qd或
蒙脱石散剂 3 tid至腹泻停止。同时，纠正水电酸碱平衡，大量输液和补充电解质、维生素，每日液体量保证在2500ml以上，并复查肝功、电解质，必要时停药。 4、胃肠道反应Ⅲ、Ⅳ级：①5-HT3受体拮抗剂；（用药前半小时）格拉司琼3mg iv qd/bid或恩丹西酮8mg iv qd/bid；②地塞米松5mg iv bid；③配合镇静剂：安定10mg qd或非那根25mg im qd；④口腔黏膜炎可漱口水漱口、氟康唑外用或青霉素800万u ivdrip qd至口腔炎消失；⑤腹泻可应用PPA0.5 tid 或易蒙停1粒 qd腹泻停止。同时，纠正水电酸碱平衡，大量输液和补充电解质、维生素，每日液体量保证在2500ml以上，并复查肝功、电解质⑥停药观察。 5、一般情况处理：①口腔护理；②清淡、易消化饮食；③大量饮水；④大剂量水化治疗。 二、骨髓抑制 骨髓抑制是化疗药物最常见、最严重的毒性反应，其外周血白细胞、血小板的明显下降，可引发致死性感染与出血，并限制了化疗的进程，直接影响预后，因此对化疗过程中可能出现的骨髓抑制应予以积极的预防和处理。 （一）、骨髓抑制程序按WHO毒性评定标准确定，根据白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板分级如下： （二）、处理措施； 1、骨髓抑制0度：不需任何处理。 2、骨髓抑制Ⅰ度者：①利可君20mg po tid；地榆生白片0.4po tid；复方阿胶20ml po tid；②血小板减少者：氨肽素1.0 tid 3、骨髓抑制Ⅱ度者：①利可君20mg po tid；地榆生白片0.4po tid；复方
抗肿瘤药品列表 抗肿瘤药品列表。本列表包含以下子级列表： ?抗代谢疾病的药品列表 ?抗生素类药品列表 ?抗肿瘤辅助药品列表 ?天然抗肿瘤药品列表 ?烷化剂类药品列表 和本药品列表相关的参考条目： ?肿瘤 ?癌症 ?肿瘤科 ?肿瘤科疾病 分类查看 本药品列表被可按中成药和西药分类查看：?抗肿瘤中成药物列表
抗肿瘤药品列表
?A群链球菌制剂（沙培林、康赛宁） ?临床试验证明腔内治疗对恶性胸腔积液疗效明显，瘤内及全身用药对实体瘤有一定疗效，配合手术、放疗或化疗用于恶性肿瘤的辅助治疗。 ?三尖杉酯碱 ?用于治疗急性髓细胞性白血病，对骨髓增生异常综合征（MDS）、真性红细胞增多症， 慢性髓细胞性白血病亦有一定的疗效。 ?三尖杉酯碱注射液 ?用于治疗急性髓细胞性白血病，对骨髓增生异常综合征（MDS）、真性红细胞增多症， 慢性髓细胞性白血病亦有一定的疗效。 ?乌苯美司胶囊（百士欣） ?本品增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。 ?二溴甘露醇胶囊 ?对慢性粒细胞白血病有较好疗效。 ?云芝胞内糖肽胶囊 ?扶正固本，增强人体免疫功能，选择性抑制肿瘤，明显升高白细胞和血小板，具有抗病毒，抗感染，抗衰老，抗辐射，抗疲劳，降血脂等作用。用于慢性乙型肝炎、肝癌及老年免疫功能低下者的辅助治疗 ?亚叶酸钙注射液（法益宁、同奥） ?1．尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。2．作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨喋呤过量等大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。3．于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，当口服叶酸疗效不佳时。对维生素B12缺乏性贫血并不适用。 ?亚叶酸钙片（同奥、福能） ?1、主要用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂。2、用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。3、由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞贫血。4、 与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。 ?人参多糖注射液
化疗常见的不良反应（一） （一）局部不良反应 部分抗肿瘤药物对血管刺激性较大，作静脉注射时易刺激静脉内壁造成静脉炎，表现为从注射部位沿静脉走向出现发红、疼痛、色素沉着、血管变硬等。如静脉注射时药物不慎漏于皮下，即可引起疼痛、肿胀或局部组织坏死。 护理措施 1、选择好输液部位，避开手腕和肘窝以及施行过广泛切除性外科手术的肢体的末端，乳腺癌根治术后避免患肢注射，避免下肢静脉。合适的部位为前臂，应该避免在同一部位多次穿刺，有计划地调换静脉，选择静脉从小到大，由下到上，由远端到近端。 2、在可能的情况下，应考虑采用中心静脉留置针 3、静脉注射药物时，药液的浓度不宜过高，给药速度不宜过快，减少对静脉的刺激。 4、注射化疗药物前，必须先用0.9%的生理盐水诱导，确保针头在静脉内再注入化疗药。输液过程中加强观察，并询问患者注射部位是否疼痛、肿胀等不适。 