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综述?
联合应用血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂对心力衰竭的作用
陶则伟1 黄元伟1△
[关键词] 心力衰竭,充血性;血管紧张素转换酶抑制剂;血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂
[中图分类号] R541.6;R972 [文献标识码] A [文章编号] 100121439(2003)0320186203
肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAAS)激活在心力衰竭(心衰)的病理生理发展中起重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是治疗心衰患者的基石。然而,心衰继续向前发展,可能是由于ACEI不能完全阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成,使其仍激动AngⅡ受体。AngⅡ1型受体阻滞剂(ARBs)能全面地阻断AngⅡ的作用。AngⅡ1型(A T1)受体阻断后,高水平的AngⅡ相对强地作用于A T2受体,产生与激动A T1受体相反的效应。因此,联合应用ACEI与ARBs有其理论基础和临床意义。
1 RAAS
血液中的AngⅠ主要通过血管紧张素转换酶(ACE)转化为AngⅡ。而组织中的AngⅠ转换为AngⅡ还有非ACE途径,包括组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶等〔1〕。因此, AngⅡ不但可以在血循环系统形成,在局部组织器官如心脏、脑、肾脏、血管等也能形成。如人类左室,80%的AngⅡ是由糜酶途径形成的。循环中的RAAS介导Ang的急性效应如血管收缩、水钠平衡及心脏节律;而组织中的RAAS则主要介导Ang的长期效应包括细胞生长和分化。这与肾脏纤维化、心脏及血管壁重构有关。在常规剂量A2 CEI作用时,组织中非ACE途径是AngⅡ持续作用的通路。如狗心肌,ACE途径较糜酶途径占优势,病理情况下或长期应用ACEI时,糜酶途径可能加强〔3〕。
AngⅡ的受体有A T1、A T2。生理情况下,A T1激动后的作用包括血管收缩、水钠潴留、醛固酮和血管加压素释放及交感神经冲动易化等。A T2激动后的作用则为抑制血管张力、参与细胞生长、修复与凋亡。
2 ACEI
在病理情况下,通过A T1受体介导,AngⅡ能促进细胞增殖、左室肥厚、血管间质增生、动脉粥样硬化时新生内膜形成和肾纤维化〔1〕。AngⅡ诱发心室重构,部分原因是由于AngⅡ激动A T1经
1浙江大学医学院附属第一医院心内科(杭州,310003)
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审校者过细胞内信号转导系统及诱导生长因子表达,如AngⅡ通过A T1上调原癌基因(c2fos、c2jun、jun2B、egr2I、c2myc)。在大鼠心肌细胞这些基因上调产生心室肥厚及心肌纤维胚胎型变化。ACEI可逆转上述变化,其作用与血压的变动无关。
ACEI通过抑制循环和局部组织中的ACE,抑制AngⅡ的生成,而对非ACE途径产生的AngⅡ不能发挥作用。也由于抑制激肽酶Ⅱ,使缓激肽(B K)或P物质降解减少,循环中的及支气管中的B K增加使支气管粘膜充血水肿易至咳嗽,这是ACEI类的主要副作用。因此,在慢性咳嗽患者应避免应用。B K能促进一氧化氮(NO)、前列腺素E2及前列腺环素释放,它们具有改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化和增加冠状动脉(冠脉)供血、抑制成纤维细胞增生的作用。在大鼠,ACEI引起的B K聚积抑制心肌梗死后胶原纤维沉积,对心肌细胞肥厚则无明显影响。
正常受试者中显示,ACE的抑制使肾素、Ang Ⅰ水平增高,AngⅠ可通过非ACE途径转变为AngⅡ增加〔4〕。短期ACEI的应用使AngⅡ水平下降,而长期使用则使血浆AngⅡ回到治疗前水平,醛固酮也再度恢复到治疗前水平甚至更高,并与疗效成反比。
3 ARBs
ARBs在受体水平选择性拮抗循环和局部组织中的A T1受体,对非ACE途径产生的AngⅡ同样起作用,因此能全面阻断AngⅡ的作用。ARBs 阻断A T1受体、不增加B K,临床耐受性好,在临床对比试验中副作用与安慰剂相当。
ARBs阻断A T1受体后使循环和局部组织中的AngⅡ浓度增加,对A T2受体的兴奋相对增强。
A T2受体激活具有抑制血管平滑肌细胞及间质细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制基质蛋白的合成等效应。
人类A T2受体于出生后其密度降低,但于病理情况下又表达增加。新近的研究发现,A T2与局部的NO和B K有联系〔5〕。A T2受体活化可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶,使GC激活和c GMP形成,
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抑制增殖中的细胞。在高血压肾动物模型中,Ang Ⅱ作用于A T2受体使B K的生成增加,NO释放形成c GMP。若阻断A T2受体则血压升高,B K产生降低〔6〕。
4 联合应用ACEI和ARBs
联合使用ACEI和ARBs对产生的AngⅡ有更全面的阻断,同时保存由ACEI提供的B K聚积的有益效应和带来由A T2受体刺激产生的抗肥厚作用,理论上应比单独应用有更强的心血管作用。
4.1 动物实验结果
ACEI和ARBs单用或联用在室性心动过速诱导的猪心衰模型上进行了广泛研究〔7,8〕。联合应用可以纠正心衰猪的静息心排血量及运动心排血量、稳定运动时周围血管阻力及纠正静息心肌血流,而这些作用在单用ACEI或ARBs时则不能看到。
K im等〔9〕将培哚普利(perindopril)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil),或小剂量培哚普利加坎地沙坦酯应用于有中风倾向的自发性高血压大鼠4周,比较低血压效应或心血管作用。得出,联合应用ACEI及ARBs对心血管疾病的治疗效应优于钙拮抗剂与ACEI或ARBs组合或单独应用。K im等〔10〕又从7周龄后喂8%盐饮食的Dahl盐敏感大鼠分别给予贝那普利10mg/kg、缬沙坦30 mg/kg、贝那普利15mg/kg加缬沙坦15mg/kg或贝那普利1mg/kg加缬沙坦3mg/kg,在第16周时超声心动图显示大鼠出现向心性左室肥厚和舒张功能障碍。但高剂量ACEI加ARBs组比单独用药组显著改善舒张功能和增加存活率。只有联合用药组降低左室内皮素及羟脯氨酸水平。联合用药组与单独用药组比较降低左室心房利钠肽mRNA表达差异显著。
而杨跃进等〔11〕将氯沙坦、依那普利及氯沙坦加依那普利用于急性心肌梗死后SD大鼠4周。结果,氯沙坦和依那普利均能防治大鼠AM I左室重塑和改善心功能,作用相当。但两药合用不优于单用。
