定量分析方法性能评价
郭健
卫生部北京医院
2011年9月
分析系统
?Analytical System
?组成：仪器（参数）、试剂、校准物、实验条件，等
(CLSI EP 5)
定量分析方法基本性能
?准确度（正确度/溯源性、方法学比较）?精密度（批内、室内不精密度）
?测量范围（线性范围、可报告范围）、?抗干扰能力（分析特异性）
?适用样本类型（基质效应）
?参考区间
引入新检验方法的流程图
Kristian Linnet and James C. Boyd
定义
?测量准确度（accuracy of measurement）就其计量学意义，指单次测量结果与被测量
真值之间的一致程度，受测量总误差（偏倚
+不精密度）的影响。
?正确度（trueness）：指大量测量结果的平均值与可接受参考值之间的接近程度。
定义
?溯源性Traceability：通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性。
[VIM：1993，定义6.10]
定义
?测量不确定度 Uncertainty of
measurement
?表征合理地赋予被测量之值的分散性，与测量结果相联系的参数。
[VIM：1993，定义3.9]?与准确度相关联
?ISO/PDTS 25680.8《医学实验室测量不确定度的计算和表达》
定义
?偏倚（Bias）：多个测量结果的均值与参考值间的差值；
?与正确度相关联
?可数字表达
小结不精密度（SD ），评估随机误差
精密度测量误差（不确定度），评估系统误差和随机误差准确度
偏倚，评估系统误差正确度
定量评估定性概念
选择检验方法的要点
?医学因素：
?临床用途：新技术或改进方法，自动化?TAT：
?检验结果的临床敏感性和特异性
新仪器评估
?精密度：加样、加试剂、检测器?携带污染：样本间、试剂间
?测试速度：出具第一个报告的时间?故障平均时间和修复平均时间
检验方法选择的要点：其他因素-1
?方法学原理：
?方法学操作的复杂程度：人员的操作时间和技能要求；
?分析系统稳定性：试剂和校准物开瓶前、后的保存条件和稳定性；
?操作的危险程度及个人防护要求；
?废弃物产生：种类、数量、可回收性；
检验方法选择的要点：其他因素-2?样本要求：采集条件、样本量、抗凝或添加剂、保存条件；
?参考区间适用性；
?设备的需求和局限性；
?成本与效益
?计算机平台和与LIS的接口技术；
?技术支持和售后服务。
方法学性能要点
?校准 Calibration
?校准物和校准方式
?校准间隔
?校准验证
?分析特异性和干扰 Analytical Specificity and Interference
精密度Precision
?重复性 Repeatability：批内CV（OCV）
?中间精密度Intermediate：总CV（RCV）?实验室内
?实验条件改变：时间、校准品、操作者、试剂批号
?重现性 Reproducibility：
?实验室间
?实验条件改变：操作者、分析系统
（CLSI EP5－A2）
测量区间（Measuring Interval）?（分析）测量范围
?测量程序可给出测量结果（数值）、由测量低限和测量高限构成的闭区间；
?在此区间内，测量结果的总误差满足方法学规定的性能指标。
方法学性能要点
?线性范围 Linearity Range ?被测量与方法输出成线性关系
?测量范围 Measurement Range ?符合方法学性能
?可报告范围 Reportable Range ?临床有用性
极限参数（分析灵敏度）
?空白限（LoB）：空白样本的最高观测值?检测限（LoD）：可检出的被测物最低量?定量限（LoQ）：可靠检测的最低量?测量范围下限（LMR）
?线性范围下限（LLR）
（EP17－A）
检测方法的极限参数
LoB LoB ＜ LoD LoD ≤ LoQ
实验室分析目标的确立?允许总误差：
?精密度：RCV
?正确度：偏倚
?Total error = Bias + 2SD ?管理要求
定量风险评价方法 在控制易燃、易爆、有毒等危险化学品重大事故的诸多措施中，定量风险评价是一项重要的内容。所谓风险评价就是首先要识别潜在危险，对潜在危险发生的概率及可能造成的后果进行分析，再根据评价的准则判断这些潜在的危险是否能被接受，进而提出减少、消除危险应该采取的措施。 在重大危险源与风险评价方面，英国、美国、欧共体、世界银行组织、国际劳工组织及我国均十分重视，开展了相应的研究工作，也已提出了具体要求和标准。在美国和大多数欧洲国家，定量危险分析技术已成为制定政策的一个重要依据。定量风险评价包括辨识与公众健康、安全和环境有关的危险，并估计危险发生的概率和严重度。目前，定量风险评价技术已广泛应用于工作场所危险、有害物质运输、环境中有毒物质浓度以及评价发生概率小而后果严重的事故隐患。 目前，适用于石油化工企业及易燃、易爆、有毒等工业设施的安全评价的定量风险评价方法主要有世界银行的《工业危险评估方法》、《基于风险的检验方法》，挪威DNV公司SAFETI、LEAK软件以及概率危险评价技术等风险评估方法。此外，预测发生危险化学品重大事故时对周围人员、环境及建(构)筑物等的影响的事故后果分析的计算机模型软件有：美国ENSR咨询公司的AIRTOX、美国海岸防卫队的DEGADIS、英国和加拿大联合开发的GAS-SAR、美国Technica公司的PHAST以及我国原化工部劳动保护研究所的HLY等软件。 (一)世界银行工业危险评估方法 世界银行／国际金融公司(1FC)对其资助的工业新装置进行评估和监督，需要对这一新装置可能给其界外的人群和环境带来的危害进行评估。还需要对为控制危害所采取的措施评估其是否恰当和有效。为协助这种评估，世界银行环境和科学事务室制定了“世界银行对于在发展中国家主要危害装置进行鉴别、分析和控制的指导方针”。为了实施这一方针，需要对涉及的新装置进行危害分析以确定从该装置中意外释放出的有毒、易燃或爆炸物料可能造成的损害。该危害分析将鉴别有潜在危险的物料和可能造成释放的意外事件。如果任何此类意外事件会给生命和财产带来重大危害，必须采取措施以降低意外事件可能造成的损害。要做到这一点，可以采取以下措施：对加工工艺进行更改或更换别的加工工艺，减少危险物料的存量，提供坚固的辅助容器，更改现场的配置，迁至不同的地址或改进控制和管理技术。 如果采用以上措施不能降低潜在的损害，则可以进行风险分析。该风险分析要计算意外危害事故发生的概率，并测定是否可以通过更改诸如加工工艺、安全体系或培训、测试或维修程序等方面来降低这一概率。若这种危害和风险分析表明所涉及的工艺和厂址的结合会给临近的社区带来不可接受的威胁，则必须另找新的厂址。
技术资料3： 多指标综合评价方法 评价是根据确定的目的来测定对象系统的属性，并将这种属性变为客观定量的计值或者主观效用行为，整个过程离不开评价者的参与，而综合评价作为评价的一种也需要评价者做出相应反应或指示，而很多综合评价过程易受到评价者的干预，使评价结果产生偏差。 主成分分析能将高维空间的问题转化到低维空间去处理，使问题变得比较简单、直观，而且这些较少的综合指标之间互不相关，又能提供原有指标的绝大部分信息。而且，伴随主成分分析的过程，将会自动生成各主成分的权重，这就在很大程度上抵制了在评价过程中人为因素的干扰，因此以主成分为基础的综合评价理论能够较好地保证评价结果的客观性，如实地反映实际问题。主成分综合评价提供了科学而客观的评价方法，完善了综合评价理论体系，为管理和决策提供了客观依据，能在很大程度上减少了上述不良现象的产生。 所以在社会经济、管理、自然科学等众多领域的多指标体系中，如节约型社会指标体系、生态环境可持续型指标体系、和谐社会指标体系、投资环境指标体系等，主成分分析法常被应用于综合评价。 一、主成分分析原理和模型 （一）主分成分析原理 主成分分析是设法将原来众多具有一定相关性（比如P个指标），重新组合成一组新的互相无关的综合指标来代替原来的指标。通常数学上的处理就是将原来P个指标作线性组合，作为新的综合指标。最经典的做法就是用F 1 （选取的第 一个线性组合，即第一个综合指标）的方差来表达，即Var(F 1)越大，表示F 1 包 含的信息越多。因此在所有的线性组合中选取的F 1应该是方差最大的，故称F 1 为第一主成分。如果第一主成分不足以代表原来P个指标的信息，再考虑选取 F 2即选第二个线性组合，为了有效地反映原来信息，F 1 已有的信息就不需要再出 现再F 2中，用数学语言表达就是要求Cov(F 1 , F 2 )=0，则称F 2 为第二主成分，依 此类推可以构造出第三、第四，……，第P个主成分。（二）主成分分析数学模型 F2=a12ZX1+a22ZX2……+a p2ZX p …… F p =a 1m ZX 1 +a 2m ZX 2 +……+a pm ZX p
定量分析方法的方法学验证 定量分析方法的方法学验证 定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。 验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。 一，线性 线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数( r ) 越接近于1 ，表明线性关系越好。 用UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度A一般在0.3 ～0.7 ，浓度点n ＝5 ，用浓度C 对A作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数r 应大于0.9999 。 用HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点n ＝5 ～7 ，用浓度 C 对峰高h 或峰面积A或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数r 应大于0.999 。 线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。 二，范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。 三，精确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率( ％) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 1. 测定方法的准确度 可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率% = [(C-A)/B]*100% 式中，A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。 2. 数据要求 在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的80% 和120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率( ％) 计算值，以及回收率( ％) 的相对标准偏差(RSD) 或可信限。 四，精密度 精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。 1. 精密度的表示方法 气相色谱法和高效液相色谱法是对同一供试液进行至少五次以上的测定；精密度一般用相对标准偏差(relative standard deviation, RSD) 表示：RSD= 标准偏差/ 平均值′ 100 ％
