当前位置:文档之家› 工艺验证的一般原则和方法

工艺验证的一般原则和方法

工艺验证的一般原则和方法
工艺验证的一般原则和方法

工艺验证的一般原则和方法

(讨论稿)

目录

一、 前言 (1)

二、 背景 (1)

三、 对企业的建议 (3)

(一)工艺验证的一般考虑 (3)

(二)药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (3)

1、第一阶段——工艺设计 (3)

2、第二阶段——工艺评价 (5)

3、第三阶段——持续工艺确证 (8)

四、文件整理 (9)

五、分析方法 (10)

附注 (11)

工艺验证的一般原则和方法

一、前言

本指南概述了工艺验证的一般原则与方法,这些原则与方法是对生产化学药品以及生物制品,包括活性药用成份(API)或原料药的工艺进行验证的适用要素,所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。本指南综合了一般的原则和方法,所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。

本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南【1】进行了整合。生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。本指南提倡现代化的生产原则,工艺改进和创新,以及合理的科学。

本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中,注册申请人可以参照相关指南确定哪些信息应包括在内。

本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证(例如计算机硬件和软件平台),这些常整合到现代药物生产设备中。当然,本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。

二、背景

本指南是对工艺验证的现行思考,与FDA1987年发布的工艺验证的一般指导原则的基本原则一致,本指南提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP - 基于风险的方法”中某些目标的建议,特别是关于在药品生产中使用先进技术,以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。

根据相关法规应当对生产工艺进行设计和控制,以确保生产过程中的物料和终产品满足其预定的质量标准,而且产品应具有质量的可靠性和重现性。

有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的;这一原则整合了对下列情况的认知:

?药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。

?仅仅对过程和终产品进行检查或测试,药品质量不能得到充分的保证。

?对每一步的生产工艺进行控制,以确保终产品符合所有设计特性,以及包括质量标准在内的质量参数。

本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据,用

这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。本指南将工艺验证活动描述为三个阶段。

?第1阶段 – 工艺设计:在该阶段,基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。

?第2阶段 - 工艺评价:在这一阶段,对已经设计的工艺进行确认,证明其能够进行重复性的商业化生产。

?第3阶段 – 持续工艺确证:工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。

本指南描述了每一阶段的典型工作内容,但实际上,有些内容在不同的阶段可能会重叠。

在上市销售给消费者使用前,生产企业应该已确认对该生产工艺性能有高度保证,即它将始终如一地生产出满足有关鉴别、含量、质量、纯度和效价的参数要求。这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数据中得到。这些信息和数据应该能够证明该规模化生产工艺有能力在规模化生产条件下,也包括那些造成工艺失败的高风险条件下,始终如一地生产出符合要求的优质产品。

一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与经验,这种经验与理解是建立适合生产工艺的某一控制方法的基础。生产企业应当:

?了解变化来源

?监测变化的存在与程度

?理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响

?使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化

每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解,即对其生产工艺提供一个高度保证,从而证明其产品上市销售的可行性。如果不对生产工艺加以重视而仅注意于资质的努力,就不可能带来对质量的全面保证。在工艺建立并确认后,即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更,生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态,即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控状态下操作并保持这种状态,以确保药品的特性、剂量、纯度及质量与质量标准中的要求相符。

三、对企业的建议

(一)工艺验证的一般考虑

在产品生命周期的各个阶段,良好的项目管理与在生产获得的科学信息将使得工艺验证更加有效和高效率。这些规范应确保统一收集和评估有关生产过程工艺信息,减少对多余信息的收集与分析,在后期的产品生命周期里加强利用这些资料。

建议以整合【2】团队的方式进行工艺验证,其中包括来自于各个不同的专门学科(包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证)的专家。项目计划以及来自于高级管理层的全力支持是必不可少的成功要素。

在整个产品生命周期中,可以开展各种研究以便发现、观察与之关联或确认有关的产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录,并且应当按照在适当的产品生命周期阶段建立的书面程序进行审批。(二)药品生命周期中的工艺验证阶段与实施

下面的小节描述了推荐的阶段和具体实施。

1、第一阶段——工艺设计:

(1)建立和获得工艺知识与理解

工艺设计是定义在商业化生产工艺的研究,该过程能较好的反映在药品生产和主控文档中。这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺,该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。

