表１兔肝肿瘤经肝动脉治疗后１Ｗ各组的ＭＶＤ
治疗分组例数（ｎ）ＭＶＤＡ组６３０．７２１７±１．２７４０
Ｂ组ｃ组Ｄ组３６．６０４３±１．４５９１＋３０．０７５７±０．９７２４３０．５３００±１．２３９２
Ｅ组７３１．５９２９±１．１０３６注：Ｐ＜０．０５Ｂ组数值明显升高，Ｌｊ其余四组有统计学差异；Ｅ组数值较Ａ、Ｃ、Ｄ组略有升高，但无统计学差异。
表２兔肝肿瘤经肝动脉治疗厅１ｗ各组的ＶＥＧＦ
治疗分组例数（ｎ）ＶＥＧＦ
Ａ组６１．０±Ｏ．６３２５
Ｂ组Ｃ组Ｄ组６．０±０，００００＋２．０±０．８１６５＃２．０±０．８１６５＃
Ｅ组７３．０±１．２９１０＃注：Ｐ＜０．０５Ｂ组数值高，和其余组有差异。ｃＤＥ组和对照组比较也有差异
图１股动脉鞘解剖（箭头股动脉）图２兔肝ＶＸ２移植瘤大体标本
９
图３Ｔ２ＷＩ见肝实质内包膜下团块样图４３Ｆ导管超选至肝固有动脉，ｎｆ见
肿较高信号影
图５ＣＤ３１刚性
图７肿瘤汇管区血栓
１０
瘤内碘油存秘明显图６ＶＥＧＦ阳性
图８肿瘤ｎ：管区的栓塞
Maspin与肿瘤血管生成及转移关系的研究进展1 达春丽，辛彦 中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所第四研究室，普通外科研究所，肿瘤病理研究室， 辽宁沈阳（110001） E-mail：yxin@https://www.doczj.com/doc/b71958992.html, 摘要：肿瘤生长，侵袭及远处转移离不开血管生成对其营养支持，同时提供肿瘤细胞离开原位和发生远处转移的脉管途径。maspin(Mammary Serine Protease Inhibitor)基因是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)基因。大量研究证实其编码的蛋白对肿瘤具有多方面的抑制作用：抑制新生血管的生成，增加细胞间的黏附性，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力，诱导肿瘤细胞凋亡。在一些肿瘤组织,如，乳腺癌，前列腺癌中，Maspin随肿瘤的发展表达水平逐渐降低，而在另一些肿瘤组织，如，胰腺癌，胃肠道癌中呈高表达。Maspin在不同组织中的表达情况及生物学功能，仍需进一步研究。 关键词：maspin；血管生成；转移；肿瘤 中图分类号: R730.2 1. 引言 蛋白酶和蛋白酶抑制剂在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。现今，研究较多的两种蛋白酶及抑制剂为丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶及其抑制剂。maspin蛋白是1994年ZOU[1]等用消减杂交技术对正常乳腺组织和乳腺癌组织进行比较时发现的一种特殊的丝氨酸蛋白酶抑制剂。maspin的表达随肿瘤的发展逐渐消失，恢复肿瘤细胞中maspin的表达，能够抑制肿瘤细胞的生长、运动、转移能力，将其定位为肿瘤抑制基因。然而，随着对maspin 生物学功能及不同肿瘤类型中表达情况的深入研究，研究者逐渐发现在不同类型的肿瘤细胞中，maspin表达水平不同，生物学功能也可能不同，具有复杂性。 2. Maspin的结构和定位 Maspin定位于18q21.3-23，cDNA，由2584个核苷酸组成，编码42kDa的蛋白(375 个氨基酸残基)，该蛋白包括一个与氨基结合的终末蛋氨酸和一个与羧基结合的终末缬氨酸，包括有8个内在的半胱氨酸残基，可组成两个或更多的二硫键以稳定该蛋白的三级结构。maspin蛋白属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)超家族、卵清蛋白亚族，与其它serpin有30%-40%的同源性[2]。 Maspin蛋白的--COO H端附近有一活性位点环(reactive site loop,RSL)，该区域在serpin 家族中高度保守，活性中心的--NH2端有一绞链区(hinge region2)，serpin通过裸露的RSL 与特异蛋白酶(丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶)结合，结合后RSL的结构断裂，经过大规模构象转化形成蛋白酶与serpin的复合物而发挥作用[2]。因此，RSL对于serpin有重要作用，其变异可影响serpin作用的发挥。 Pemberton[4]等研究证实 maspin 或 maspin 样蛋白是与分泌囊泡有关的可溶性胞浆蛋白，表达于细胞表面，这种亚细胞定位可能在细胞迁移、运动和增殖中起重要作用。Maass[5]等证实maspin还表达于一些肌上皮细胞和肿瘤细胞核中。定位不同，生物学功能和临床意义也不同，Solomon[6]等研究卵巢癌指出，胞浆内出现 maspin提示预后不良，胞核内出现预后较好。在肺癌的研究中也得出类似结论[7]。近年也有研究发现胞浆内出现maspin相对胞核出 1本课题得到教育部博士点学科专项科研基金（项目编号：20040159021）的资助。
肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展 摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参与调节和激活血管生成的开关。因此, 研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制, 及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法，来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的, 对肿瘤的治疗具有重要意义。 