２０１１年第２８卷第３期中医药信息
Ｖ０１．２８．Ｎｏ．３．２０１１ｌｎｆｂ册ａｔｉｏｎｏｎＴｒａｄｉｔｉ（，ｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭＰｄｉｃｉｎｅ?１４７?
［２５］王萍萍，周忠明．中药内服外敷治疗慢性盆腔炎‘湿热瘀结型）［Ｊ］．湖北中医杂志，２００９，３ｌ（５）：４６—４７．
［２６］金锦兰．温针治疗慢性盆腔炎３０例临床观察［Ｊ］．辽宁中医杂志，２００９，３６（７）：１２０５一１２０６．
［２７］方震．温针治疗慢性盆腔炎６５例［Ｊ］．山东中医杂志，２００８，”
（２）：１０ｒ７一１０８．
［２８］纳木恒．中药合剂离子导入治疗盆腔炎１００例［Ｊ］．包头医学院学报，２００３，１９（３）：２３５—２３６．［２９］蔡玉华，刘弘，艾莉，等．归翘栓治疗慢性盆腔炎临床研究［Ｊ］．中国中医药信息杂志。２００２，９（１１）：８一ｌＯ．
［３０］苏佩青，周晓宏，曹丽君，等．六神栓治疗慢性盆腔炎１１８例［Ｊ］．四川中医，２００２。２０（１２）：４５—４６．
［３１］明红，李琼珍．综合治疗慢性盆腔炎１０６例［Ｊ］．湖南中医杂志，２００５，２ｌ（３）：９０．
［３２］宗惠，李旭京，刘宏奇．综合疗法治疗慢性盆腔炎８７例［Ｊ］．中医外治杂志。２００８，１７（６）：１０—１１．
中医药治疗肝纤维化机制的研究进展
谢晶日１，朱岩２，朱韦儒２，王静滨１
（１．黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨１５００４０；
２．黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨１５００４０）
摘要：纤维化是各种致病原因引起细胞外基质（ＥＣＭ）在肝内过多沉积的病理过程。在细胞和分子发病机制方面的研究显示，激活的ＨＳＣ是产生ＥｃＭ的主要细胞，另外还有一些其他的细胞因子参与其中。近年来，通过实验和临床研究证实，一些中药和方剂抗肝纤维化显示出良好的效果，针对肝纤维化发生的各个环节进行抗肝纤维化治疗取得很大进展，就针对中医药治疗肝纤维化机制的研究进展进行综述。
关键词：中医药；肝纤维化；机制
中图分类号：Ｒ２５６．４文献标识码：Ａ文章编号：１００２—２４０６（２０１１）０３一０１４７一０２
肝纤维化是一种病理概念，是机体对慢性损伤的主动性修复反应，主要以肝脏细胞外基质（ＥＣＭ）增生与沉积为特征，形态上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内纤维化；功能上可引起肝功能减退，门静脉高压等。是慢性肝病向肝硬化及肝癌等发展的必然病理过程。
中医治疗肝纤维化以肝、脾、肾三脏为主，以“扶正补虚，活血化瘀”为治疗根本。近年来，通过实验和临床研究证实，一些中药和方剂抗肝纤维化显示出良好的效果。现就中医药治疗肝纤维化机制的研究进展综述如下。
ｌ单昧中药的机制研究
经现代临床研究表明，治疗肝纤维化的药物主要有活血化瘀类、疏肝理气类、益气健脾类、清热解毒类及滋肾补阳类等，一些中药提取的单体及其主要成分也被证实有治疗肝纤维化的作用，这些中药可干扰或阻抑肝纤维化的发生和发展，对于肝纤维化都有较好
作者简介：谢晶日（１９５５一），男，教授，主任医师，主要从事消化内科疾病的临床与科研丁作。
收稿日期：２０ｌＯ—１０一０９
修回日期：２０ｌＯ—１１一１２的防治作用。
１．１丹参以丹参为首的活血化瘀类中药是研究的热点。目前学者普遍认为，丹参对于抗肝纤维化的作用机制主要体现在以下几方面：改善肝脏微循环，抗自由基过氧化损伤，抑制胶原生成，促进病理沉积胶原的降解，促进损伤肝细胞的修复，抑制炎性因子释放，抑制肝星状细胞（ＨＳＣ）活化等方面。蒋树林等…研究了丹参对肝纤维化大鼠肝组织匀浆和离体线粒体的抗脂质过氧化作用，结果表明，丹参可有效的抑制肝纤维化大鼠脂质过氧化产物丙二醛的产生，并增强肝组织超氧化物歧化酶的活性，且二者均呈剂量及时问依赖性。另有研究发现旧Ｊ，丹参中提取的水溶性成分丹参乙酸能抑制活化ＨＳＣ的转化生长因子（ＴＣＦ）分泌，降低Ｉ型前胶原ｍＲＮＡ表达及胶原蛋白的生成，效果优于秋水仙碱，其靶向作用明确，是较理想的抗肝纤维化药物。李校天等旧１研究表明，丹参药物血清有抑制蛋白激酶（Ｐ—ＥＲＫ）、磷酸化氨基末端蛋白激酶（Ｐ—ＪＮＫ）蛋白磷酸化的作用，可能通过抑制ＥＲＫ及ＪＮＫ的活化而抑制核转录因子ＡＰｌ（系ｃ—Ｆｏｓ、ｃ—Ｊｕｎ同源或异源二聚体）的活性，从而抑制Ｈｓｃ的增殖，产生抗肝纤维化作用。薛冬英等［６３均从不同的角度证实丹参及其有效成可阻止ＨＳＣ增殖活化从而抑制肝纤维