一般来说,早期工艺过程设计实验不需要在cGMP条件下进行。但是,早期的工艺设计应当按照合理的科学方法和原则,包括良好的文件规范实施。该建议与ICH-Q10行业指南“药品质量体系”是一致的。控制过程的各种决策以及依据应该充分地记录归档并进行内部审核,以便核实和保存其价值,从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。

当然,也有例外的情况。例如,清除病毒与杂质的清除会直接影响药物的安全性,即便是小规模地实施,也应当在cGMP条件下进行。质量部门应如同对待典型的规模化生产,参与这些研究。

产品开发的研究为设计阶段提供了关键的数据,如剂型选择、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的制备过程信息,在工艺设计阶段可以为规模化生产的工艺设计提供实验依据。当然,在该阶段获得的所有信息和参数是

否能较好的满足规模化生产工艺的设计,仍不可预测,应考虑大生产设备的功能性和限制性,以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。同时,可设计代表规模化工艺的小试或中试规模的模型以评估这些变异。但是,这种小规模的工艺设计并不仅是注册申请的期望(除非该过程设计失败),这种工艺设计应该包括在商业化生产的工艺控制范围内。同时也应该包含在具有很高风险的多种生产状态下。

能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于对制备工艺的深入了解。实验设计(DOE)研究通过揭示工艺设计的相互关系,包括在可变输入(例如成分【3】特性或工艺参数)与结果输出(例如在线的中间物料、中间体或终产品)之间多种因素的相互作用,可以帮助对工艺知识的理解。风险分析工具可用于筛选DOE研究中的潜在变量,实现以最小化的实验总数以获取最大化的知识。DOE研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。

其他的研究,如实验室规模或中试规模的实验或证明,可以对某些特定条件进行评估,并对规模化工艺的性能进行预测。这些研究还可以提供能够用于模拟规模化生产的过程信息。计算机化或模拟某些单元操作及其动态,能提供对工艺的理解并避免大规模生产时出现问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表规模化工艺,包括任何可能存在的不同,因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。

至关重要的是,要把这些了解产品的研究和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如,生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则,这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的,尤其是当进行设计修正或对控制策略进行优化或变更的时候更为有用。

(2)建立工艺控制策略

对工艺知识与理解是为了每个单元操作与总体过程建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制策略的设计可以减少变异输入,在生产中调整输入变异(并以此减少对输出的影响),或将两种方法结合起来。

工艺控制需关注变异性以确保产品质量。工艺控制可以由物料分析及对重要处理环节的设备监控构成。通过工艺的控制,可以确保产品的质量在可控制的范

围内。需要注意的是,下列情况下,通过操作参数限度和在线实时的工艺监测对工艺的控制是必不可少的:1)由于取样或检测的限制,产品的属性不容易被检测(例如病毒的清除或微生物污染);2)当中间体和产品不能够很好鉴别,其影响质量的特性参数不能很好确定,这些控制应包括在生产过程的主控文档与控制记录中。

更先进的过程控制策略,如过程分析技术(PAT),用于实时分析与控制回路来调整工艺条件,可使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在PAT战略中,工艺确认的方法将不同于其他的工艺设计。关于PAT 工艺的进一步信息参见FDA的PAT工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架”【4】。

已经计划的规模化生产与控制记录(包含操作限度与工艺控制的总体战略),应转到下一阶段进行确认。

2、第二阶段——工艺评价:

在工艺验证的工艺评价阶段,工艺设计被确认为能够进行重复性的规模化生产。这个阶段有两个要素:设施设计、设备与公用系统的确认,以及性能确认(PQ)。在这一阶段,必须遵守符合 cGMP的程序。

(1)设施设计、公用系统与设备的确认

生产设施应当按照cGMP法规正确设计。至关重要的是,要采取行动以保证适当的设施设计以及在PQ之前的试车调试。所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途且运行正常的活动,在指南草案中被称为是“评价”。这些活动一定要先于产品的商业化规模生产。

公用系统与设备的评价一般包括以下方面:

基于是否适合于其特定的用途,选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。

核实公用系统与设备已按照其设计标准进行安装(例如用适当的材料按设计建造,正确地连接和校验)。

核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括对设备或系统的功能在负荷条件下的挑战试验,将其与日常生产中的预期相比较。还应包括在日常生产过程中可能存在的干预、中断以及重启功能。操作范围应有根据日常生产的需要进行调节的能力。