关键词：肿瘤血管生成；血管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm3后局部缺血缺氧[ 1] , 需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长, 丰富的血管可向肿瘤提供足够的营养物质, 清除各种降解产物, 肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移, 否则肿瘤将发生退行性坏死[ 2].新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启动; 当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组织中, 由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中, 生长因子过度表达, 抑制因子表达过低, 改变了这个平衡, 开启了肿瘤血管生成的表型, 导致新血管的生长。因此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，来抑制肿瘤生长和转移。［3］1．肿瘤血管生成开关机制 实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成因子产量增加所致[4]。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑制因子的动态变化来调节。
〔收稿日期〕2004—12—13 〔基金项目〕湖南省自然科学基金课题(jjy2003)。〔作者简介〕顾洪丰(1972-),男,湖南邵阳人,硕士,讲师,主要从事肿瘤药理学研究。 β榄香烯抗肿瘤作用和抑制微管蛋白 体外聚合的研究 顾洪丰1,瞿延晖2,伍参荣2,徐锡萍3,李新凤3 (1.南华大学,湖南衡阳421001; 2.湖南中医学院,湖南长沙410007; 3.中南大学湘雅医学院,湖南长沙410008) 〔摘要〕目的探讨β—榄香烯对微管蛋白体外聚合作用的影响,阐明其抗肿瘤的作用机制。方法采用MTT 法测定β—榄香烯对体外培养的A549、WI38细胞增殖、生长的抑制作用;用浊度法测定β—榄香烯对提取的牛脑微管蛋白体外聚合的抑制作用。结果β—榄香烯能明显抑制A549、WI38细胞增殖、生长,其抑制作用 呈浓度与时间依赖性;对A549、WI38细胞增殖的半数抑制率(IC50)分别为2.73μm ol /L 、3.53μm ol /L 。β—榄香烯明显抑制体外微管蛋白的聚合,并与药物浓度呈一定的线性关系,对微管蛋白体外聚合的半数抑制率 (IC50)为5.12μm ol /L 。结论β—榄香烯对A549、 WI38细胞增殖、生长有明显的抑制作用,β—榄香烯抑制微管蛋白的聚合是其抗肿瘤作用的重要机制之一,并与微管蛋白稳定剂紫杉醇的作用机理不同。 〔关键词〕 β—榄香烯;微管蛋白;A549;WI38;IC50〔中图分类号〕R 258.5 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1000—5633(2005)03—0016—03 An Experimental Study on the E ffects of β2E lemene on Tubulin Polymerization and Antitumor in Vitro G u H ongfeng ,Q u Yanhui ,Wu C anrong ,et al (Nanhuan University ,Hengyang 421001) 〔Abstract 〕Objective T o study the mechanism of β2E lemene in antitum or by analyzing the polymeriza 2tion of tubulin in vitro.Methods The inhibition of β2E lemene on proliferation and growth of cultivated cells A549and WI38were determined with MTT and the inhibition of β2E lemene on polymerization of tubulin is o 2lated from bovine was determined with turbidimetry.R esults Both proliferation and growth of cultivated cells A549and WI38and the poly werization of fubulin is olated from bovine were inhibited evidently.The IC50 for the former were 2.73μ m and 3.53μm and for the latter 5.12μm.Conclusions β2E lemene can inhibite the proliferization and growth of cultivated cells A549and WI38;the inhibitory effect on tubulin polyrneriza 2tion may be one of the onechanisms of antitum or. 〔K ey w ords 〕β2E lemene ;Tubulin ;A549;WI38;IC50 β—榄香烯(elemene )是从中药温莪术根茎提得的有效单体,是榄香烯3种成分之一;该药为广谱抗肿瘤药,对各种恶性实体瘤如胃癌、子宫肌瘤、肝癌、乳腺癌等有明显疗效,对白血病、恶性淋巴系统肿瘤疗效尤为 显著。β—榄香烯抗肿瘤疗效高、基本无毒副作用,是一种安全广谱的抗肿瘤药。本研究主要探讨β—榄香烯 体外抑瘤作用和对微管蛋白聚合的影响,报道如下。 1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1 细胞株 人肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞 株(WI38),均由中国典型物培养中心提供。 6 1湖南中医学院学报 Journal of TCM Univ.of Hunan 2005年6月第25卷第3期Jun.2005V ol.25N o.3
肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制 主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院 总目标： 我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。 具体目标： 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用 背景和理由 血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相
从温郁金植物中提取抗肿瘤原料药榄香 烯工艺研究 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【关键词】温郁金;榄香烯;抗肿瘤;提取 榄香烯，英文名Elemene，可从多种植物中提取分离而得。目前，榄香烯研究最多的是从我国温州特产植物温郁金(C·wehyuim.chen.tl.c.ling)根茎莪术的挥发油中提取分离。最早发现温莪术挥发油具有抗肿瘤、抗病毒作用的是浙南地区的赤脚医生[1]，20世纪70年代就应用莪术油黏药棉外塞阴道治疗宫颈癌、子 宫糜烂疗效显著。后由大连医科所、上海肿瘤防治办等单位联合研究发现莪术油中抗肿瘤的主要成分是榄香烯。其中以β-榄香烯为主要成分，同时含有α-榄香烯和γ-榄香烯。1993年大连金港制药厂研发提取榄香烯，并生产榄香烯乳注射液获国家二类新药批文，开始应用于临床。研究表明，榄香烯对多种肿瘤细胞作用明显，能直接杀伤 肿瘤细胞的NK细胞活性，提高淋巴因子IL-2的产生，而IL-2又有诱导原始NK细胞的增强分化和前体NK细胞分化成熟表现活性，激活的NK细胞增强其裂解靶细胞的能力。因此，从温郁金植物中提取的 榄香烯抗癌作用除直接杀伤肿瘤细胞外，还可以通过激活机体免疫系
统，使宿主特异性免疫功能增强而获得明显的免疫保护效应。榄香烯与化学抗癌药相比其最大的特点是具有靶向性，副作用少，不会杀伤正常细胞，反而能提高免疫力。临床上已应用的榄香烯乳注射液，具 有很强的杀灭肿瘤细胞和抑制肿瘤生长作用。据杨骅等[2]报道用于恶性胸水患者313例，有效率达77.6%，其中有120例复查胸水癌细胞，87例转阴，转阴率为72.5%;治疗恶性腹水患者171例，有效率达66.1%，治疗后49例复查腹水癌细胞，19例转阴，转阴率38.9%。近年榄香烯的抗癌作用已引起国内外的学者高度重视，试图在榄香烯乳注射液之后，研发出作用更强大、副作用更小、应用范围更广的新 剂型。 从温郁金根茎中提取分离具有抗肿瘤成分榄香烯，要求高、难度大，是科技含量较高的医药生物化工工程。从已公示的专利分离技术看，要么工艺复杂，要么添加溶剂，并且提取量极少。目前，真正投 入生产的国内仅只一家，产品供不应求，价格昂贵。现有的提取工艺 不适应工业化生产，较大程度上阻碍了榄香烯抗肿瘤制剂的推广应用;β-榄香烯的含量过低，其他杂质过多;其制剂在使用时仍存有不少缺陷，如剂型局限、注射时疼痛、静脉给药时易患脉管炎等。所以，我 们选择从温郁金植物中提取分离提纯榄香烯作为研究课题，解决一次性投料多、接收量大、能适应工业化生产榄香烯原料药的难题。 1 从温郁金植物中提取分离 榄香烯工艺研究的主要内容、技术关键和技术路线针对目前国内 外提取分离提纯温郁金植物有效成分相关工艺现状，通过研究分析、
肿瘤血管生成抑制剂筛选模型的研究进展葛慧，张洪泉（扬州大学医药研究所药理研究室，扬州225001） [摘要] 目的：介绍肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibitor，TAl）筛选模型的研究进展。方法：查阅国内外相关文献进行分析和归纳。结果：TAI的筛选主要依赖于采用形态学检测法测定血管的生成活性。TAI筛选的程序为：体外筛选→体内筛选→应用肿瘤模型进行全面最终的评价。结论：TAI对于肿瘤治疗有重要作用，其筛选模型的研究取得突破性进展。 [关键词] 血管生成抑制剂；药物筛选试验，抗肿瘤；综述 [中图分类号] R 965.1 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838（2005）04-0381-04 Advances in research on screening modelS OftUmot angiOgenesiS inhibitors GE Hui，ZHANG Hong-Quan（Department OfPharmacology，Institute OfMedlclne and Pharmacy，Yangzhou University，Yangzhou 225001，China）[ABSTRACT] Objective：TO review advances in research on tumor angiogenesis inhibitors（TAl）．Methods：The domestic and foreign relevant literature was sunnnarized and analysed．Results：The methods fOr screening TAl were mainly deterlnining the angio-genesis activity．The morphology assay was adopted tO measure the angiogenesis activity．The procedures were screening in vitro→screening in vivo→using tumormodels tO carry out overall and final appraisal.Conclusion：TAI has important effects On cancerthera-py．The studies Ofscreening mOdels OfTAI have already got breakthrough． [KEYWORDS] angiogenesis inhibltors；drugscreeningassay，antitunior；review [Pharm Care & Res，2005，5（4）：381-384] 肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibi-tor，TAl）能抑制血管生成，阻止肿瘤生长和转移。TAT治疗肿瘤具有副作用小、不易产生耐药性等优点。