v1.0 可编辑可修改 1、公共管理：是一门研究公共组织尤其是政府组织的管理活动及其规律的学科。公共管理研究的内容：①公共组织的结构、功能、环境和运行机制；②行政管理体制改革、中央与地方的关系；③市场经济条件下政府的职能与作用、政府与市场、政府与企业、政府与社会的关系；④公共人力资源的开发与利用；⑤公共管理中的规划、计划与决策、监督与控制，公共项目评估，行政立法、司法和执法；⑥公共信息管理和咨询服务；⑦财政管理、教育管理、科技管理和文化管理。 2、定量分析方法的主要内容 系统模型与系统分析、线性回归预测分析、社会调查程序与方法、统计分析方法、线性回归预测分析、马尔可夫预测方法、投入产出分析方法、最优化方法（线性规划、运输问题、动态规划、资源分配问题）、评价分析方法、层次分析法、对策论、风险型决策与多目标决策、管理系统模拟、排队论、系统动力学方法、网络计划方法 3、为什么在系统分析中广泛使用系统模型而不是真实系统进行分析人类认识和改造客观世界的研究方法，一般有实验法和模型法。实验法是通过对客观事物本身直接进行科学实验来进行研究的，因此局限性比较大。公共管理问题大多是难以通过实验法直接进行研究，广泛使用系统模型还基于以下五个方面的考虑：①系统开发的需要只能通过建造模型来对系统或体制的性能进行预测；②经济上的考虑对复杂的社会经济系统直接进行实验，成本十分昂贵；③安全性、稳定性上的考虑对有些问题通过直接实验进行分析，往往缺乏安全性和稳定性，甚至根本不允许；④时间上的考虑使用系统模型很快就可得到分析结果；⑤系统模型容易操作，分析结果易于理解 4、系统分析的要点和步骤 要点(1)任务的对象是什么即要干什么(what)； (2)这个任务何以需要即为什么这样干(why)； (3)它在什么时候和什么样的情况下使用即何时干(when)； (4)使用的场所在哪里即在何处干(where)； (5)是以谁为对象的系统即谁来干(who)； (6)怎样才能解决问题即如何干(how)。步骤 (1)明确问题与确定目标。当一个有待研究分析的问题确定以后，首先要对问题进行系统的合乎逻辑的阐述，其目的在于确定目标，说明问题的重点与范围，以便进行分析研究。 (2)搜集资料，探索可行方案。在问题明确以后，就要拟定解决问题的大纲和决定分析方法，然后依据已搜集的有关资料找出其中的相互关系，寻求解决问题的各种可行方案。 (3)建立模型。为便于对各种可行方案进行分析，应建立各种模型，借助模型预测每一方案可能产生的结果，并根据其结果定性或定量分析各方案的优劣与价值。(4)综合评价。利用模型和其他资料所获得的结果，对各种方案进行定性与定量相结合的综合分析，显示出每一种方案的利弊得失和效益成本，同时考虑到各种有关因素，如政治、经济、军事、科技、环境等，以获得对所有可行方案的综合评价和结论。（5）检验与核实。 5、简述霍尔三维结构与切克兰德“调查学习”模式之间的区别。 1）霍尔三维结构将系统的整个管理过程分为前后紧密相连的六个阶段和七个步骤，并同时考虑到为完成这些阶段和步骤的工作所需的各种专业管理知识。三维结构由时间维、逻辑维、知识维组成。霍尔三维结构适用于良结构系统，即偏重工程、机理明显的物理型的硬系统。2）切克兰德“调查学习”模式的核心不是寻求“最优化”，而是“调查、比较”或者说是“学习”，从模型和现状比较中，学习改善现存系统的途径，其目的是求得可行的满意解。适用于不良结构系统，偏重社会、机理尚不清楚的生物型的软系统。3）处理对象不同：前者为技术系统、人造系统，后者为有人参与的系统；4）处理的问题不同：前者为明确、良结构，后者为不明确，不良结构；5）处理的方法不同：前者为定量模型，定量方法，后者采用概念模型，定性方法；6）价值观不同：前者为一元的，要求优化，有明确的好结果（系统）出现，后者为多元的，满意解，系统有好的变化或者从中学到了某些东西。 6、定性分析的方法：目标--手段分析法、因果分析法、KJ 分析法 7、社会调查的含义：是人们有意识、有目的地通过对社会现象的考察、了解和分析，来认识社会生活的本质机器发展规律的实践活动和认识活动。 基本原则①客观性原则，核心是实事求是，这是社会调查