4.2 临床试验结果
Struckman等〔12〕分析了8个小规模临床试验,得出联合使用ACEI和ARBs比单独用药时患者血压、心室重构、运动时氧耗和血浆醛固酮及去甲肾上腺素(N E)水平变化显著;但对患者运动耐量、N YHA功能分级及生活质量无明显影响。RESOLVD预试验〔13〕中768例射血分数(EF)< 0.40、6min步行距离(6MWD)<500m及N YHA Ⅱ～Ⅳ级心衰患者分别接受坎地沙坦酯、坎地沙坦酯加依那普利或依那普利治疗43周。结果显示,6MWD、N H YA功能分级、生活质量各组无差异。EF值在坎地沙坦酯加依那普利组与坎地沙坦酯或依那普利组比较有增加趋势但差异无统计学意义。心室舒张末期及收缩末期容积联合用药组比坎地沙坦酯组或依那普利组增加显著减少(P <0.01)。联合用药组血压比单独用药组明显下降(P<0.05)。在第17周,联合用药组醛固酮水平比地沙坦酯组或依那普利组明显下降(P< 0.05)。脑利钠肽含量,联合用药组比坎地沙坦酯组或依那普利组显著下降(P<0.01)。因此, RESOLVD预试验得出结论认为,联合应用坎地沙坦酯和依那普利比单独用药更有益于防止左室重构。
2000年完成的Val2HeF T〔14〕共有5010例N YHAⅡ～Ⅳ级、EF<0.40、左心室舒张末期内径>2.9cm/m2患者,平均随访1.9年。在依那普利基础上加用缬沙坦或安慰剂,各组均加β受体阻滞剂。结果,各种原因的死亡率缬沙坦组与安慰剂组比较差异无显著性意义(19.7%∶19.4%,P =0.8);主要复合终点减少13.3%(P=0.009),心衰的再入院率下降27.5%。所有次要终点,包括EF、N YHA分级、Minnesota心衰问卷评分,在缬沙坦组明显优于安慰剂组。评估认为,ACEI与ARBs联合治疗将使20例患者中的1例N YHA 心功能改善1级。
正在进行的ON TAR GET(the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril G lobal Endpoint Trial)研究是一个双盲、组间平行研究,大约包容40个国家的23400例患者,为期5.5年。其目的是考察联合ACEI和ARBs对心衰的作用。此试验结果不久将揭晓。
参考文献
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10K im S,Y oshiyama M,Izumi Y,et al.E ffects of combi2 nation of ACE inhibitor and angiotensin receptor blocker on cardiac remodeling,cardiac function,and survival in rat heart failure.Circulation,2001,103:148-154.11杨跃进,张沛,阮英茆,等.氯沙坦、依那普利及其合用防治大鼠急性心肌梗死左室重塑作用的对比研究.中华心血管病杂志,2001,29(6):361-364.
12Struckman D R,Rivey M https://www.doczj.com/doc/bf12938645.html,bined therapy with an angiotensin II receptor blocker and an angiotensin2con2 verting enzyme inhibitor in heart failure.Ann Pharma2 cother,2001,35:242-248.
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(收稿日期:2002208223)
(编辑:曹芳)
心房电重构及其产生机制
骆峰1 周敬群1△
[关键词] 心律失常;电生理学
[中图分类号] R541.7;R331.3 [文献标识码] A [文章编号] 100121439(2003)0320188204
心房电重构(AER)是1995年由Wijffers等〔1〕首次提出的。随后许多学者通过动物实验及临床研究证实快速性心房起搏及快速性心律失常〔特别是心房颤动(Af)〕均可引起AER。AER是指心房有效不应期(ERP)缩短,动作电位时程(APD)缩短及传导速度(CV)减慢等心房电生理学特性改变,从而使得快速性房性心律失常得以维持。现就AER现象及其机制研究进展作一综述。
1 AER现象
1.1 AER的时间进程
G oette等〔2〕建立犬的Af动物模型研究发现,连续快速心房刺激导致的心房电重构有明显的时程性,AER的时程呈双峰状,快速心房起搏(800次/min)后,30min即可诱发心房ERP的缩短,并随起搏时间的延长呈进行性缩短。前30min心房ERP迅速缩短,7h后心房ERP缩短>10%,以后重构呈进展性,但速度趋缓,约1h后达最小值。
G aspo等〔3〕将犬分3组,分别快速起搏心房1d、7 d和42d。结果显示随着心房起搏时间延长,心房ERP缩短及ERP的频率适应性逐渐降低,心房传
1三峡大学医学院心内科(湖北宜昌,443003)
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审校者导时间延长(CV减慢),Af周长(AfCL)逐渐缩短,心房内各点之间AfCL的差异也随之增大,提示心房电活动的不一致性加大。Shirshita2Takeshita 等〔4〕研究了快速心房起搏(400次/min)28d犬的心房电重构,发现AER在起搏后2d内明显、快速缩短,CV及CL逐渐减慢。
动物模型证实了Af可使心房ERP缩短,同样在Af患者中也证实有心房ERP缩短及ERP频率的适应性不良存在。Daoud等〔5〕首先进行了Af 电重构的临床研究,他们采用快速心房起搏的方法在20例无器质性心脏病的患者进行诱发Af的试验,诱发的Af平均持续7min,同样也导致心房ERP缩短。Attuel等(1982)认为心房ERP的频率适应性不良是维持人类Af的原因。
1.2 AER的不均一性
Farch等〔6〕对比研究了快速起搏(400次/ min)24h与假起搏组犬的多部位ERP变化。他们共测量了左、右心房近90个点的ERP,结果发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短,心房不同部位ERP缩短程度不一,心房ERP的不均一性增加,逐步线性分析显示ERP的不均一性是Af 易于诱发(P<0.01)和持续(P<0.01)的独立
