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利伐沙班组合物的专利研究浅析
作者：张浩王丽
来源：《科学与财富》2019年第08期
摘要：利伐沙班是一种Xa因子抑制剂，用于治疗血栓。现概括了在专利中原研公司对利伐沙班组合物的研究，为利伐沙班的制剂研究提供重要依据。
关键词：利伐沙班抗血栓组合物
1、引言
心脑血管疾病已成为全球致病致死率最高的病因之一。而血栓症作为心脑血管疾病的主要诱因，发病率呈逐年增加趋势。临床使用的血栓治疗药物主要有抗血小板聚集药，抗凝血药和直接溶栓药。经研究发现，Xa因子抑制剂是一类新型的抗凝剂，具有抗凝血作用强，可口服，与常用药物及食物间的相互作用小等特点。目前在国外，利伐沙班、阿哌沙班、伊多沙班等Xa抑制因子抑制药物相继上市，其中利伐沙班是最具代表性的Xa抑制剂。
利伐沙班为噁唑烷酮类化合物，由拜耳/强生公司研发，于2008年在加拿大和欧盟获得批准上市，于2009年在澳大利亚上市，现已在中国正式上市，商品名位拜瑞妥。利伐沙班是全球首个口服直接Xa抑制剂，其通过抑制Xa因子以中断内、外源性的凝血途径，抑制凝血酶
的形成。
2、原研公司对利伐沙班组合物的研究
利伐沙班相关专利的国外主要申请人为拜耳公司，也就是其相关核心专利还是主要掌握在原研公司中。拜耳公司在2000年（申请日，下同）申请保护了利伐沙班后，进行了外围专利申请，并在2002年后开展专利网的布局，并且在2007-2008年申请量达到顶峰，在2005-2008年期间，其专利申请包含了化合物的改造、组合物或制剂、制备方法、晶型，也就是全方面的包含了涉及利伐沙班的相关专利。这种申请策略也符合药物从研发到上市以及后续开发的一般规律。
利伐沙班组合物的专利申请主要是为了提高疗效，增加溶解性、生物利用度，这类申请包括下面2个方面：
2.1.利伐沙班与其他药物联用
2003年，在WO03000256A1中首次公开了利伐沙班与氯吡格雷联合用药，两者具有协同作用，能够明显改善抗血栓形成的治疗。随后，在专利WO2007039134A1中以利伐沙班和抗心率不齐药的组合，用于防治血栓栓塞疾病和/或并发症。而利伐沙班与乙酰基水杨酸和ADP 受体拮抗剂（氯吡格雷）三者的联合用药（WO2008052671 A2），其具有协同作用，显示高度