定量分析方法的方法学验证 定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。 验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。 一，线性 线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数 ( r ) 越接近于 1 ，表明线性关系越好。 用 UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度 A 一般在 0.3 ～ 0.7 ，浓度点 n ＝ 5 ，用浓度 C 对 A 作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数 r 应大于 0.9999 。 用 HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点 n ＝ 5 ～ 7 ，用浓度 C 对峰高 h 或峰面积 A 或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如 HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数 r 应大于 0.999 。 线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。 二，范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。 三，精确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率 ( ％ ) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 1. 测定方法的准确度 可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率 % = [(C-A)/B]*100% 式中， A 为供试品所含被测成分量； B 为加入对照品量； C 为实测值。 2. 数据要求 在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用 9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在 l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的 80% 和 120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率 ( ％ ) 计算值，以及回收率 ( ％ ) 的相对标准偏差 (RSD) 或可信限。 四，精密度 精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。
定量安全评价方法 定量安全评价方法是运用基于大量的实验结果和广泛的事故资料统计分析获得的指标或规律（数学模型），对生产系统的工艺、设备、设施、环境、人员和管理等方面的状况进行定量的计算，安全评价的结果是一些定量的指标，如事故发生的概率、事故的伤害（或破坏）范围、定量的危险性、事故致因因素的事故关联度或重要度等。 按照安全评价给出的定量结果的类别不同，定量安全评价方法还可以分为概率风险评价法、伤害（或破坏）范围评价法和危险指数评价法。（1）概率风险评价法。是根据事故的基本致因因素的事故发生概率，应用数理统计中的概率分析方法，求取事故基本致因因素的关联度（或重要度）或整个评价系统的事故发生概率的安全评价方法。故障类型及影响分析、事故树分析、逻辑树分析、概率理论分析、马尔可夫模型分析、模糊矩阵法、统计图表分析法等都可以由基本致因因素的事故发生概率计算整个评价系统的事故发生概率。 （2）伤害（或破坏）范围评价法。是根据事故的数学模型，应用计算数学方法，求取事故对人员的伤害范围或对物体的破坏范围的安全评价方法。液体泄漏模型、气体泄漏模型、气体绝热扩散模型、池火火焰与辐射强度评价模型、火球爆炸伤害模型、爆炸冲击波超压伤害模型、蒸气云爆炸超压破坏模型、毒物泄漏扩散模型和锅炉爆炸伤害ＴＮＴ当量法都属于伤害（或破坏）范围评价法。 （3）危险指数评价法。危险指数评价法应用系统的事故危险指数模型，
根据系统及其物质、设备（设施）和工艺的基本性质和状态，采用推算的办法，逐步给出事故的可能损失、引起事故发生或使事故扩大的设备、事故的危险性以及采取安全措施的有效性的安全评价方法。常用的危险指数评价法有： 道化学公司火灾爆炸危险指数评价法，蒙德火灾爆炸毒性指数评价法，易燃、易爆、有毒重大危险源评价法。
综合评价方法综述与比较 综合评价的概念：所谓统计综合评价，通常就是指多指标综合评价技术，它是利用一定的统计指标体系，采用特定的评价模型和方法，对被评价对象多个方面的数量特征进行高度的抽象和综合，转化为综合评价值，进而确定现象的优劣、类型或对现象进行排序的一种统计方法。目前常用的方法有层次分析法、盗用函数法、多元统计综合评价技术法（包括主成分分析法、因子分析法、聚类分析法等）。此外像人工神经网络综合评价法、模糊综合评判法、灰色系统理论等新兴综合评价技术还在源源不断地涌现。 一简易的综合评价方法 （一），综合指数法 1，直接综合法概念：直接综合法是在确定一套合理的指标体系基础上，对各项指标个体指数进行相加，直接计算出综合评价指数。优点:公式简单易懂，指标数值计算简便。缺点：得到的数值比较粗糙，以此得到的数据进行评价结果精确度不高。 2，加权综合法概念：加权综合法是在确定一套合理的指标体系的基础上，对各项指标个体指数进行加权平均，计算出综合评价数值。优点：与直接综合法相比，加权综合法指标数值的计算考虑到了各指标的比重问题，将各指标赋予不同的权重，以体现不同指标的不同重要程度。缺点：各指标的重要程度的判断具有很大主观性。 (二) 功效系数法概念：功效系数综合评价法是指根据多目标规划的原理，把所要考核的各项指标按照多档次标准，通过功效函数转化为可以度量的评价分数，据以对被评价对象进行总体评价得分的一种方法。优点：方法简便和可操作性强是这种方法的优点所在。