5、输入化疗药物后，应该用0.9%的生理盐水充分冲洗管道后再抜针（除奥沙利铂外，奥沙利铂输入前后必须要用5%葡萄糖冲洗静脉管道），使化疗药物完全进入人体内，并减少药液对血管壁的刺激。 6、在用药前详细向患者讲解药物渗出的临床表现，如果出现局部隆起、疼痛或输液不畅时，及时呼叫护士。 7、一旦疑有外漏，应马上停止注射，保留针头，接空针，从原静脉抽吸抽出残留在针头、输液管中的药物，并用硫酸镁冷敷（奥沙利铂外漏一周内禁止冷敷），抬高患肢。 （二）消化系统不良反应 许多药物对胃肠道黏膜有损害作用而引起不同程度的消化道反应，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。 护理措施 1、化疗前做好解释工作，化疗时有意识地与患者谈心。 2、保持病房环境清洁、无异味，减少不良刺激。 3、在化疗前及时准确的给予止吐药物，如甲氧氯普胺、阿扎司琼等，必要时可以使用镇静药物辅助治疗。 4、给予清淡易消化的饮食。对已发生呕吐的患者，可在呕吐的间歇期进食，少量多餐，多饮水，并保持口腔的清洁。 （三）骨髓抑制 护理措施 1、给予高蛋白质、高热量、丰富维生素的饮食。 2、按时查血常规，了解血象下降情况遵医嘱给予升血药物，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）并观察疗效。必要时输注全血或成分输血。 3、白细胞特别是粒细胞下降时，感染的机会将会增加，当白细胞计数<4.0*109/L,应用紫外线消毒病房,减少探视,严密监测患者的体温.当白细胞计数<1*109/L,容易发生严重感染,需进行保护性隔离。 4、当血小板计数<50*109/L会有出血的危险,当血小板<50*109/L,易发生中枢神经系统、肠道、呼吸道的出血,应严密观察病情变化，防止脑、肺的出血。协助做好生活护理，避免碰撞，拔针后增加按压时间，静脉注射时止血带不宜过紧，时间不宜过长。一旦患者出现头痛等症状应考虑颅内出血，及时通知医生。
化疗药物（抗肿瘤药）给药顺序 1.先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2，紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。 2.先长春新碱，后环磷酰胺：1.VCR使细胞停滞在M期，约6~8h后同步进入G1期，CTX 对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用VCR，6~8h后再用CTX临床应用。 3.先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，先给VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。 4.先长春新碱，后甲氨蝶呤：1.VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。故VCR给药后6-8小时用CTX可明显增效。2.VCR减低MTX从细胞外流。 5.先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药 6.先环磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA 及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA 的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。 7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。 8.先卡铂，后吉西他滨：CBP后4h后用GEM疗效更好 9.先顺铂，后长春瑞滨：其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。 10.先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。 11.先顺铂，后异环磷酰胺：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。 12.先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。
抗癌药物的分类 1 . 细胞增殖动力学分类 1) 细胞周期非特异性药物(cell cycle nonspecific agents, CCNSA)，如阿霉素、环磷酰胺 2）细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents, CCSA)，如紫杉醇、健择 2. 