学杂志,2000,20(9):544-5451 [18]吴永宁,陈东生,付磊,等1菝葜三种提取物活血化瘀 药理作用研究1中国药科大学学报,2001,32(6):448- 4501 [19]吕永宁,陈东生,邓俊刚,等1菝葜对小鼠佐剂性关节 炎作用的研究1中国现代应用药学杂志,1998,15 (5):5-71 [20]马世平,卫敏,郭健,等1菝葜对小鼠血糖和肝糖元的 影响1中国现代应用药学杂志,1998,15(5):5-71 [21]K i m Y oung M,i et al1E ffects o f nat ura l products on t he i nducti on o fNAD(P)H:qu i none reductase i n hepa lclc7 ce lls for t he deve l op m ent o f cancer che m opreventi ve a- gents1N at1P rod1Sc,i1997,3(2):811[22]Song J H,Kwon HD,L eeW K,et a l1A nti m i crobial acti v- it y and co m po siti on of ex tract fro m S m ilax china roo t1J1 K orean Soc1Food Sc i1Nu tr11998,27(4):5741 [23]K i m S W,Son KH,Chung KC1M u tagenic e ffect of Ste r- o i da l Saponi ns from S m ilax ch i na R hizomes1Y akhakH ee- ch,i1989,33(5):2851 [24]文朝阳,丰平,丁相海,等1复方菝葜抑瘤机理的实验 研究1北京中医,2001,4:44-451 [25]Si Eun L ee,Eun M i Ju,Jeong H ee K i m1F ree rad i ca l scaveng i ng and anti ox i dant enzyme f o rtifying activ i ties of ex tracts from S m ilax ch i na root1Exper i m ental andM o l ec- ular M ed i c i ne,2001,33(4):263-2681 (2005-06-08收稿) B-榄香烯抗肿瘤作用的基础与临床研究 花文峰,蔡绍晖 (暨南大学药学院临床药理教研室,广东广州510632) 摘要B-榄香烯是温莪术抗肿瘤作用的主要活性成分,具有抗瘤谱广泛,疗效确切,毒副作用轻微,能明显提高肿瘤患者生存质量等突出优点。本文就B-榄香烯抗肿瘤作用的基础研究与临床应用的现状及其亟待解决的问题作一综述。 关键词B-榄香烯;温莪术;抗肿瘤作用 中图分类号:R282171文献标标码:A文章编号:1001-4454(2006)01-0093-05 榄香烯(E le m ene)是从姜科植物温莪术(Curcu-m a aro m atica Salisb1)中提取的萜烯类化合物。基于上世纪70年代莪术挥发油局部治疗宫颈癌有良好效果的发现,近二十多年来人们围绕温莪术的抗肿瘤作用及其相关活性成分和作用机制等展开了系统深入的研究。基础及临床实验等研究结果表明:B-榄香烯(其结构见图1)是温莪术抗肿瘤作用的主要物质基础,具有抗瘤谱广泛,疗效确切,毒副作用轻微等突出优点〔1~3〕。以B-榄香烯为其主要成分的榄香烯乳注射液是我国自主研发成功的二类抗肿瘤新药,目前在临床广泛用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的治疗。本文就B-榄香烯抗肿瘤作用的基础研究与临床应用的现状及其亟待解决的问题作一综述。 1B-榄香烯抗肿瘤作用的基础研究 111体外抗肿瘤活性研究体外细胞增殖活性实验表明,B-榄香烯对多种肿瘤细胞的增殖活性具有选择性抑制作用。表1显示用MTT法所测得的B-榄香烯抑制部分细胞株在体外增殖的实验结果。由此可见,尽管不同肿瘤细胞对B-榄香烯抑制作用的敏感性存在差异,但是相对于正常细胞而言,B-榄香烯对肿瘤细胞的抑制作用呈现出明显的选择性。肖立森〔4〕等采用MTT法检测并比较了B-榄香烯与5-F U、ADM、ADD、VCR、MTX、Vp-16、MM C等7种抗癌药物的敏感性。结果表明:B-榄香烯对食道癌、大肠癌、胃癌、胰头癌及乳腺癌体外细胞毒性与这些抗癌药物相近。39例临床癌症患者,其中19例(占4817%)体外实验显示对B- 榄香烯敏感。 图1B-榄香烯的化学结构(1-甲基-1-乙 烯基-2,4-二异丙基环己烷)