缺点：竞争力评价中，不同行业各指标的重要程度有所不同，而权数是由评判人员主观确定，因此科学性有所欠缺，往往评价结果与实际状况出入较大。 （三）综合积分法概念：综合积分法是对构成评价指标体系的每个指标评分，将所有得分相加算出总分，作为综合评价数值的一种评价方法。适用范围：适用于定量分析且变量指标可以用数字表达的评价分析。优点：此法操作简单，结果与、易于理解。缺点：对各指标变量的评分比较主观，没有客观精确地评分公式。 二运筹学中综合评分法 （一）层次分析法概念：AHP法(Analytic Hierarchy Process, AHP)，即层次分析法，是美国著名运筹学家，匹兹堡大学萨蒂教授于本世纪七十年代创立的一种实用的多准则决策方法。它把一个复杂决策问题表示为一个有序的递阶层次结构，通过人们的比较判断，计算各种决策方案在不同准则及总准则之下的相对重要性量度，从而据之对决策方案的优劣进行排序。优点：1，系统性的分析方法；2，简洁实用的决策方法；3，所需定量数据信息较少；缺点：1，不能为决策提供新方案；2，定量数据较少，定性成分多，不易令人信服；3，指标过多时数据统计量大，且权重难以确定；4，特征值和特征向量的精确求法比较复杂； （二）模糊评价法概念:模糊评价法是根据模糊数学的隶属度理论把定性评价转化为定量评价的一种方法。优点：（1）为定性指标定量化提供了有效的方法，实现了定性和定量方法的集合。（2）在客观事物中，一些问题往往不是绝对的肯定或绝对的否定，涉及到模糊的因素，而且模糊综合判别评价法则很好的解决了判别的模糊和不确定的问题。（3）所得结果为一向量，即评语集在其论语上的子集，克服了传统数字学方法结果单一的缺陷，结果包含的信息丰富。缺点：（1）不能解决评价指标间相关造成的信息重复的问题。（2）各因素权重的确定带有一定的主观性。（3）在某些情况下，隶属函数的确定有一定困难，尤其是多目标评价模型，要对每一目标，每一个因素确定隶属函数，过于繁琐，实用性不强。应
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
1
模糊综合评价 模糊综合评价法是一种基于模糊数学的综合评标方法。该综合评价法根据模糊数学的隶属度理论把定性评价转化为定量评价，即用模糊数学对受到多种因素制约的事物或对象做出一个总体的评价。它具有结果清晰,系统性强的特点,能较好地解决模糊的、难以量化的问题,适合各种非确定性问题的解决。其基本步骤可以归纳为： ①首先确定评价对象的因素论域 可以设N 个评价指标，12(,, ...)n X X X X =； ②确定评语等级论域 设12n =(W ,W , ...W )A ，每一个等级可对应一个模糊子集，即等级集合。 ③建立模糊关系矩阵 在构造了等级模糊子集后，要逐个对被评事物从每个因素(=1,2,,n)i X i ……上 进行量化，即确定从单因素来看被评事物对等级模糊子集的隶属度i X （R ），进而得到模糊关系矩阵11112122122212nm ......=..................m m n n n nm X r r r X r r r X r r r ??????????????????????????（R ）（R ）R=（R ），其中，第i 行第j 列元素，表示某个被评事物i X 从因素来看对j W 等级模糊子集的隶属度。 ④确定评价因素的权向量 在模糊综合评价中，确定评价因素的权向量：12(,, ...)n U u u u =。一般采用层 次分析法确定评价指标间的相对重要性次序。从而确定权系数，并且在合成之前归一化。 ⑤合成模糊综合评价结果向量 利用合适的算子将U 与各被评事物的R 进行合成，得到各被评事物的模糊综合评价结果向量B 即：
111212122 2121212nm ......(,, ...)(,, ...)...............m m n m n n nm r r r r r r U R u u u b b b B r r r ??????===??????d 其中，i b 表示被评事物从整体上看对j W 等级模糊子集的隶属程度。 ⑥对模糊综合评价结果向量进行分析 实际中最常用的方法是最大隶属度原则，但在某些情况下使用会有些很勉强，损失信息很多，甚至得出不合理的评价结果。提出使用加权平均求隶属等级的方法，对于多个被评事物并可以依据其等级位置进行排序。
定量分析方法重点 整理 -CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIAN
1、公共管理：是一门研究公共组织尤其是政府组织的管理活动及其规律的学科。公共管理研究的内容：①公共组织的结构、功能、环境和运行机制； ②行政管理体制改革、中央与地方的关系；③市场经济条件下政府的职能与作用、政府与市场、政府与企业、政府与社会的关系；④公共人力资源的开发与利用；⑤公共管理中的规划、计划与决策、监督与控制，公共项目评估，行政立法、司法和执法；⑥公共信息管理和咨询服务；⑦财政管理、教育管理、科技管理和文化管理。 2、定量分析方法的主要内容 系统模型与系统分析、线性回归预测分析、社会调查程序与方法、统计分析方法、线性回归预测分析、马尔可夫预测方法、投入产出分析方法、最优化方法（线性规划、运输问题、动态规划、资源分配问题）、评价分析方法、层次分析法、对策论、风险型决策与多目标决策、管理系统模拟、排队论、系统动力学方法、网络计划方法 3、为什么在系统分析中广泛使用系统模型而不是真实系统进行分析？人类认识和改造客观世界的研究方法，一般有实验法和模型法。