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血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI） 【适应症】 ⑴各期慢性高血压，尤其是合并冠心病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全与蛋白尿的高血压患者。 ⑵慢性充血性心力衰竭、无症状性心功能不全患者可改善症状、缩小心脏、延长生命。 ⑶急性心肌梗死特别是合并心功能不全的患者，可改善心肌重构、预防心肌梗死复发、改善生存率。 ⑷慢性肾病合并蛋白尿者，可延缓肾功能不全进展，减轻蛋白尿。 ⑸主动脉关闭不全的患者可降低心脏后负荷，延缓心力衰竭的发生。 ⑹肺动脉高压的患者，可降低肺动脉压力。 ⑺对确诊冠心病或心脑血管疾病的高危患者，长期使用ACEI可减少各种心脑血管事件的发生率与死亡率。 【禁忌症】 ⑴严重双侧肾动脉狭窄：可使肾血流急剧下降，导致急性肾衰竭。 ⑵严重主动脉狭窄。 ⑶肥厚型或限制型心肌病。 ⑷严重颈动脉狭窄。 ⑸缩窄性心包炎。 ⑹严重肾功能不全，可诱发急性肾功能不全与高钾血症。 ⑺严重贫血。
⑻中性粒细胞减少症，可诱发骨髓抑制。⑼妊娠、哺乳妇女严禁使用。 ⑽高尿酸性肾结石。 【副作用】 ⑴低血压。 ⑵肾功能衰竭。 ⑶高钾血症。 ⑷干咳。 ⑸味觉减退，口腔溃疡。 ⑹血管神经性水肿：罕见，易出现在用药的早期，部分患者可有先兆表现即眼睑水肿或面部单侧或双侧水肿，一旦出现立即停药。 ⑺发疹。 ⑻蛋白尿，多见于大量使用卡托普利后。 ⑼中性粒细胞减少或缺乏症。 ⑽轻度呼吸困难和（或）哮喘。 ⑾其他：偶有头痛、眩晕、疲乏、恶心、脱发、急性胰腺炎、抗核抗体阳性等。 【血管紧张素转换酶抑制剂代表药物】 1.卡托普利（Captopril,开博通） 【药理与机制】 ①能竞争性抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而抑制血管收缩，并减少醛固酮的分泌、水钠潴留作用减轻。交感神经系统活性受抑制、心血管重构改善
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 血管紧张素转化酶是什么 导语：我们大家都知道酶，酶在我们的生活中十分常见，而且它的作用也很大。现在很多工业或者农业都需要用到一些酶，因为酶有催化作用，能为很多事 我们大家都知道酶，酶在我们的生活中十分常见，而且它的作用也很大。现在很多工业或者农业都需要用到一些酶，因为酶有催化作用，能为很多事物提供方便。那么最近一种酶是血管紧张素转化酶，这种酶是用来干什么的呢？主要功能有以下两个： 催化血管紧张素I转化为血管紧张素II; 使缓激肽失活。 血管紧张素转化酶抑制剂因这两种功能而成为治疗高血压、心力衰竭、糖尿病合并高血压等疾病的理想靶点。血管紧张素转化酶抑制剂能减少血管紧张素II的生成，并增加缓激肽的活性。 作用机制：1.抑制血浆RAS，2.抑制激肽酶2，使激肽酶的降解作用受抑制而延长并增强了缓激肽的舒血管作用。此外，缓激肽还能增加前列腺素的合成，进一步降低周围血管阻力，降低血压，减轻心脏的后负荷。3.抑制局部组织中的ACE活性。 4.减低交感神经兴奋性及去甲肾上腺素的释放， 5.减少醛固酮的释放，减少水钠潴留，减轻前负荷。 6.降低抗利尿素的水平，ACEI降压稳定，安全，大部分病人均可耐受，且适用同时患有心力衰竭、糖尿病、与轻中度肾功能不全的病人，已证明能减少充血性心力衰竭及心肌梗塞后心排血指数降低者的并发症和死亡率。ACEI并可逆转或减轻左室肥厚与血管重构，抑制糖尿病肾病和中度肾功能不全者的病情恶化。不良反应，主要干咳机制可能与缓激肽聚集有关。其他如皮疹、消化道反应、头昏、白细胞减少及血管神经性水肿。禁用于肾动脉狭窄。孕妇以及对之过敏者。 血管紧张素2受体拮抗剂：RAS调节血压通过AT2发挥作用，。而后者则可与组织细胞膜上受体结合，AT2分两型，1型受体分布于血管组织，肾小球为主，2型受体在肾小球囊等组织中占优势，AT2受体拮抗剂能选择性的拮抗AT2与受体结合，从而在受体水平阻断RAS，引起血压降低，AT2的1型受体的拮抗剂有科素亚，和代文。科素亚：具有较强的降压作用，。对特异的AT2结合部位具有高度亲和力与选择性，对缓激肽无影响。对心率和心房压无影响，且可治疗心力衰竭。 由上文可见，血管紧张素转化酶也是一种多功能的酶，它不仅能用于生活中，而且还主要用于医药业，能帮助很多需要被治疗的患者提供方便以及营养，还可以帮助病人摆脱病毒的困扰。所以血管紧张素转化酶是一种很强大的酶。 生活知识分享
血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压分析 本文主要探讨血管紧张素转换酶（ACEI）的药物特征、作用机制、药物的选择、联合用药、不良反应以及存在的问题，为临床治疗高血压提供参考。 标签：高血压；血管紧张素转换酶 高血压患病率极高，还会带有一系列并发症，例如脑卒中、心力衰竭、冠心病以及肾病之类，属于一种全球性的常见病。针对高血压的治疗主要是口服药物，而根据实践证明，血管紧张素转换酶（ACEI）可以有效的抑制高血压，且安全性高，能够使高血压患者的少数病理逆转，更好的降低高血压病患者心脑血管的疾病的发生率以及病死率[1]。ACEI现今已经成为心血管药物中的里程碑[2]，极大地防止了高血压靶器官损害，降低心脑及肾之类的血管并发症。笔者对ACEI 治疗高血压作简单的介绍。 1 药物特征 分析得知，大多数血管紧张素转换酶属于脯氨酸的衍生物，它们均是内含氮环的环戊烷，ACEI的分子中的功能基团能够和ACE分子内的锌相结合，有效地抑制ACE的活性。针对ACEI功能基团的不同，可以将它分成含巯基、磷酰基以及羧基这3类，各种药物的特征见表1。 2 作用机制 2.1 AngⅡ 血管紧张素-醛固酮系统（RASS）在人体内的血压调节系统中意义重大，Ang Ⅱ数量的增加主要就是由ACE这种酶引起的。人体组织内AngⅡ的来源主要可看成以下几种：（1）在循环AngⅡ内摄取；（2）局部组织的自分泌、旁分泌以及胞内分泌作用，在这三种作用内一后者的作用最为重要。通过观察循环RASS被阻滞的现象可以了解ACEI早期的降压作用的体现，当出现持续的降压现象时，局部的RASS必然被阻滞。 AngⅡ能够刺激醛固酮进行分泌，直接收缩血管平滑肌，它能够很好地促进肾脏保纳排钾，升高血压以及增加钠水潴留。最新的研究表明，局部的组织例如血管内皮细胞之类可以和AngⅡ一样合成醛固酮，醛固酮对于高血压的抑制作用无可厚非。除此之外，醛固酮还能导致心肌纤维化和心血管的重构，从而引起并发症。ACEI能够有效地控制醛固酮的含量，更好的治疗高血压。 2.2 激肽 降低激肽酶灭活效果：血压调节系统包括血管的舒缓素-激肽系统以及缓激肽。缓激肽能够促进PGI2以及PCE2，还能促进细胞通过释放NO来扩张血管。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北京进行了专题研讨，对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了第2次修订，经充分讨论，会议达成如下共识。 一、适应证 1.降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗，并力争达标。尿蛋白<1 g/d时，血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg );尿蛋白>1 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(平均动脉压92 mmHg )，其中收缩压治疗达标尤其重要。此时，ACEI(或血管紧张素11受体拮抗剂，ARB)应为首选降压药。 