药理学分类 1) 烷化剂氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺， 2）抗代谢药氟尿嘧啶、卡莫氟、吉西他滨， 3）抗肿瘤抗生素阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素， 4）抗肿瘤植物药开普拓、足叶乙甙、泰索帝， 5）内分泌治疗药物三苯氧胺、依西美坦、奈法林， 6）金属络合物顺铂、卡铂、草酸铂、萘达铂， 常用的烷化剂 氮芥类氮芥苯丙氨酸氮芥磷雌氮芥 乙烯亚胺类塞替哌亚胺醌丁氧哌烷 甲基磺酸酯类马利兰苏消安甲磺亚胺丙醇 亚硝脲类卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀 环氧化物类二溴甘露醇二溴卫矛醇二氮醌 常用的抗代谢药 二氢叶酸还原酶氨甲蝶呤氯甲氨蝶呤 抑制剂 嘧啶拮抗剂氟尿嘧啶喃氟啶卡莫氟 嘌呤拮抗剂 6－巯基嘌呤 6－硫鸟嘌呤氟达拉滨 核酸还原酶抑制剂羟基脲羟基胍吉西他滨 DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷依诺他滨氟环胞苷 常用的抗肿瘤抗生素 蒽环类阿霉素吡喃阿霉素表阿霉素阿克拉霉素丝裂霉素柔红霉素 糖肽类平阳霉素博来霉素派来霉素 色肽类放线菌素D 放线菌素 糖苷类光辉霉素橄榄霉素 亚硝脲类链脲霉素链褐霉素更新霉素及其他新制癌菌素 常用的抗肿瘤植物药 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱开普拓拓扑特肯 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂足叶乙甙鬼臼噻吩甙胺苯丫啶 抑制微管聚合长春花碱长春新碱秋水仙碱 促进微管聚合紫杉醇泰索帝 常用的内分泌治疗药物 雌激素类己烯雌酚溴醋己烷雌酚炔雌醇 抗雌激素类三苯氧胺托瑞米芬 孕激素类黄体酮长效黄体酮甲地孕酮 雄激素类甲基睾丸酮苯丙酸诺龙达那唑 抗雄激素类氟他胺尼鲁米特螺内脂酮康唑 促黄体激素激动剂亮丙瑞林奈法林戈舍瑞林 芳香化酶抑制剂氨基导眠能吡鲁米特依西美坦 糖皮质激素类氢化可的松强的松地塞米松
一、紫杉醇（PTX） 【适应症】卵巢癌、乳腺癌、肺癌(NSCLC) 【制剂】30mg 【用法】1、避免用PVC。 2、配好后在72h内使用。 3、静滴、溶于葡萄糖或生理盐水。 【不良反应】 1、骨髓抑制。 2、过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、呼吸困难等）。 3、其他：一过性心动过速、低血压、脱发、关节和肌肉痛。【用药护理注意】 1、有本品过敏史或酒精过敏及白细胞、血小板低下者慎用或禁用。 2、用药前先用肾上腺皮质激素（地塞米松）、抗组胺药（苯海拉明）和H2受 体拮抗剂治疗（西咪替丁）。 3、第一次皮试液100ml，滴注时给予心电监护，开始滴速20d／min，10min后 调整到30d／min，20-30min后护士和医生一同查看皮试结果，皮试阴性滴速调整到50-60d／min，输注时间3h。 4、每周查血象2次。 5、2～8℃冰箱内保存。 二、多西他赛（TXT） 【适应症】主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌。 【制剂】：①20mg；②80mg。 【用法】 1、本品应以所提供的溶媒溶解，然后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，终浓度为0.3～0.9mg/ml。 2、首次静脉滴注90min，以后静脉滴注1小时。 【不良反应】1、骨髓抑制。 2、过敏反应（严重过敏反应者特征为低血压与支气管痉挛。轻度 过敏反应者特征如脸红，伴有或不伴有搔痒的的红斑，胸闷， 背痛，呼吸困难，药物热或寒战）。 3、皮肤反应（常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部， 脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。） 【用药护理注意】 1、使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。 2、严密观察患者的反应，出现过敏反应及时处理。 3、使用药物后至少250ml生理盐水冲管，减轻血管刺激和组织损伤。 4、每周查血象2次。 三、顺铂（DDP） 【适应症】睾丸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌。 【制剂】10mg、20mg 【用法】1、静滴、溶于生理盐水。 2、使用避光输液器及遮光套。 【不良反应】1、消化道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、给药后1－6小时发生。
肿瘤化疗药物分级管理制度 （2017年6月20日讨论修订） 为合理使用肿瘤化疗药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的肿瘤化疗药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的肿瘤化疗药物。 （四）《德州市第二人民医院抗肿瘤药物临床应用分级管理目录》由医院药事与药物治疗管理委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤
药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，由副高级及以上专业技术职务的医师方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、人员资质管理 （一）医师抗肿瘤药物处方权 1.具有执业医师资格； 2.经培训考核合格后获得抗肿瘤药物处方权。 （二）抗肿瘤药物调剂权 1.具有执业资格； 2.经培训考核合格后获得抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事与药物治疗管理委员会及医务科定期开展合
肿瘤化疗药物不良反应处置预案 一、指导思想 抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时,对机体的某些正常器官细胞同样有毒害作用,主要是骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞和生殖细胞等。为临床合理应用抗肿瘤药物,提高临床治疗效果,预防或减少不良反应的产生,提高肿瘤 患患者生存质量。特制定本预案。 二、人员职责 护士职责: (一)主动发现患者化疗中和化疗后的不良反应。 (二)认真倾听患者的不适主诉。 (三)对患者进行安慰和解释。 (四)及时向医生汇报患者的不适主诉。 (五)将患者不良反应及医生处理情况记录在患者护理记 录中。 医生职责: (一)主动发现患者不良反应。 (二)对护士汇报的情况认真核实。 (三)对不良反应的发生和处理记录在病程中。 (四)死亡或严重不良反应在24小时内向药学部作出书面汇报,并按医院不良 反应处理程序处置。
三、抗肿瘤药物的主要不良反应 (一)骨髓抑制 绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性。骨髓抑制毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春瑞滨、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。 (二)消化道反应 临床主要表现:恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等,严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死,还有不同程度的肝损伤。致吐机制较为复杂,致吐作用也程度不同。明显致吐的药物(致吐率90-100%):顺铂、氮芥等。较强致吐(致吐率60-90%):环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。中度致吐(致吐率30-60%):异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。弱致吐(致吐率6-30%):博来霉素、长春新碱等。 (三)神经系统反应 临床主要表现:外围神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕,严重者有高频听力丧失。引起神经系统毒性的药
化疗药物的缩写烷化剂： HN2：氮芥 CTX:环磷酰胺 IFO：异环磷酰胺 MEL:苯丙氨酸氮芥 NF:氮甲 M-25:甘磷酰芥 AT-1258:消瘤芥 CB-1348:苯丁酸氮芥 TSPA:塞替派 BCNU:卡莫司汀 CCNU:洛莫司汀 Me-CCNU:司莫司汀 ACNU:尼莫司汀 FTM:福莫司汀 BUS:白消安/马利兰 DBD:二溴卫矛醇 DDAG:二去水卫矛醇 PM:泼尼氮芥 ETM:雌二醇氮芥
抗代谢药物： MTX:氨甲蝶呤 AG337:洛拉曲克 6-GT:硫鸟嘌呤 5-FU：氟尿嘧啶 FT-207：替加氧 UFT:优福定 HCFU:卡莫氟 5'-DFUR:脱氧氟尿苷 希罗达：卡培他滨 Ara-C:阿糖胞苷 CC：环胞苷 GEM：吉西他滨Raltitrexed/ZD1694:雷替曲塞HMM：六甲蜜胺 抗生素类 ACTD/KSM:放线菌素D MMC:丝裂霉素 BLM：博来霉素 PYM：平阳霉素 PEP/PLM:培洛霉素
DNR:柔红霉素ADM:阿霉素/多柔比星EPI:表阿霉素/表柔比星THP:吡喃阿霉素ACR:阿柔比星IDA:伊达比星MTH:光辉霉素STZ:链脲霉素 BST/ADD:比生群CMM:洋红霉素 MIT/MXT:米托葱醌 植物药 VLB:碱 VCR:新碱 VSD:地辛 NVB/VNR:瑞滨 VP-16:依托泊甙 VM-26:替尼泊甙COLM:秋水仙碱酰胺HRT：三尖杉酯碱HCPT:羟基喜树碱
CPT-11:伊立替康/开普拓TPT:拓扑替康 LT50100:甲基羟基玫瑰树碱PTX:紫杉醇 TXT:泰索帝/多西紫杉醇Indirubin:靛玉红 激素类： PDN:泼尼松 PDNL:泼尼松龙MePDNL:甲级泼尼松龙DXM:地塞米松 HL-286:溴醋己烷雌酚Flutamide:氟他胺MPA:甲羟孕酮 MA：甲地孕酮 TAM:他莫昔芬 TOR:托瑞米芬 DRL:屈洛昔芬 AG：氨鲁米特 FMT:福美坦Anastrozole:阿那曲唑/瑞
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。