实验法是通过对客观事物本身直接进行科学实验来进行研究的，因此局限性比较大。公共管理问题大多是难以通过实验法直接进行研究，广泛使用系统模型还基于以下五个方面的考虑：①系统开发的需要只能通过建造模型来对系统或体制的性能进行预测；②经济上的考虑对复杂的社会经济系统直接进行实验，成本十分昂贵；③安全性、稳定性上的考虑对有些问题通过直接实验进行分析，往往缺乏安全性和稳定性，甚至根本不允许；④时间上的考虑使用系统模型很快就可得到分析结果；⑤系统模型容易操作，分析结果易于理解 4、系统分析的要点和步骤 要点(1)任务的对象是什么即要干什么(what)； (2)这个任务何以需要即为什么这样干(why)； (3)它在什么时候和什么样的情况下使用即何时干(when)； (4)使用的场所在哪里即在何处干(where)； (5)是以谁为对象的系统即谁来干(who)； (6)怎样才能解决问题即如何干(how)。步骤 (1)明确问题与确定目标。当一个有待研究分析的问题确定以后，首先要对问题进行系统的合乎逻辑的阐述，其目的在于确定目标，说明问题的重点与范围，以便进行分析研究。 (2)搜集资料，探索可行方案。在问题明确以后，就要拟定解决问题的大纲和决定分析方法，然后依据已搜集的有关资料找出其中的相互关系，寻求解决问题的各种可行方案。 (3)建立模型。为便于对各种可行方案进行分析，应建立各种模型，借助模型预测每一方案可能产生的结果，并根据其结果定性或定量分析各方案的优劣与价值。(4)综合评价。利用模型和其他资料所获得的结果，对各种方案进行定性与定量相结合的综合分析，显示出每一种方案的利弊得失和效益成本，同时考虑到各种有关因素，如政治、经济、军事、科技、环境等，以获得对所有可行方案的综合评价和结论。（5）检验与核实。 5、简述霍尔三维结构与切克兰德“调查学习”模式之间的区别。 1）霍尔三维结构将系统的整个管理过程分为前后紧密相连的六个阶段和七个步骤，并同时考虑到为完成这些阶段和步骤的工作所需的各种专业管理知识。三维结构由时间维、逻辑维、知识维组成。霍尔三维结构适用于良结构系统，即偏重工程、机理明显的物理型的硬系统。2）切克兰德“调查学习”模式的核心不是寻求“最优化”，而是“调查、比较”或者说是“学习”，从模型和现状比较中，学习改善现存系统的途径，其目的是求得可行的满意解。适用于不良结构系统，偏重社会、机理尚不清楚的生物型的软系统。3）处理对象不同：前者为技术系统、人造系统，后者为有人参与的系统；4）处理的问题不同：前者为明确、良结构，后者为不明确，不良结构；5）处理的方法不同：前者为定量模型，定量方法，后者采用概念模型，定性方法；6）价值观不同：前者为一元的，要求优化，有明确的好结果（系统）出现，后者为多元的，满意解，系统有好的变化或者从中学到了某些东西。
定性评价方法与定量评价方法的比较 姓名：XXX 部门：XXX 日期：XXX
定性评价方法与定量评价方法的比较 1.定性风险评价 定性风险评价是借助于对事物的经验、知识、观察及对发展变化规律的了解，科学地进行分析、判断的一类方法。运用这类方法可以找出系统中存在的危险、有害因素，进一步根据这些因素从技术上、管理上、教育上提出对策措施，加以控制，达到系统安全的目的。 目前应用较多的方法有安全检查表（SCL）、事故树分析（FTA）、事件树分析（ETA）、危险度评价法、预先危险性分析（PHA）、故障类型和影响分析（FMEA）、危险性可操作研究（HAZOP）、如果怎么办（Whatif）、人的失误（HE）分析等分析评价方法。 2.定量风险评价 定量风险评价是根据统计数据、检测数据、同类和类似系统的数据资料，按有关标准，应用科学的方法构造数学模型进行定量化评价的一类方法。主要有以下两种类型： （1）以可靠性、安全性为基础，先查明系统中的隐患并求出其损失率、有害因素的种类及其危险程度，然后再与国家规定的有关标准进行比较、量化。 常用的方法有：事故树分析（FTA）、事件树分析（ETA）、模糊数学综合评价法、层次分析法、格雷厄姆金尼法、机械工厂固有危险性评价方法、原因结果（CC）分析法。 （2）以物质系数为基础，采取综合评价的危险度分级方法。 常用的方法有：美国道化学公司（DowChemicalCo.）的火灾、爆炸危险指数评价法、英国帝国化学公司蒙德部的ICI/Mond火灾、爆炸、 第 2 页共 4 页
毒性指标法、日本劳动省的六阶段法、单元危险指数快速排序法等。 定性评价方法要求评价者具备相关知识和经验，定量评价方法则要求大量的安全数据。单纯的定性分析容易造成研究的粗浅；而有关数据的不完善，也使得定量安全评价方法难以得到有效应用和检验。因此，应当结合定性和定量的方法进行系统分析和评价，弥补单纯定性分析和单纯定量分析所产生的不足。 第 3 页共 4 页