2.减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。 3.延缓肾损害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。 ACEI针对上述第2,3适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始即应用ACEI 上述各适应症疗效已被许多临床循证医学试验验证。 二、使用方法 ACEI类药均需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度。 1.降低高血压:若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为了有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用，一般常需3种或更多种降压药联合应用才能有效控制血压。联合用药常首选用小剂量利尿剂(肌醉清除率>25ml/min时可用唆嗦类利尿药，<25 ml/min时用拌利尿剂，排钠利尿可提高AC降压疗效，但必须小量使用，勿导致脱水)。若降压效果不满意，可再加钙通道阻滞剂(包括双氢毗陡及非双氢毗r}类)、p受体阻断剂或a及p受体阻断剂(心率慢者不用)，以及其它种类降压药。血管紧张素n受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐人量。 2.减少尿蛋白及延缓肾损害进展:为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量(比降血压 所需用量大)，或联合应用血管紧张素11受体拮抗剂，且 用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及 盐摄人量。 三、副作用 1.咳嗽:此可能与激肤酶被抑制相关，血中缓激肚、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停ACEI，改用血管紧张素11受体拮抗剂。 2.血清肌醉增高:用药头两个月血清肌醉( Scr)可轻度上升(升幅<30% )，为正常反应，勿停药;但是，如果用药过程中Sc:上升过高(升幅>30%.-50% )，则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI，否则，不宜再用。
血管紧素转换酶抑制剂 和血管紧素受体阻断剂如何选用友祥秀凤阜宁县中医院阜宁 224400 肾素-血管紧素-醛固酮系统（RAS）是机体最为复杂的循环和局部神经-分泌-体液调节系统。RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代、发育、衰老等体绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。 1.RAS组成： 肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧素原水解成血管紧素I（Ang I），Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧素转换酶（ACE）作用后生成血管紧素II（Ang II），Ang II作用于血管平滑肌的血管紧素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。此Ang II是体最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。Ang II还作用于交感神经末梢的血管紧素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧素原到Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。这其中有生物活性的除了Ang II外，还包括Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang （1-7）、Ang （1-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。ACE不仅催化Ang I 生成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。有生物活性的血管紧素与功能各异的不同受体结
血管紧张素转化酶测定试剂盒(FAPGG底物法) 适用范围：用于体外定量测定人血清中血管紧张素转化酶的活性。 1.1规格 试剂盒是由试剂组成的液体单试剂,校准品质控品均为冻干粉。规格及装量见表1。 表1 规格及装 量 1.2主要组成成分 试剂主要组分： 校准品主要组分：
质控品主要组分： 2.1 净含量 应不低于试剂瓶标示装量。 2.2 外观 试剂为无色或淡黄色透明溶液。校准品为白色至浅黄色冻干粉，复溶后为无色至浅黄色透明液体；质控品为白色至浅黄色冻干粉，复溶后为无色至浅黄色透明液体。外包装完好、无破损，标签完好、字迹清晰。 2.3 试剂空白 2.3.1 试剂空白吸光度 在340nm处测定试剂空白吸光度，应≤1.8。 2.3.2 试剂空白吸光度变化率 试剂空白吸光度变化率△A/min≤0.8。 2.4 分析灵敏度 测试30U/L的被测物时，吸光度变化率（ΔA/min）应不低于0.0015。 2.5 准确度 参照EP9-A2的方法，用比对试剂盒同时测试40例线性区间内的不同浓度的血清样本，其相关系数（r）不小于0.990；每个浓度点在[1，18）U/L区间内绝对偏差不超过±2.16U/L；[18，150]U/L区间内相对偏差不超过±12%。
2.6 重复性 批内变异系数（CV）应不超过10％。 2.7 线性 2.7.1在[1，150]U/L区间内，线性相关系数r应不低于0.990； 2.7.2 [1，18）U/L区间内绝对偏差不超过±2.16U/L；[18，150]U/L区间内相对偏差不超过±12%。 2.8 批间差 对同一份样品进行重复测定，相对极差不大于12％。 2.9校准品批内瓶间差 变异系数（CV）应≤10%。 2.10质控品批内瓶间差 变异系数（CV）应≤10%。 2.11溯源性 根据GB/T 21415-2008的规定，本试剂盒内校准品溯源至企业工作校准品，与已上市公司试剂盒进行比对赋值。 2.12质控品赋值有效性 质控品测值应在靶值范围内。 2.13 稳定性 2.1 3.1效期稳定性 原包装试剂盒在2℃～8℃条件下贮存达到12个月后的试剂进行检测，应符合本标准2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.12之规定。 2.1 3.2复溶稳定性
血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。