公用系统与设备的评价可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要,而且能够结合风险管理区分某些活动的优先次序,并能辨识评价活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识:1)所用的研究或试验;2)用于评估结果的适当标准;3)确认活动的时间限定;4)责任;5)用于归档或审核该确认的程序。该方案还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案,撰写报告进行总结,并有与接受标准对照的结论。质量控制单位必须审核并批准该确认的方案与报告。

(2)性能评价方法

PQ是第二阶段工艺评价的第2个要素。PQ将实际设施、公用系统、设备(每件为已确认好的)以及训练有素的人员与商业生产工艺、控制程序以及各种成分结合在一起,生产商业化批号的产品。一个成功的PQ将会确认工艺设计并证明商业化生产工艺已按预期实施。

这一阶段的成功是产品生命周期的重要里程碑,它需要在生产企业开始规模化生产和销售之前完成。决定开始上市销售应该从规模化批次中得到数据的支持。从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证。

PQ的方法应当基于合理的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。应使用从相关研究中累积的数据(例如实验的设计、小试、中试及商业批次)建立PQ的生产条件。例如,为了对规模化工艺有足够的了解,生产企业需要考虑批量对生产工艺的影响。当然,如果有其他的数据可以提供保证,探索完整的规模操作范围也不总是必须的。先前类似的产品和相似的生产工艺,其可信的经验也可加以考虑。此外,建议公司采用客观方法(如统计图表分析)以实现充分的保证。

大多数情况下,PQ将会有一个更高标准的取样、额外的测试,以及更严格检查工艺性能。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。如果可能的话,随着较高水平的取样而进行的更严格的审查,应该贯穿于工艺评价的全过程。

对于一些物料如树脂柱或分子过滤介质,可重复使用,对于其在多大程度上对产品质量没有不良影响,这类物料可在相关的实验室研究中进行评估,其使用寿命应该通过规模化生产中持续的PQ方案进行证实。

使用PAT的生产工艺可以保证有一个不同的PQ方法。这种工艺被设计成对

在线控制的物料属性进行实时测定并及时控制回路来调整工艺,以便工艺保证所设计的输出物料的质量。该工艺设计与工艺评价阶段应该聚焦于测量系统和控制回路。无论如何,目标是相同的:建立科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。

(3)性能确认方案

一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案,在工艺验证的这个阶段是必不可少的,建议该方案应探讨:

生产条件,包括操作参数、工艺限度以及成分(原材料)的投入。

待收集的数据,以及何时、怎样对其进行评估。

每一个重要工艺步骤应做的检测(中间控制、放行和产品特征)以及验收标准。

每一单元操作与获得属性步骤的取样计划,包括取样点、样本数量以及取样频率,样本数量应足够,以便提供充分的批内与批和批之间产品质量的统计学置信区间。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更广泛。

工艺是否能始终生产出优质产品的判定标准应包括以下内容:

用于分析所有已采集数据的统计方法的描述(例如用于定义批内及批间变异性的统计矩阵)。

解决预期条件之外偏差的规定及对不符合数据的处理。对于PQ项目而言,如果没有证明文件和科学基础上的判定,数据不应在做进一步的考虑前被排除。

设施的设计与系统和设备的质量确认、人员培训与资质以及物料(原材料与容器/密闭材料)来源的核实(如果先前没有完成的话)。

检测工艺、中间物料与产品所使用分析方法的验证情况。

适当部门与质量单位的审核与批准。

(4)方案实施与报告

方案只有经过所有的相应部门包括质量单位的审核与批准后方可实施。偏离既定的方案,必须按照方案中既定的程序或规定进行处理。这种偏离的纠正措施在实施前也必须经过所有相应的部门以及质量单位的批准。