1、公共管理：是一门研究公共组织尤其是政府组织的管理活动及其规律的学科。公共管理研究的内容：①公共组织的结构、功能、环境和运行机制；②行政管理体制改革、中央与地方的关系；③市场经济条件下政府的职能与作用、政府与市场、政府与企业、政府与社会的关系；④公共人力资源的开发与利用；⑤公共管理中的规划、计划与决策、监督与控制，公共项目评估，行政立法、司法和执法；⑥公共信息管理和咨询服务；⑦财政管理、教育管理、科技管理和文化管理。 2、定量分析方法的主要内容 系统模型与系统分析、线性回归预测分析、社会调查程序与方法、统计分析方法、线性回归预测分析、马尔可夫预测方法、投入产出分析方法、最优化方法（线性规划、运输问题、动态规划、资源分配问题）、评价分析方法、层次分析法、对策论、风险型决策与多目标决策、管理系统模拟、排队论、系统动力学方法、网络计划方法 3、为什么在系统分析中广泛使用系统模型而不是真实系统进行分析？人类认识和改造客观世界的研究方法，一般有实验法和模型法。实验法是通过对客观事物本身直接进行科学实验来进行研究的，因此局限性比较大。公共管理问题大多是难以通过实验法直接进行研究，广泛使用系统模型还基于以下五个方面的考虑：①系统开发的需要只能通过建造模型来对系统或体制的性能进行预测；②经济上的考虑对复杂的社会经济系统直接进行实验，成本十分昂贵；③安全性、稳定性上的考虑对有些问题通过直接实验进行分析，往往缺乏安全性和稳定性，甚至根本不允许；④时间上的考虑使用系统模型很快就可得到分析结果；⑤系统模型容易操作，分析结果易于理解 4、系统分析的要点和步骤 要点(1)任务的对象是什么?即要干什么(what)；(2)这个任务何以需要?即为什么这样干(why)；(3)它在什么时候和什么样的情况下使用?即何时干(when)；(4)使用的场所在哪里?即在何处干(where)；(5)是以谁为对象的系统?即谁来干(who)；(6)怎样才能解决问题?即如何干(how)。步骤(1)明确问题与确定目标。当一个有待研究分析的问题确定以后，首先要对问题进行系统的合乎逻辑的阐述，其目的在于确定目标，说明问题的重点与范围，以便进行分析研究。(2)搜集资料，探索可行方案。在问题明确以后，就要拟定解决问题的大纲和决定分析方法，然后依据已搜集的有关资料找出其中的相互关系，寻求解决问题的各种可行方案。(3)建立模型。为便于对各种可行方案进行分析，应建立各种模型，借助模型预测每一方案可能产生的结果，并根据其结果定性或定量分析各方案的优劣与价值。(4)综合评价。利用模型和其他资料所获得的结果，对各种方案进行定性与定量相结合的综合分析，显示出每一种方案的利弊得失和效益成本，同时考虑到各种有关因素，如政治、经济、军事、科技、环境等，以获得对所有可行方案的综合评价和结论。（5）检验与核实。 5、简述霍尔三维结构与切克兰德“调查学习”模式之间的区别。 1）霍尔三维结构将系统的整个管理过程分为前后紧密相连的六个阶段和七个步骤，并同时考虑到为完成这些阶段和步骤的工作所需的各种专业管理知识。三维结构由时间维、逻辑维、知识维组成。霍尔三维结构适用于良结构系统，即偏重工程、机理明显的物理型的硬系统。2）切克兰德“调查学习”模式的核心不是寻求“最优化”，而是“调查、比较”或者说是“学习”，从模型和现状比较中，学习改善现存系统的途径，其目的是求得可行的满意解。适用于不良结构系统，偏重社会、机理尚不清楚的生物型的软系统。3）处理对象不同：前者为技术系统、人造系统，后者为有人参与的系统；4）处理的问题不同：前者为明确、良结构，后者为不明确，不良结构；5）处理的方法不同：前者为定量模型，定量方法，后者采用概念模型，定性方法；6）价值观不同：前者为一元的，要求优化，有明确的好结果（系统）出现，后者为多元的，满意解，系统有好的变化或者从中学到了某些东西。 6、定性分析的方法：目标--手段分析法、因果分析法、KJ 分析法 7、社会调查的含义：是人们有意识、有目的地通过对社会现象的考察、了解和分析，来认识社会生活的本质机器发展规律的实践活动和认识活动。 基本原则①客观性原则，核心是实事求是，这是社会调查的立足点和出发点；②实证性原则，要求社会调查的结论以及与此相关的各种观点，都必须有真实、可靠的疏忽和资料做支持；③系统性原则，要求对社会现象要进行系统、综合的分析和研究。 8、预测分析的一般步骤①明确预测目标；②收集、整理资料和数据；③建立预测模型；④模型参数估计；⑤模型
仅供参考[整理] 安全管理文书 定性评价方法与定量评价方法的比较 日期：__________________ 单位：__________________ 第1 页共4 页
定性评价方法与定量评价方法的比较 1.定性风险评价 定性风险评价是借助于对事物的经验、知识、观察及对发展变化规律的了解，科学地进行分析、判断的一类方法。运用这类方法可以找出系统中存在的危险、有害因素，进一步根据这些因素从技术上、管理上、教育上提出对策措施，加以控制，达到系统安全的目的。 目前应用较多的方法有安全检查表（SCL）、事故树分析（FTA）、事件树分析（ETA）、危险度评价法、预先危险性分析（PHA）、故障类型和影响分析（FMEA）、危险性可操作研究（HAZOP）、如果怎么办（Whatif）、人的失误（HE）分析等分析评价方法。 2.定量风险评价 定量风险评价是根据统计数据、检测数据、同类和类似系统的数据资料，按有关标准，应用科学的方法构造数学模型进行定量化评价的一类方法。主要有以下两种类型： （1）以可靠性、安全性为基础，先查明系统中的隐患并求出其损失率、有害因素的种类及其危险程度，然后再与国家规定的有关标准进行比较、量化。 常用的方法有：事故树分析（FTA）、事件树分析（ETA）、模糊数学综合评价法、层次分析法、格雷厄姆金尼法、机械工厂固有危险性评价方法、原因结果（CC）分析法。 （2）以物质系数为基础，采取综合评价的危险度分级方法。 常用的方法有：美国道化学公司（DowChemicalCo.）的火灾、爆炸危险指数评价法、英国帝国化学公司蒙德部的ICI/Mond火灾、爆炸、毒性指标法、日本劳动省的六阶段法、单元危险指数快速排序法等。 第 2 页共 4 页