β-榄香烯抗肿瘤的作用机制的研究进展 发表时间：2014-01-15T16:13:49.670Z 来源：《医药前沿》2013年12月第34期供稿作者：郭鹏飞傅光华赖建平李健杨宇何亮[导读] β-榄香烯是从莪术油中分离出的一种挥发油，是我国自行开发研制的国家二类非细胞毒的广谱抗肿瘤新药。 郭鹏飞傅光华赖建平李健杨宇何亮 （宜宾市第一人民医院四川宜宾 644000） 【摘要】β-榄香烯是对多种肿瘤疗效确切，明显抑制肿瘤的生长，对转移性肿瘤也有良好的治疗效果。体内外实验表明β-榄香烯通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导分化、增强癌症患者的免疫功能、逆转肿瘤对化学药物的耐药性等多方面达到抗肿瘤作用。 【关键词】 β-榄香烯细胞凋亡抗肿瘤作用 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）34-0086-02 β-榄香烯是从莪术油中分离出的一种挥发油，是我国自行开发研制的国家二类非细胞毒的广谱抗肿瘤新药。β-榄香烯经过Ⅰ-Ⅳ期的临床实验，目前已安全有效的应用于多种恶性肿瘤治疗中，临床上使用β-榄香烯治疗鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、恶性胸腹水、脑转移瘤、膀胱癌等恶性肿瘤，均有一定的治疗效果。本文就β-榄香烯抗肿瘤作用机制做一综述。 1 诱导凋亡 诱导肿瘤细胞凋亡是β-榄香烯抑制肿瘤增殖的重要机制之一。在β-榄香烯作用于白血病HL-60细胞、结肠癌Lovo细胞、胶质瘤细胞、小鼠黑色素瘤B16等多种肿瘤细胞的实验中，促进细胞凋亡，并且药物浓度和细胞增殖抑制率具有正相关线性关系，成剂量依赖性。通过荧光显微镜及透射电镜观察到细胞体缩小，染色质凝聚、细胞核固缩、核破裂，可见凋亡小体的形成。流式细胞仪技术检测到渐强的凋亡峰，并且主要阻滞于细胞G0/G1期。琼脂糖凝胶电泳发现明显的梯状条带。β-榄香烯作用于结肠癌细胞，阻碍了结肠癌细胞进入S期，使细胞阻滞于G0/G1期，而且提高细胞内游离Ca2+浓度，抑制端粒酶活性，促进肿瘤细胞凋亡[1]。在胃癌细胞BAC823细胞株的研究中，β-榄香烯可阻滞细胞于S期，诱导其凋亡[2]。作用于白血病细胞株K562，可使G1期细胞数目增多，S期细胞数目下降[3]。 2 诱导分化 研究发现β-榄香烯对黑色素瘤B16细胞有诱导分化的作用，不仅使肿瘤细胞形态趋于成熟，而且显著提高了黑色素生成能力和酪氨酸酶活力。榄香烯作用于体外培养肺癌细胞后，发现肺癌细胞增殖指数显著下降，G0/G1期细胞比例增多，肺癌细胞形态趋于一致，核胞比例降低，异染色质增多、常染色质减少等分化成熟现象[4-5]。 3 对免疫系统的影响 榄香烯能增强癌症患者的免疫功能。在临床方面，榄香烯注射液配合化疗，中晚期肺癌患者外周血白细胞及淋巴细胞总数无明显下降，与对照组相比有显著差异[6]。考军等[7]研究发现榄香烯乳能提高恶性肿瘤患者的红细胞免疫功能。提示榄香烯有提高肿瘤患者免疫功能，可提高患者的生存期和生存质量。 4 逆转肿瘤对化学药物的耐药性 肿瘤对化疗药物具有耐药性，研究发现β-榄香烯能逆转肿瘤的化疗的耐药性。人胃癌耐药细胞株分别给予长春新碱、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶化疗药物，以加入β-榄香烯乳为实验组，无β-榄香烯乳作用的为对照组。结果示β-榄香烯对5-氟尿嘧啶、顺铂的化疗耐药逆转效果不明显，但能明显逆转长春新碱及阿霉素的耐药性。通过流式细胞术和免疫细胞化学法检测，发现实验组细胞周期发生改变，S期和G2期增加，G1期减少， P-糖蛋白（P-gp）及多药耐药相关蛋白（MRP）表达降低[8]。 5 抑制血管生成 实体肿瘤的生长及转移需要新生血管的支持，抑制血管生成，切断肿瘤的营养来源，可达到抑制肿瘤生长和转移。李悦等体外培养人脐静脉内皮细胞ECV-304，给予β-榄香烯干预后，形成血管管腔数目减少,成血管能力明显降低[9]。榄香烯作用于损伤的角膜，可减少新生血管数目减少，促使血管闭塞[10]。 6 抗肿瘤转移 研究发现β-榄香烯能抑制多种肿瘤细胞的转移，与多种作用机制相关。李道睿等[12]认为血小板的活化包绕癌细胞使其避免免疫细胞的杀灭作用而是肿瘤转移。他们用β-榄香烯作用于高转移人巨细胞肺癌细胞PG和低转移人肺腺癌细胞PAa，实验分为空白对照组，低剂量组（50μg/mL）、中剂量组（100μg/mL），高剂量组（200μg/mL）四组。PG细胞和PAa细胞相比，抑制肿瘤转移的血小板免疫相关抗原CD9的表达的阳性细胞细胞数较低，促进肿瘤转移的血小板免疫相关抗原CD42a、TSP(凝血酶敏感蛋白)阳性细胞数较高。但与空白对照组相比，β-榄香烯明显增加了PG细胞和PAa细胞CD9的表达，减少了CD42a、TSP的表达。肿瘤转移是一个复杂的过程，受到诸多因素的影响，β-榄香烯对肿瘤转移的抑制作用还需进一步的研究。 7 其他 β-榄香烯抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成，抑制肿瘤生长。β-榄香烯作为放射增敏剂，能提高肿瘤的放射增敏作用等。 8 结语 体内外实验表明，β-榄香烯通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、增强机体免疫力达到抗肿瘤作用。β-榄香烯抗肿瘤作用机制的研究目前在癌基因、抗癌基因、作用通道等方面不能完全阐明其抗癌机制，仍需继续深入研究。 参考文献 [1]黄富春，范钰，郑树.榄香烯乳对结肠癌Lovo细胞端粒酶活性、细胞凋亡及细胞周期的影响[J].医药导报.2004（10）：712-714. [2]王小晓，瞿延晖，谷建云.β-榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡的实验研究[J].中南药学.2005（06）：329-331. [3]陆羡，向金峰.β-榄香烯对K562细胞周期与细胞凋亡的影响及其机制探讨[J].中国小儿血液与肿瘤杂志.2008（04）：149-152. [4]钱军，秦叔逵，扬爱珍等.榄香烯孔逆转人肺癌细胞的实验研究肿瘤防治研究[J].1996，23(5)：299-301. [5]胡守友，陈龙邦，王靖华，等.B一榄香烯对小鼠黑色素瘤细胞的诱导分化作用[J].南京大学学报(自然科学版).1998：34(5)：550—553. [6]考军，刘绪重，白春风等.榄香烯配合化疗对中晚期肺癌患者免疫功能影响的临床研究[J].青岛医药卫生.1996，3：3-5. [7]考军，周文丽，楼建刚等.榄香烯乳对恶性肿瘤患者红细胞免疫功能影响的研究[J].泰山医学院学报.1996，3：6-8.