? 血管紧张素转化酶及其活性检测研究进展 林琳1，周存山2，杨虎清2，王允祥2 （1.江苏大学食品与生物工程学院，江苏镇江 212013；2.浙江林学院农业与食品科学学院，浙江临安 311300） 摘要：血管紧张素转化酶（ACE）是一种哺乳动物组织中普遍存在的，含锌离子的膜结合外肽酶（羧基端二肽），催化血管紧张素Ⅰ水解生成具有血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ或水解具有血管收缩功能的缓激肽生成苯丙-精二肽，是高血压、心肌梗死、心力衰竭等治疗药物筛选中的关键酶。本文对ACE的来源分布、化学结构、酶学特性及其检测应用进行综述。关键词：血管紧张素转化酶；化学结构；酶学特性；活性检测 中图分类号：R284, Q939 文献标识码：A 文章编号： Research progress angiotensin-converting enzyme and its activity detection LIN Lin1, ZHOU Cun-shan2, YANG Hu-qing2, WANG Yun-xiang2 (1. School of Food and Bioengineering; Jiangsu University，Zhenjiang 212013, China; 2. School of Agriculture and Food Science, Zhejiang Forestry University, Lin’an 311300, China) Abstract: Angiotensin converting enzyme is zinc dependent, membrane bond, universal existence in mammal tissues, it can catalyze the conversion of the decapeptide angiotensin Ⅰto the potent vasopressor ocatapeptide angiotensin Ⅱ, with cleaving two C-terminal amino acids, and it can hydrolyze Bradykinin with vasoconstrictive activity to Phe-Arg. It’s the key enzyme in identification and therapeutic drug selection of hypertension, myocardial infarction, heart failure. The origin, distribution and current status in study on chemical structure, enzymatic characteristics and its activity detection were reviewed here. Key words: angiotensin-converting enzyme, chemical structure, enzymatic characteristics, activity detection 血管紧张素转化酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE, EC 3.4.15.1，系统命名为肽酰二肽水解酶，是一种哺乳动物组织中普遍存在的，含锌离子的膜结合外肽酶（羧基端二肽），催化血管紧张素Ⅰ水解生成具有血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ或水解具有血管收缩功能的缓激肽生成苯丙-精二肽，在食品和药品行业广泛使用[1]。自1898年发现肾素以来，有关肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS或renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS，见图1）和激肽释放酶-激肽系统（Kallikrein-Kinin System, KKS，见图1）的研究已 ?收稿日期： 基金项目：浙江省科技厅资助项目（2007F70044，2008C32028）；浙江林学院人才启动基金（2351000762）作者简介：林琳（1978-），男，江苏扬州人，博士，讲师，主要从事食品生物技术研究。Email：lin780530@https://www.doczj.com/doc/bf12938645.html, 通讯作者：周存山（1979-），男，江苏兴化人，博士，副教授。Email：zhoucs@https://www.doczj.com/doc/bf12938645.html,
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 【适应症】 ⑴各期慢性高血压，尤其是合并冠心病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全与蛋白尿的高血压患者。 ⑵慢性充血性心力衰竭、无症状性心功能不全患者可改善症状、缩小心脏、延长生命。 ⑶急性心肌梗死特别是合并心功能不全的患者，可改善心肌重构、预防心肌梗死复发、改善生存率。 ⑷慢性肾病合并蛋白尿者，可延缓肾功能不全进展，减轻蛋白尿。 ⑸主动脉关闭不全的患者可降低心脏后负荷，延缓心力衰竭的发生。 ⑹肺动脉高压的患者，可降低肺动脉压力。 ⑺对确诊冠心病或心脑血管疾病的高危患者，长期使用ACEI可减少各种心脑血管事件的发生率与死亡率。 【禁忌症】 ⑴严重双侧肾动脉狭窄：可使肾血流急剧下降，导致急性肾衰竭。 ⑵严重主动脉狭窄。 ⑶肥厚型或限制型心肌病。 ⑷严重颈动脉狭窄。 ⑸缩窄性心包炎。 ⑹严重肾功能不全，可诱发急性肾功能不全与高钾血症。 ⑺严重贫血。 ⑻中性粒细胞减少症，可诱发骨髓抑制。
⑼妊娠、哺乳妇女严禁使用。 ⑽高尿酸性肾结石。 【副作用】 ⑴低血压。 ⑵肾功能衰竭。 ⑶高钾血症。 ⑷干咳。 ⑸味觉减退，口腔溃疡。 ⑹血管神经性水肿：罕见，易出现在用药的早期，部分患者可有先兆表现即眼睑水肿或面部单侧或双侧水肿，一旦出现立即停药。 ⑺发疹。 ⑻蛋白尿，多见于大量使用卡托普利后。 ⑼中性粒细胞减少或缺乏症。 ⑽轻度呼吸困难和（或）哮喘。 ⑾其他：偶有头痛、眩晕、疲乏、恶心、脱发、急性胰腺炎、抗核抗体阳性等。 【血管紧张素转换酶抑制剂代表药物】 1.卡托普利（Captopril,开博通） 【药理与机制】 ①能竞争性抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从 而抑制血管收缩，并减少醛固酮的分泌、水钠潴留作用减轻。交
氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位 北京大学人民医院作者：王鲁雁孙宁玲 2011-6-26 9:56:53 关键字：2011科素亚 ARB 高血压 1986年首个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦问世，1994年作为降压药物进人临床，在短短的十余年间该类药物已成为临床广为应用的一线降压药物，且相关研究鳞次栉比、日益深入，不仅加深了我们对于ARB的认识，同时为高血压的治疗开拓了新的领域。 一、ARB与其他降压药具有相似的降压疗效且耐受性良好 临床上常用的5大类降压药物单药降低收缩压疗效相似，且呈剂量依赖性，随剂量增加，降压幅度升高。Volpe教授牵头进行了一项多中心、双盲、前瞻、随机化平行研究。该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氮氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg，后加用氢氯噻嗪12．5 mg，必要时，可再增至氯沙坦100 mg十氢氯噻嗪25 m g；以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10 mg，必要时则加氢氯噻嗪25 mg。结果显示，第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似，提示对于收缩期高血压患者，以氯沙坦为代表ARB类药物的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。上述研究结果得到了Law等人研究的支持，Law等人对354项随机、安慰剂对照抗高血压治疗临床研究进行了荟萃分析，接受治疗的患者共40000例，安慰剂治疗的患者16000例。结果显示，五大类降压药物均可将治疗前的血压降低，且在应用1/2标准剂量、标准剂量和2倍标准剂量时，在每个剂量范围内，不同种类药物的降压效果相似，治疗前血压高者血压降低幅度更大。 目前如何改善患者应用降压药物的依从性是提高高血压控制率的关键问题之一，药物不良反应是影响治疗依从性的主要原因之一。通常认为降压药物不良反应的产生与用药剂量有关。Law等人的荟萃分析对五大类降压药物的不良反应产生的剂量一效应关系进行了分析，结果显示：噻嚷类利尿剂、钙拮抗(CCB)、β受体阻滞剂的副作用发生存在明显的剂量-效应关系，ACEI类药物的咳嗽发生与用药剂量有关，．ARB副作用与剂量无关，提示在需增加用药剂量时A。RB类药物的耐受性最好，依从性高。 2005中国高血压治疗指南推荐ARB可作为高血压患者初始治疗药物，在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用，并确立了．ARB在高血压伴有某些特殊疾病如糖尿病、肾脏损害等时的治疗地位。 近年ARB类药物的开发研究迅速，就目前已应用于临床的ARB类药物而言，其降压疗效是否存在差异?conlin等人对43项共11281例患者应用ARB治疗的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果表明纳入分析的包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦在内的ARB 类药物降压疗效相当，各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异，提示不同ARB之间降压疗效无明显差别。二、在ARB基础上联合用药，提高血压控制率 高血压是一种异质性疾病，多种机制参与了高血压状态的产生及维持，不同类型的降压药物通过不同的机制达到降压目的，因而在多种因素导致的血压升高中使用一种药物治疗通
血管紧张素转换酶2与高血压 天津大港油田总医院芳华社区服务站张芳300280 摘要:肾素血管紧张素系统（RAS）是人体经典的循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，血管紧张素转换酶2与血管紧张素转换酶一样参与肾素2血管紧张素系统中血管紧张素的代谢。它通过将血管紧张素Ⅱ水解成血管紧张素127对抗血管紧张素转换酶2血管紧张素Ⅱ代谢轴,是平衡肾素2血管紧张素系统内部调节的另一血管紧张素代谢通路。这种系统的内部调节在调节心血管系统活动中起重要作用,其平衡的破坏与高血压等相关疾病的发生发展密切相关,通过调节血管紧张素2来治疗高血压及并发症可能是本世纪高血压治疗学上的新靶点。本世纪初发现的血管紧张素转换酶2( angiotensin2 converting enzyme 2,ACE2)就是RAS研究史的一个新事件。这个发现使人们对RAS有了更多、更深入的认识。ACE2已成为一个新的疾病标志物和药物治疗的新靶点,本文将ACE2与高血压的关系综述如下。 关键词: 血管紧张素转换酶2,血管紧张素,高血压, 1. ACE2的生物学特性 1.1ACE2的发现及其生物学功能生理状态下,RAS通过与其它系统网络间的相互作用对水、电解质以及血管收缩等作用维持机体正常的心血管功能。病理状态下,各种原因导致的RAS过分激活,尤其是血管紧张素转化酶(ACE)水解血管紧张素I( angiotensinⅠ,AngⅠ)生成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增多,是造成许多心血管疾病的重要原因,血管紧张素转化酶抑制( angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)和血管紧张素Ⅱ受体I型拮抗剂在临床上的有效应用正说明了这一点,由于此两类药物的诸多优点,因此认为它们是本世纪治疗心血管疾病的一大进展。但人们对RAS的研究并没有停止不前, 2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分别从人淋巴瘤和扩张性心脏病心力衰竭病人左心室组织的cDNA文库中克隆出ACE的同源物，分别命名为ACE2和ACEH,现统称为ACE2。ACE2 是单羧基肽酶与ACE二肽酶不同,水解底物时只将肽链C端的一个氨基酸残基切下, AngⅠ和AngⅡ是其作用底物。ACE2裂解Ang Ⅰ羧基端的亮氨酸残基,生成血管紧张素129(Ang129) ,再由ACE裂解生成血管紧张素127 (Ang127) ,由于Ang129可与AngⅠ竞争ACE使AngⅡ生成减少,推测Ang129是内源性或竞争性的ACE I[3,4] ;另外,AngⅠ可以在中性肽链内切酶或脯氨酰氨基酸内切酶作用下,直接生Ang127。ACE2 还可以裂解AngⅡ羧基端的苯丙氨酸残基,直接生成Ang127。ACE2 水解Ang Ⅱ生Ang127的效率是水解AngⅠ生成Ang129的400多倍[5] 。这提示ACE2的主要生物学功能是水解AngⅡ生成Ang127。Ang127 通过其特异性受体(为Mas原癌基因编码的G蛋白耦联受体) [6]发挥生物学作用。Ang127具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮、促细胞凋亡、促进伤口愈合等作用。这些研究提示ACE22Ang127轴是RAS内部ACE2AngⅡ轴的一个负性调节轴。这两个轴的相互制约、相互调节对心血管功能起重要作用,这说明机体各系统内存在自我调节功能. 1.2 ACE2分布与ACE相比，ACE2的分布具有组织特异性，ACE2 mRN主要在心脏、肾脏、睾丸表达，像ACE一样，ACE2 mRNA在内皮细胞和少量的血管平滑肌细胞中表达；在肾脏，ACE2 mRNA主要分布在肾小管内皮附近[1]。TIPNIS等[2]对15种人体组织研究发现，ACE2除了在上述组织中高表达外，在结肠、小肠和卵巢中度表达。HARMER等[7]用全定量逆转录