必须遵循大规模生产的工艺与常规程序。PQ批号的产品应当是在正常条件下,由那些预期的日常实施每一步单元操作的人员来生产。正常操作条件应包括

整体系统(例如空气处理和水净化)、物料、人员、环境和生产步骤。

方案完成后,记载和评估书面方案执行情况的报告应当及时完成,该报告应:讨论并交叉参考方案的各个方面。

按照方案的规定,汇总所收集的数据并进行分析。

评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据。

总结和讨论所有生产中的不符合项,如偏差、异常检测结果或与工艺验证相关的其他信息。

充分、详细地描述对现有程序与控制方法所采取的任何纠正行动或变更。

明确地陈述结论,说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符合,以及工艺是否可视为处于足够的可控状态。否则,该报告应阐明在能得出这样一个结论前还应当做些什么。该结论应该建立在有证明文件的判定理由之上。考虑到从设计阶段到工艺确认阶段所获得的整个知识及信息的汇编,这种理由也是批准该工艺并放行该验证批次产品所需的。

包括所有适当的部门与质量单位的审核与批准。

3、第3阶段——持续工艺确证:

验证中第三阶段的目标是持续保证工艺能保持在大规模生产中的可控性(即验证的状态)。完成这个目标至关重要的是要有一个或多个系统,用于探测与所设计工艺的非计划性的偏离。恪守cGMP要求,尤其包括收集与评估关于工艺性能的信息和数据,就可探查出工艺的漂移程度。而评估应确定是否须采取措施以防止工艺因漂移而失去控制。

必须建立一个持续的程序收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据。所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的信息应该能够证明产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于可控状态。

建议由统计专家或经过充分培训的人员开发制定用于衡量与评价工艺稳定性和兼容性的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算,还应当防止对单一事件的过度反应以及工艺漂移无法探查。应当收集生产数据以便评估工艺的稳定性与兼容性。质量部门应当审核这些资料。如果做法得当,这些努力能够识别出工艺或产品的变异性,这些信息可以用于警告生产企业应对该工艺加以完善。

好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源,并建立适当的探查、控制或缓和策略,以及相应的警告与行动限度。当然,某一工艺可能会遭遇到这样的变异来源,即该变异是以前未曾探查到的或该工艺以前没有暴露出的。许多工具和技术,某些统计以及其他更多定性的方法,可用于探查变异,识别它,并确定其根本原因。建议生产企业使用一切可行的定量、统计的方法。同时建议详细检查批内与批间的变异,以此作为一个全面的“持续工艺确证”项目的一部分。

应在已建立的工艺评价阶段的水平上进行持续监测和/或取样,直到获得足够的数据用于评估显著性的变异。一旦发现了变异,取样和/或监测应当调整至统计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估,取样和/或监测也应作相应调整。

发现变异也可通过对缺陷投诉、OOS数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良事件记录的定时评估。应当鼓励生产线操作人员与质量部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。对操作者的失误也应当进行追踪,以便评估培训计划的质量,辨识操作者的执行问题。查看潜在的批记录、程序和/或工艺改进都将有助于减少操作者的失误。质量部门可定期与生产人员会面,以便评估数据,讨论可能的工艺趋势或漂移,并协调对生产操作的纠偏或后续行动。

通过改变工艺或生产的某些方面,例如操作条件(范围与控制点)、工艺控制、成分或中间物料特性,本阶段收集到的数据可用于改进和优化工艺。对于计划变更的描述以及证明该变更的理由是合理的、实施计划以及实施前质量单位的批准等情况都必须记录在案。基于其对产品质量的重要性,对其修改可能需要按照注册管理规定和相关技术要求,实施额外的工艺设计与工艺评价工作。

设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其可控状态的另一个重要方面。一旦建立,其质量保证状况必须通过例行监测、维护与校验程序和时间表来保持(21CFR第211部分之C与D)。这些数据应当进行定期评估,以确定是否需要重新评价质量以及重新评价的程度。维护和校验的频率应根据这些活动的反馈信息进行调整。

四、文件整理

在工艺验证周期的每一阶段,为了对这一复杂、漫长和多学科的项目开展有

效沟通,文件整理是至关重要的一环。文件对于在工艺验证周期每个阶段的其他人员来说也是重要的,它所记载的关于产品和工艺的知识使他们可以利用并易于理解。除作为遵循科学方法的基本原则外,信息透明与可用性也是必不可少的,这也能方便工艺负责单位做出明智的、有科学依据的决定,最终支持产品的商业放行。