抑制血管生成与肿瘤治疗 肿瘤的生长是血管生成依赖性的，通过抑制肿瘤血管的生成应该可以达到抑制肿瘤生长和转移的目的。肿瘤血管的生成是一个多步骤的过程，阻断其中任何一步，都将可能阻止肿瘤血管生成，因此肿瘤的血管系统己成为一个崭新的抗肿瘤治疗靶点。如抑制促血管生成因子与相应受体结合，阻断信号传导通路，抑制内皮细胞的生长;抑制降解基底膜的酶的活性，组织内皮细胞向外移动形成细胞索，抑制血管形成;抑制破坏茹附分子，使内皮细胞无法与基底膜乳附，抑制形成管腔等，这些手段均可有效阻断血管的生成。肿瘤血管生成抑制剂作用于肿瘤内皮细胞，阻止其增殖、迁移、出芽及形成新生血管，并诱导不成熟内皮细胞趋向凋亡，抑制肿瘤生成和转移，具有良好的特异性和针对性。近年来，这类抑制剂的研究已取得新的进展，有望成为抗肿瘤治疗的新方法。虽然到目前为止，还没有一种抗血管生成的药物能够单独消退肿瘤，但这些药物能够延缓肿瘤生长进程，使其更加稳定，而且和别的抗肿瘤药物合用，有明显的协同作用。 一、血管内皮生长因子与肿瘤治疗 由于VEGF是目前发现的诱导肿瘤血管形成作用最强和最具特异性的生长因子，故VEGF/VEGFR信号转导通路被认为是最有前途
的靶点。而大量的研究结果也表明，抑制VEGF的表达或者活性在动物以及人类肿瘤中均能取得直接迅速的抗血管生成的作用。 对目前正在进行临床前期研究以及临床试验的VEGF药物，根据其作用靶点的部位不同分为以下几类:①针对内源性VEGF的抗体，如bevacizumab ( BV ).BV 是一种人工合成的VEGF单抗，2004年被美国食品药物管理局批准与5-氟尿啼陡合用作为转移性结直肠癌的一线用药。除了结直肠癌，BV在治疗转移性乳腺癌、进展型或转移性非小细胞型肺癌等应用中也取得了一定的疗效。研究者认为，BV 主要是通过抑制新生血管生成，阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，并认为这样的治疗效果更加符合生理性细胞的死亡过程，减少了传统化疗药物的毒副作用。②针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)并与之相结合的小分子VEGF抑制物，这类药物能竞争性地与VEGFR相结合，并阻断VEGF信号转导。如BA Y43一9006，SU541fi, SLi11248, PTK787/K222;i84等。BAY43一9006已干2005年被美国食品药物管理局批准应用于进展型肾癌等。SU5416是一种新合成的VEGF受体VEGFR一2酩氨酸激酶抑制物，可明显抑制肿瘤血管生成，阻断其血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤从大到小处于休眠状态，目前川期临床试验正在进行中。③可溶性VEGF受体类似物，如VEGF Trapo VEGF Trap,是由VEGFRI,VEGFR2的胞外段与人Y 免疫球蛋白Fc段融合产生的蛋白，其与VEGF有极强的结合能力，并抑制其活性，目前已经应用于多种实体癌和淋巴瘤的I期实验研究。
榄香烯绿色化疗药的三大特点 榄香烯之所以被称为“绿色化疗药”是因为其产品特点决定的，因为榄香烯在治疗肿瘤的过程中，相比其它治疗药物毒性要低很多，使癌症患者的生活质量有所提高，下面来梳理下榄香烯绿色化疗药的三大特点： 一、榄香烯为抗肿瘤植物药 榄香烯是从中药温莪术中提取的抗癌有效成分，与其它中成药不同，榄香烯 有着明确的化学结构式和分子量，其化学结构式与紫杉醇类似为C 15H 24 ，分子量 为204.35仅为紫杉醇的四分之一，且化学结构式中与其它化疗药物相比没有蒽环及苯环等毒性基团，所以就不会引起人体心肝肾功能的损害。 二、榄香烯的剂型为脂质体剂型 榄香烯绿色化疗药是脂质体剂型，其中榄香烯口服乳是世界上唯一一个脂质体剂型的抗肿瘤口服药物！脂质体是目前最先进的，被誉为“生物导弹”的第四代给药系统成为靶向给药系统的新剂型。脂质体剂型的优势有4个： 1、肿瘤细胞的靶向性：脂质体结构与细菌结构类似，进入体内后容易被单核-巨噬细胞吞食，在淋巴、肝、肺等器官内浓度高，从而对相应部位的肿瘤细胞产生抑制作用；由于肿瘤组织的生物特性与正常组织不同，因而脂质体药物更容易在肿瘤内聚集和释放，从而产生肿瘤细胞靶向性。 2、缓释型脂质体剂型可以使其中的药物缓慢地释放出来，使血中药物浓度保持稳定，从而延长药物作用时间，榄香烯绿色化疗药的保质期为36个月。 3、低毒性榄香烯被脂质体包封后，由于可以缓慢释放，血中的浓度不会过高，因此毒性也就相应降低。 4、稳定性：因为药物被包封在脂质体内，可以免受机体的酶、自由基、免疫系统的分解和破坏，从而保持稳定。 三、榄香烯性价比高
由于榄香烯绿色化疗药是医保药物，所以不会给患者造成较大的经济负担。