血管紧张素转换酶抑制剂在高血压病的应用 自从1977年血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensionconverting enzymeinhibitor，ACEI）卡托普利（captopril）问世以来，众多的研究表明，卡托普利、依那普利（enalapril）治疗高血压病取得了令人满意的疗效，系前景良好且发展较快的一类药物。新型ACEI不断问世，除常用的依那普利外，已有应用报道的还有20余种之多，有的国内亦始有临床应用的报道，现就其报道较多的11种综述如下。 一、药代动力学 卡托普利为具有活性的ACEI，口服吸收后可直接发挥血管紧张素转换酶（ACE）抑制作用。以依那普利为代表的大多新型ACEI则不同，它们是前体药，吸收后通过酯解转化为有活性的双酸代谢物而发挥ACE抑制作用，如依那普利转化为依那普利拉（enalaprilat），培哚普利（perindopril）转化为培哚普利拉（perindoprilat）等。但也有例外，如得拉普利（delapril）有两个活性代谢物；阿拉普利（alacepril）转化为卡托普利；赖诺普利（lisinpril）不是前体药，系依那普利拉样的双酸，在体内不被代谢。前体药的达峰时间一般在1 h左右，双酸代谢物约在2～4 h，但不同的药物间变动很大，贝那普利（benazepril）及其代谢物的达峰时间较早，依那普利及其代谢物则是达峰时间后延的典型。对活性代谢物的半衰期很难作出有意义的评价，其血浆浓度的下降系多峰型，可在给药后48h测到活性代谢物。大多药物通过肾，有些亦可通过胆道消除。肾功能受损双酸消除速率减慢。 二、临床应用 1 .培哚普利口服吸收率为60％～80％，在体内酯解为有活性的培哚普利拉，对ACE 选择性抑制比依那普利拉强2倍，ACE抑制最大时间为4～8 h，1 h就有明显抑制，持续48h。静脉注射后，培哚普利拉血浆浓度呈多幂衰减，但无蓄积。 最近关于培哚普利治疗高血压病的报道日渐增多，其疗效肯定且副作用轻微。Suraniti 等选择2927例轻、中度的老年高血压病人（平均年龄74岁），给予培哚普利2 mg／d或4 mg ／d，如卧位舒张压在12.5～15.3kPa（94～115 mmHg，1 kPa＝7.5 mmHg），1或3 月后其剂量加倍，对已达8 mg／d者加用利尿剂，疗程为6月。结果1月后舒张压降至正常（≤12kPa）者占69％，3月后为86％（为仅用培哚普利者），6月后为94％。疗程结束时收缩压和舒张压分别下降3.7和2.2 kPa。其中6.1％的患者因副作用而退出试验，咳嗽为最常见的症状，对肾功能、血肌酐及血钾无明显影响。孙宁玲等采用动态血压分析了培哚普利4 mg每日1次和缓释维拉帕米240 mg每日1次的降压特点，经8周治疗结果发现，两药均可达到全天
血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北侬进衬了专题研讨，对り血管紧张素转换酶抑制剂在肾脋病中正确应用的专箶建议进行 了第2次修订，经充分讨论，伞?达成如?共识。 ?一、适应证 1.降低系统高血压:持续瀧高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血篡并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血厉及芾实质?鋘血压)应积极?疗，?力争达标。?蛋白,1 g/d时，?压庄降辮130/?0 mmHg(平均动脉宋?7 míHg );尿蛋瘽>5 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(廳均动脉压92 mmHg )，其中收缩厃?疗达标尤其重要。此时，QCEI(或血管紧张甠1?受体拮抗剂，ARB)应为首选靍?药? 2
减少尿蛋白排泄:蛋白尿、崄其大量蛋發尿有不少印害，并能促进肾损妳进展，应积极治疗。ACEI能邚过多种机制如改善肾小球内高压、高灌棨及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排?。蛋白尿较重时AKE?降尿蛋白效果往往更显鑗，五尽量将尿蛋繽减堑至正常或昀低水繳。 3.延眓肾獟害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过冏少肾脯细胞嬖基褨蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肺小球塬化及?间质纤维化而延缓肾损害进屓? QCEI针对上?第2,?适应症发挥的疗效，鋨分为非血压依赖性 ?适用。 ?糖尿病患者(包括1型及2型)帔从尿癿蛋白排泄率增髸张始即应琨ACEI上述各适应症疗效已被许多伴床嶪译医学讕验验证。?二め使用方法 ?ACEI类药坏需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤?如此，避免降血压过庶。 1.降低高血压:若非豀压极高需诅速降压，一般妜首选长效ACEI 治疗。 伺亦有效降压，A?EI常需与其它降压药物酌伍应用，一般常需3种或更多种靍压药联合应用才臽有效控制血压。联合用药常首鈉用尯剂量利尿剂(肌醉清除率?:5ml/min时可用唆嗦类利尿药， 血管紧张素转换酶抑制剂 和血管紧张素受体阻断剂如何选用郑友祥刘秀凤阜宁县中医院江苏阜宁224400 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是机体内最为复杂的循环和局部神经-内分泌-体液调节系统。RAS功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代谢、发育、衰老等体内绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。 1.RAS组成： 肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧张素原水解成血管紧张素I（Ang I），Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧张素转换酶（ACE）作用后生成血管紧张素II（Ang II），Ang II作用于血管平滑肌的血管紧张素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。此Ang II是体内最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。Ang II还作用于交感神经末梢的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang II还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。 