药物定量分析与分析方法验证 第一节定量分析样品的前处理方法 分析样品的前处理：就是根据分析方法的要求，对不符合测定条件的原始样品，选用适当的方法进行处理，使其符合分析方法的要求。 在测定前进行的一切处理，都可以当作样品的前处理。 第二节定量分析方法的特点 （一）容量分析法的特点 容量分析法（也称滴定法），是将已知浓度的滴定液(标准物质溶液)由滴定管滴加到被测药物的溶液中，直至滴定液与被测药物反应完全(通过适当方法指示)，然后根据滴定液的浓度和被消耗的体积，按化学计量关系计算出被测药物的含量。 容量分析法所用仪器价廉易得，操作简便、快速，方法耐用性高，测定结果准确，通常情况下其相对误差在0.2％以下。但本法的专属性(选择性)较差，一般适用于含量较高的试样的分析。所以，容量分析法被广泛应用于化学原料药的含量测定。（二）容量分析法的有关计算 1、滴定度 系指每lml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量。《中国药典》用毫克(mg)表示。如，用
碘量法测定维生素C 的含量时，《中国药典》规定：每lml 碘滴定液(0.05mol ／L)相当于8.806mg 的维生素C 。 2、滴定度的计算 在容量分析中，被测药物(B)与滴定液(A)之间 都按一定的摩尔比进行反应的，反应可表示为： aA+bB →cC+Dd 滴定度计算通式如下：C a b M ml mg T ??=)/( 式中，C ：滴定液的摩尔浓度； b ：被测药物的摩尔数； a ：滴定液的摩尔数； M ：被测药物的毫摩尔质量(分子量)。 备注：滴定度计算推导 T M C ml b a ??=1 如，用碘量法测定维生素C 时【M=176.13】 的含量时，碘滴定液的摩尔浓度为0.05mol ／L(以I 2为单元)，化学反应式如下：
!@#!#制药有限责任公司GMP文件 1 目的 明确分析方法的验证和确认的管理制度，确保检验结果的准确、可靠。 2 适用范围 适用于本公司化验室对化学药品的无聊，中间产品，中间过程控制和产品的理化分析方法的验证和确认；清洁验证方法的验证。 3 责任者 质量管理部检验人员、QA人员、化验中心主任、质量管理部负责人。 4 内容 4.1 分析方法验证及确认工作职责分工 化验中心负责验证或确认方案的起草、验证或确认工作具体实施以及报告的填写。化验中心主任或其指定人员负责验证或确认方案、报告的审核，组织验证或确认工作的实施，对验证或确认工作中出现的问题及时纠正。
QA负责验证或确认方案、报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保分析方法验证或确认程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且方法的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。 质量管理部负责人负责验证或确认方案及报告的审核批准。 4.2分析方法验证 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： ●采用新的检验方法； ●检验方法需变更的； ●采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； ●法规规定的其他需要验证的检验方法。 需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分(如防腐剂等）的测定，药品溶出度、释放度等检査中的溶出量、含量均匀度。除此之外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其它检验项目有所不同，通常进行分析方法验证应有不同要求。 外观、崩解时限、密度、重量、pH值、硫酸盐、灰分、装量不需要进行方法验证。 不同的检验项目需要的验证不同，见下表：
综合评价法 方法步骤： 1、确定评价指标的重要性（权数）。 2、确定单项指标的评价值。指标类型不同，评价值的确定方法也不同。 3、单项评价指标有追求越大越好、越小越好和适中为好集中情况，因综合评价指标是无量纲越大越好的指标，为方便计算，需将单项评价指标统一转换为越大越好型指标。 4、定量化的评价值分有量纲和无量纲两种情况且值域各不相同，将其标准化。 5、将标准化后的单指标评价值按指标的重要性综合成无量纲的方案评价值。 6、按无量纲的方案评价值对方案排序，提出综合建议。 指标权重确定方法： 总体采用对比评分法确定，其中专家评价法和德尔菲法是依靠专家的经验为主的定性方法，两两对比法和连环比率法是定性与定量相结合的定量方法。 连环比率法：按指标排列顺序，通过连环比较的方法确定比率，然后再将各指标的比率转换为相对于基准指标的比率，从而确定权重。单项指标定量评价方法： 按单项指标对可行方案评价的方法有相对法和绝对法两类。 相对法：以一个方案为基础，通过方案相互比较来确定指标实现程度的评价方法。该方法主要针对无统一评价准则和计算方法的定性指标。 绝对法：通过制定统一的评价准则来衡量方案或按规定的计算方法直接计算出方案的评价值的方法，该方法主要针对可用统一评价准
则评价方案优劣或有规定的计算方法的指标。 评价值的标准化处理： 标准化就是采用模糊数学的基本原理，将所有评价值转换为同一评判标准、同一值域的无量纲指标，分指标要求越大越好、越小越好、始终为好三种情况，将评价值作为1或100。 如，若指标值是越大越好，则：指标评价得分= 得到不大于1或100的值，再按值域要求乘以其上限值，得到标准化评价值。 综合评价： 按照以上步骤求出综合评价值，进行方案排序，完成综合评价。 最大评价值 评价值