建立肿瘤血管生成抑制剂的体外筛选方法 李 惠 1,2 叶 庆 3,4 李运曼 1 (1中国药科大学,江苏南京210009;2江苏先声药物研究有限公司,江苏南京210042; 3南京军区总医院博士后科研工作站,江苏南京210002;4南京八一医院全军肿瘤中心,江苏南京210002) 摘 要 以Avastin 为阳性药,建立稳定、客观的肿瘤血管生成抑制剂的体外评价体系。用CCK -8检测人脐静脉内皮细胞(HUVECs )的增殖情况;荧光定量的Boyden 小室法检验HUVECs 的迁移能力;荧光定量分析HUVECs 对纤维蛋白的粘附能力;运用图象分析软件I m age -Pr o Plus 定量分析HUVECs 的小管形成行为的图像。结果表明,在该体系中,Avastin 能够抑制VEGF 诱导的HUVECs 与血管生成相关的生物学行为。该体系具有操作简单、可重复性好、易量化的特点,是一种在体外筛选肿瘤血管生成抑制剂的理想模型。关键词 肿瘤血管生成抑制剂 体外筛选方法 收稿日期:2009-04-10 作者简介:李惠(1984～),女,硕士,肿瘤药理学研究。李运曼(1957～),女,教授,博导,心血管药理学研究。 I nvesti gati on of an Evaluati ve Exper i m ent al Sche me of Anti -angi ogen i c Therapy L i Hui 1,2 Ye Q ing 3,4 L i Yunman (1China Phar maceutical University,J iangsu Nanjing,210009;2Si m cere Phar maceutical Gr oup,J iangsu Nanjing,210042; 3Postdoct orMoving Stati on,General Hos p ital of Nanjing M ilitary Command,J iangsu Nanjing,210002; 4Peop le’s L iberati on A r my Cancer Center,the 81st Hos p ital of Peop le’s L iberati on A r my,J iangsu Nanjing,210002) Abstract An evaluative experi m ental sche me of anti -angi ogenic therapy was established .HUVECs p r olifera 2ti on was detected by CCK -8kit .Fluorescence quantitative Boyden cha mber assay was e mp l oyed t o analyze the HU 2VECs m igrati on .Fluorescence quantitative adhesi on assay was perf or med t o evaluate the ability of HUVEC adhesi on t o fibr onectin.I m age -Pr o Plus quantitative analysis of tube f or mati on was conducted .The results indicated that Avastin inhibited the angi ogenesis -related bi ol ogical behavi or of HUVECs in vitr o .The experi m ental sche me was reliable,easy t o operate and quantify .It was an ideal model f or evaluating the anti -angi ogenic therapy . Keywords an evaluative experi m ental sche me anti -angi ogenic therapy 上世纪60年代初,Folkman 和Becker 观察到,在 肿瘤血管未出现时,离体灌注器官中的肿瘤生长受到 严重限制[1] 。后来,在1971年,Folkman 提出了肿瘤 生长依赖血管生成的假设,认为不超过1mm 3 的微小肿瘤,可通过被动弥散获得所需的氧和营养,但肿 瘤进一步生长就必需有血管生成来支持[2] 。干扰肿瘤与其微环境之间的相互作用进而阻断肿瘤血管新生,可为肿瘤治疗提供新的希望。 肿瘤血管生成过程是一个复杂的级联反应。在 肿瘤细胞分泌的促血管生成因子的刺激下,邻近血管静息状态的内皮细胞被激活。活化的内皮细胞分泌蛋白酶,使内皮细胞连接松弛,基底膜和细胞外基质降解,于是,基质中包含的各种促血管生成因子(如VEGF )被释放,继续刺激内皮细胞,使其侵入周围组织,并增殖、迁移,形成管腔结构。最后,基底膜和细胞外基质重塑,周围支持细胞(如平滑肌细胞)被募集,使新生血管稳定并成熟 [3] 。 — 91—第23卷第5期2009年5月 化工时刊 Che m i ca l I ndustry T i m es Vol .23,No .5 M ay .5.2009