有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧张素原到Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。这其中有生物活性的除了Ang II外，还包括 Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang （1-7）、Ang （1-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。ACE不仅催化Ang I 生成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具有心血管保护作用。有生物活性的血管紧张素与功能各异的不同受体结合，发挥不 血管紧张素转化酶（ACE）测定试剂盒（速率法） 适用范围：本产品用于体外定量测定人血清中血管紧张素转化酶的含量。 1.1规格 试剂（R）:2×80mL ；3×80mL；2×60mL；3×60mL；3×40mL；1×15mL；2×100mL；校准品，冻干，复溶体积（选配）：1x5mL。 1.2组成 试剂盒由试剂（R）和校准品（选配）组成。 试剂（R）：缓冲液（PH=8.2）、FAPPG。 校准品（选配）：一个水平的冻干校准品，在人血清基质中添加ACE物质，叠氮钠防腐剂<0.1%；定值范围：（60-120）U/L。 2.1 外观 液体单试剂：无色至浅黄色澄清液体。 校准品：冻干品，溶解后为浅黄色至黄色透明液体。 2.2 净含量：液体试剂的净含量不得低于标示体积。 2.3 空白吸光度： 在37℃、（340nm+10%范围内的）波长、1cm光径条件下，用去离子水或生理盐水作为样品加入试剂测试时，试剂空白吸光度应＞0.6ABS，空白吸光度变化率应＜0.0005Abs/min。 2.4 分析灵敏度：浓度为100 U/L时，吸光度变化绝对值＞0.004Abs/min。2.5 线性范围：在[1，120]U/L线性范围内，线性相关系数r≥0.996，在[30，120]U/L范围内，相对偏差≤15%，测定结果在[1，30）U/L，绝对偏差＜4.5U/L。 2.6 重复性：重复性 CV<6%。 2.7 批间差：相对偏差<10%。 2.8 准确度： 回收率：回收率应在85%-115%范围内。 2.9 校准品批内瓶间差： CV<3%。 2.10 稳定性 2.10.1效期稳定性 效期稳定性：原包装试剂（含校准品）在（2~8）℃下有效期为18个月，取失效期的试剂盒检测其试剂空白吸光度、分析灵敏度、准确度和线性范围，试验结果满足2.3、2.4、2.5、2.8的要求。 2.10.2校准品复溶稳定性 校准品开瓶复溶后，在2-8℃密封避光保存，可稳定4小时，在第5小时内再次检测，相对偏差应在±10%范围内。在-20℃密封避光保存，可稳定14天，在第15天再次检测，相对偏差应在±10%范围内。 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 一．发展历史 ACEI 是20世纪80年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO 于1993年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。 1970年，巴西科学家从涉毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（ACE）的物质，同年研制出首个ACEI并命名为卡托普利，于1981年在美国上市；1976年，日本药物学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第2代ACEI药物依那普利，并于1984年在德国上市。之后ACEI的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达20种。 二．作用机制与结构特点 1、肾素-血管紧张素（RAS）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化作用下水解产生血管紧张素I（AngI），AngI经ACE作用而形成血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ具有很强的收缩血管活性，使血压升高；Ang Ⅱ也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），ALD 能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。 2、ACEI通过与ACE活性部分的锌匹配体结合而发挥作用，根据其结合基团可分为三类①以巯基结合，如卡托普利；②以膦酸基结合，如福辛普利；③以羧基结合，如依那普利。ACEI能竞争性阻断AngⅠ转化为Ang Ⅱ，从而降低循环和局部AngⅡ的 水平。ACEI可增加缓激肽水平，同时可增加一氧化氮（NO）和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释放。ACEI 还能阻断Ang1~7的降解，使其水平增加，通过加强刺激Ang1~7受体来进一步起到扩张血管及抗增生的作用。 三、药理作用及临床用途 降低血压 1、抑制RAS：ACEI对血浆中的RAS有直接抑制作用，通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，使血浆中的AngⅡ浓度降低，对抗AngⅡ的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏扥局部组织中也存在血管紧张素受体，局部组织的RAS对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI对组织中的ACE也有抑制作用，是血压平稳下降的重要环节。 2、降低交感神经兴奋性：AngⅡ可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（NE），ACEI通过降低AngⅡ水平，使交感神经兴奋性下降，减少NE的合成和释放，使血管舒张，血压下降。抑制缓激肽的降解：ACE是一种激肽酶，可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI抑制ACE活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩长血管作用。 3、减少ALD分泌：ACEI通过减少AngⅡ对靶器官的作用，使ALD释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为ACEI在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI可用于轻、血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转化酶(ACE)测定试剂盒(速率法)产品技术要求利德曼
血管紧张素转化酶抑制剂
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