第二阶段工艺评价以及第三阶段持续工艺确认中的文件重要程度与类型是最高的。

即使在最小规模下,对病毒与杂质的清除研究也有必要与日常大规模生产的要求相同,由质量单位进行全面的监督。

大规模生产的cGMP文件(如最初的大规模主控批次生产和控制记录及支持程序]是第一阶段工艺设计的关键输出。建议企业绘制完整的工艺流程图,流程图应说明每个单元操作,以及其在整个工艺中的位置、监测与控制点、原材料及其他工艺物料的输入(如工艺助剂)以及预期的产出(即中间物料与成品)。这也有助于生成和保存作为工艺改进的各规模的工艺流程图,从而便于比较和判断各流程图间的可比性。

五、分析方法

工艺知识的获得依赖于准确和精密的测算技术,这些技术用于检测和检验药品原料、中间物料以及成品的质量。对于预测工艺输出结果有价值的数据,至关重要的是所用的分析方法应科学合理。尽管并未要求在产品和工艺的开发过程中所用的分析方法需经过验证,但方法应当科学合理(例如专属性、灵敏度及准确度)、适用且可靠地用于其特定目的,并应保证适当的设备用于实验室研究。分析方法和设备维护程序、文件整理以及支持工艺开发工作的校验管理都应记录或描述。

附注:

【1】参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发,Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系。

https://www.doczj.com/doc/b17694200.html,/cder/guideline/index.htm。

【2】整合:Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations.

https://www.doczj.com/doc/b17694200.html,/cder/guidance/index/htm。

【3】成分:指用于药品生产工艺中的任何成分(原材料),包括那些可能不出现在此药物中的物料。

【4】A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance.

https://www.doczj.com/doc/b17694200.html,/cder/guidance/index.htm)。

氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求

氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求 一、验证背景 我公司申报的氯化钠注射液(10ml:90mg)灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准,理由是:灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等,对灭菌验证结果无法评价。 经讨论,现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证,主要针对变更后的灭菌工艺即121℃15min进行验证。 二、验证对象 普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液(10ml:90mg)工艺验证同步进行。 放样产品:氯化钠注射液(10ml:90mg) 批量:1.9万支(灭菌柜10m满载能力为:244支/盘×36盘/车×2车/柜,共约17568支) 批次:三批 灭菌柜:普药车间B236-O003 灭菌条件:121℃15min 进行灯检、不印包 三、验证项目要求 1、普药车间灭菌柜性能确认 同以前做的灭菌柜性能确认相同,空载、满载热分布均运行三次。唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液(10ml:90mg)。验证所需项目如下: 1.1热分布(1)每次运行均需列出最高温度,最低温度,平均温度,F0最大值,F 最小值,对应探头位置;计算出最高温度和最低温度的温差,最高温度和平均0 温度的温差,最低温度和平均温度的温差。可列表如下: (2)最后将三次运行的数据按照下表进行总结:

验证内容项目 结果 数值位置 空载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / 满载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / F 最小值(冷点)及位置 F 最大值(热点)及位置 注:a、需提供取样点(冷、热点)的灭菌曲线、灭菌平台期(平衡时间+保温时间)数据;验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外,还需提供试验后的比对结果。 b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。 c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。 1.2生物指示剂试验:须列出生物指示剂来源(厂家)、批号、生物指示剂名称(菌种名)、D值。 2、氯化钠注射液(10ml:90mg)工艺验证 需做全套工艺验证。 3、成品及稳定性样品取样 取样时间:灭菌后 取样地点:灭菌后室

20.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 2005年颁布

指导原则编号: 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) (一)需要验证的检测项目 (2) (二)分析方法 (3) (三)验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) (一)专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) (二)线性 (5) (三)范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) (四)准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) (五)精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)

(六)检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) (七)定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) (八)耐用性 (10) (九)系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) (一)有关方法验证评价的一般考虑 (12) (二)方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的,需要多角度、多层面来控制药品质量,也就是说要对药物进行多个项目测试,来全面考察药品质量。一般地,每一测试项目可选用不同的分析方法,为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证,以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求,这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲,方法验证就是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量,因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质,将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述,重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方