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/b71958992.html, β-榄香烯的药理活性研究概况 作者：霍晋彦于宗霞冯宝民 来源：《中国化工贸易·中旬刊》2019年第01期 摘要：提高疗效和降低副反应是药物研发的两大问题。β-榄香烯的药理活性研究是对β-榄香烯进一步开发利用的必然途径。本文对β-榄香烯的药理活性进行了介绍，并对其进一步开发和利用进行展望。 关键词：β-榄香烯;药理活性;研究現状 β-榄香烯化学名称为：1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙基环己烷（C15H24），为黄色和淡黄色的橙明液体，有着辛辣的茴香气味，具有抗肿瘤、抗病毒、改善微循环等作用。β-榄香烯是中国拥有自主知识产权的I类新型抗癌中药，也是II类广谱非细胞毒性抗肿瘤药，获得美国和中国专利，2005年获得美国FDA批准进行I期临床观察，2008年以β-榄香烯为主（含 量>65%）的乳剂作为国家二类抗癌新药被卫生部批准进入二期临床研究。2010年批准上市，在临床上主要用于治疗胃癌、肝癌、乳腺癌等疾病。本文通过对近年来的文献研究，对β-榄香烯的药理活性进行简要综述，并针对其应用现状的优缺点和未来研究方向进行讨论。 1 胃癌细胞 β-榄香烯对胃癌BCA823细胞的增值抑制率与其浓度有正相直线相关关系（p<0.01），其半数抑制率为0.078mg/mL，最佳作用浓度为0.04～0.08mg/mL，β-榄香烯可使BCA823细胞停滞于S期，并诱导细胞凋亡。作用效果可能与P38MAPK通路的活化程度有关。 β-榄香烯可诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡，其凋亡程度与作用浓度和时间相关。β-榄香烯在浓度为20、40及80μmol/L时，可显著抑制SGC-7901细胞的增殖。其作用机制可能与上调促进细胞凋亡的Bax蛋白的表达，下调抑制细胞凋亡的Bcl-2蛋白的表达及SurvivinmRNA 和蛋白水平，增强Caspase酶活性相关。 β-榄香烯可诱导胃癌MGC803细胞发生凋亡，随着药物浓度增加、作用时间延长， MGC803细胞凋亡率明显增高（P均<0.05），而MGC803细胞中p-ERK表达量则显著下降（P 均<0.05）。 2 肺腺癌细胞 β-榄香烯可抑制人肺癌细胞株A549增殖，其IC50为134.1μmol/L，抑制效果依赖P53的表达。此外，A549细胞源性的外泌体也能够抑制肺癌细胞的增殖。
# A Aclacinomycin ACLA 阿克拉霉素 Alemtuznmab 阿来组单抗, 抗CD52嵌合抗 体 All-tra retinoic acid， ATRA, RA 全反式维甲酸, 维A酸 Aminoglutethimide AG 氨基导眠能, 氨鲁米特, 氨苯哌酮 Anastrozole, Arimidex 瑞宁得, 阿纳托唑, 阿那曲唑 Arsenic trioxide AS2O3 三氧化二砷 A araginase L-A 门冬酰胺酶 B Bevacizumab, Avastin BEV 抗血管内皮生长因子单克隆嵌合抗体 Bicalutamide, Casodex 比卡鲁胺Bleomycin BLM 博来霉素 Busulfan, Myleran BUS, F 白消安, 马利兰 C Calichcamicin 人源化抗CD33单克隆抗体Camptothecin CPT 喜树碱 Carboplatin, Paraplatin C 卡铂Carmofur HCFU 卡莫氟, 嘧福禄Carmustine BCNU 卡莫司汀,卡氮芥 Chlorambucil, Leukeran CLB 苯丁酸氮芥, 痛可宁 Ci latin PDD, CDDP 顺铂 Cladribine, 2-chlorooxyadenosine CDA, 2-Cd A 2-氯脱氧腺苷, 克拉屈滨 Colchicine COL 秋水仙碱 Colchicine amide COLM 秋水仙酰胺 Compound Diphenoxylate Tablets 苯乙哌啶 Cyclocytidine CCY 环胞苷, 安西他滨Cyclopho hamide CTX 环磷酰胺 Cytarabine, Cytosine arabinoside Ara-C 阿糖胞苷 Dacarbazine DTIC 达卡巴嗪, 氮烯咪胺 D Dactinomycin, Actinomycin D ACD 放线菌素D, 更生霉素 Daunorubicin DNR 柔红霉素, 正定霉素Dexamethasone DXM 地塞米松Dexrazoxane 右雷佐生 Diphenhy dramine 苯海拉明 Doxorubicin, Adriamycin ADM 阿霉素, 多柔比星 E Elemene Emulsion 榄香烯乳 Epirubicin, Epidoxorubicin EPI 表阿霉素, 表柔比星 Estramustine EM 癌腺治, 雌二醇氮芥, 雌莫司汀 Etoposide VP-16 足叶乙苷, 鬼臼乙叉甙, 依托泊苷, 足叶已甙 Exemestane EXE 依西美坦, 艾罗美新 F