药品微生物检验替代方法验证指导原则

药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展,制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术,大体可分为三类:(1)基于微生物生长信息的检验技术,如生物发光技术、电化学技术、比浊法等;(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术,如固相细胞技术法、流式细胞计数法等;(3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术,如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较,或简便快速,或具有实时或近实时监控的潜力,使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能,同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中,微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法(即替代方法)时,应进行替代方法的验证,确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型:定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物,如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量,如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性,如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响,因此,药品质量标准分析方法验证指导原则(附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注: 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处,但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析,当替代方法属于定性检验时,一般采用非参数的统计技术;当替代方法属于定量检验时,需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时,若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改,此时,需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器,然后通过适宜的技术确认活的微生物存在,那么,验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前,有必要对替代方法有一个全面的了解。首先,所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据,表明在不含样品的情况下,替代方法

药物注射剂研发技术指导意见

药物注射剂研发技术指导意见 (征求意见稿) 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,严格药物注射剂审评审批有关要求,我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》(以下简称意见)。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发,也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂(包括多组分生化药注射剂)和生物制品注射剂,不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发,以满足临床治疗需求为前提,并综合药物的理化性质、生物学特性等因素,做出科学、合理的选择。

第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比,注射剂直接注入人体,是风险程度高的药物剂型。一般情况下,口服制剂已可满足临床需求的,不建议研发注射剂;肌肉注射能够满足临床需求的,不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发,应充分考虑剂型特点和优势,并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据,着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如,需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化,能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂,除考虑上述第三、四、五条要求外,还需充分结合自身特点,体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点 第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发,

无菌工艺验证指导原则

无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂) (征求意见稿) 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心

二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境(包括人员)监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)

8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)

无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂) 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验,充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平,确保无菌制剂的安全性,依据《药品生产质量管理规范》(2010版)及附录,制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验,是指采用适当的培养基或其他介质,模拟制剂生产中无菌操作的全过程,评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容,适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求,旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上,鼓励新技术、新设备的引入,进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上,应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验,

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议,以帮助其提交分析方法,方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定,剂量,质量,纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料,递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA,ANDA,BLA,PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法,鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论,以免出现这种情况,那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是,本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法,如生物药,生物技术药,植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说,许多生物分析是建立在动物挑战模式,免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的,在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且,许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug

201507fda行业指南:分析方法验证(中英文)(下).doc

201507 FDA行业指南:分析方法验证(中英文)(下) VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药,仿制药,生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药,仿制药,或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中,加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分,可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定,或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品,可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较,如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下,可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(%) 或面积比(% )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定,即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品,依法测定。用实测值与供试品中含有量之差,除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内;加入对照品的量要适当,过小则引起较大的相对误差,过大则干扰成分相对减少,真实性差。 回收率:%= (C - A ) /S X 100% 式中:A为供试品所含被测成分量;B 为加入对照品量; C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言,绝对(或定量)校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比,即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多,本指导原则中的校正因

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议,以帮助其提交分析方法,方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定,剂量,质量,纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料,递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA,ANDA,BLA,PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)

,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质 替代,但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范 围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一 个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结 果的偏差。
1

灭菌无菌工艺验证指导原则

灭菌/无菌工艺验证指导原则(第二稿) 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)

1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活的微生物,但由于目前检验手段的局限性,绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价,因此目前所使用的“无菌”概念,是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法,除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究,湿热灭菌的物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异,从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6,非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见,非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品,为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率,鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念,为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求,研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭

美国FDA分析方法验证指南中文译稿[1]

1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA,ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A.非法定分析方法 (9) 1.验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3.各类检测的建议验证项目 (13) B.法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)

C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包:内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法,光谱学,光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A:NDA,ANDA,BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B:分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议,以帮助其提交分析方法,方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定,剂量,质量,纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.

湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证

用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽-湿热灭菌本身具备无残留,不污染环境,不破坏产品表面,并容易控制和重现等 优点,被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南,以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》(1998 年修订)的相关准则,但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证,但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽-湿热灭菌验证的目的,就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据,从而找 到最有效最合理的灭菌参数,并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去,以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果,并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性,即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽,空气-蒸汽混合气体,过热水等等。其中:饱和蒸 汽的加热速度最快,但是对于大型的软包装产品,过热水浸泡灭菌的方法效率更高,然而在 过热水灭菌法中,热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽,因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上,即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽,蒸汽-空气混合物,过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比,单位体积所包含的热容量较低,但是,蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式,能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果,但是 任何一种灭菌方法,都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
1

相关主题
相关文档 最新文档