万方数据
中医药信息２０儿年第２８卷第３期
－１４８?Ｉｎｆ０册ａｔｉｏｎｏｎＴｍｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄ计ｉｎｅ
Ｖ０１．２８，Ｎｏ．３．２０１１
化的发生和发展【４西Ｊ。
１．２冬虫夏草据报道，虫草抗肝纤维化的途径是多层次，多途径，多靶点的，可以影响肝纤维化各个阶段。虫草对肝纤维化前期最主要的诱因一肝炎病毒有着较好的防治作用；对肝纤维化病理发生的核心一肝星状细胞的激活有着抑制作用，并能抑制其转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）的基因表达与蛋白分泌；在肝纤维化后期，虫草能抑制胶原的合成，促进其降解＂Ｊ。刘玉侃等［８１对模型大鼠施以虫草菌丝治疗，经结果推测其作用机制可能抑制ＴＧＦ表达，从而下调血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）水平，抑制ＨｓＣ活化，减少Ｉ型和Ⅲ型胶原合成有关。另外，虫草菌丝的有效成分虫草多糖能减轻免疫损伤性大鼠肝纤维化程度，减少胶原及ＴＧＦ—Ｂｌ的生成与分泌，降低ＴＧＦ—ｐｌｍＲＮＡ的表达，减少血窦中结蛋白阳性细胞，其中对Ⅵ型胶原与ＴＧＦ—ＢｌｍＲＮＡ的表达影响更明显ｐＪ。
１．３苦参从中药苦豆子及苦参根中提取出来的有效成分苦参素，具有抗炎及免疫调节作用。研究显示，苦参素可以通过降低肝纤维化大鼠血清生化指标及减轻肝细胞变性、坏死，抑制结缔组织增生，减少胶原的表达等起到防治肝纤维化的作用。周爱玲等¨驯证明，苦参素通过减少肝组织中基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）的ＭＭＰ—ｍＲＮＡ、ＭＭＰ一２活性蛋白的表达，促进ＥＣＭ的降解，抑制ＥＣＭ沉积，从而减轻或逆转肝纤维化。施光峰等¨¨从影响肌成纤维细胞的功能，使其分泌胶原和表达金属蛋白酶组织抑制因子一ｌ（１’ＩＭＰ—１）的量减少方面证实了此观点。体外实验研究发现，苦参素可抑制肝库普弗细胞（Ｋｃ）对ＨｓＣ增殖的促进作用，并可抑制活化库普的合成。
另外，青蒿琥酯能够降低，１１ＭＰ—ｌ在肝组织的表达，可能是通过抑制ｒ１１ＭＰ—ｌ的表达而减弱了对ＭＭＰ—ｌ的抑制，从而促进了胞外基质的降解，起到抗肝纤维化的作用【ｌ２１。当归、桃仁、川芎、赤芍、红花、三棱、莪术、三七、泽兰、姜黄等活血化瘀药也有抗纤维化作用。此外，清热祛湿的防己，疏肝理气的柴胡，健脾渗湿益气的甘草、茯苓，益气补虚的党参等药物，在实验中均已证实有抗肝纤维化作用，但其具体的作用机制还有待于进一步研究。
２经典方剂治疗的机制研究
２．１鳖甲煎丸鳖甲煎丸系《金匮要略》中的经典方剂，具活血化瘀，攻补兼施，软坚散结之功效，符合肝纤维化的治则。近年来，对鳖甲煎丸抗大鼠肝纤维化的作用机理进行了深人的研究。谢世平等¨副揭示，鳖甲煎丸可能是通过抑制肿瘤坏死因子（ＴＮＦ一仅）的表达，从而减弱其生物学效应，诱导ＨｓＣ凋亡，调节ＥｃＭ的生成和降解，起到抗肝纤维化的作用。鳖甲煎丸亦可明显抑制－１１ＭＰ一１的表达，促进细胞外基质的降解，从而实现对肝纤维化的防治作用¨４｜，也是抗肝纤维化的作用机理之一。
２．２四逆散四逆散治疗原则为疏肝理脾，文献检索表明，去脂质过氧化是加味四逆散保肝降酶、抗肝纤维化的机制之一。李长秦等¨副观察加味四逆散对肝脏Ｉ、Ⅱ型胶原的影响，由于肝脏胶原的降解吸收是肝纤维化逆转的一个重要途径，所以考虑加味四逆散抗肝纤维化的作用之一是能促进Ｉ、Ⅲ型胶原的降解进而起到抗肝纤维化的作用。赵晓娟¨钊实验证明，加味四逆散抗肝纤维化机制之一可能是通过阻止ＳＥＣ膜上筛状窗孔变小，降低ＬＮ表达，进而抑制肝窦毛细血管化来实现的。郑旭锐等¨列研究表明，加昧四逆散可有效降低肝组织中的转化生长因子Ｂｌ，结缔组织生长因子ｍＲＮＡ的表达，推测其机制可能为抑制ＨＳＣ的活化与增殖，抑制细胞因子的分泌，减少ＥｃＭ的生成，从而发挥其抗肝纤维化的作用。肖丽玲等【ｌ刮从细胞水平证明，四逆散加丹参抗肝纤维化的内在机制可能与抑制ＨＳＣ增殖，促进ＨＳＣ凋亡有关，这为加味四逆散的进一步临床应用提供了理论依据。
另外，陈园等¨引证实，当归补血汤可显著抑制模型大鼠肝组织金属蛋白酶家族中的明胶酶一Ａ（ＭＭＰ一２）和明胶酶一Ｂ（ＭＭＰ一９）的高活性表达，此为当归补血汤抗肝纤维化的机制之一。另有学者证明，膈下逐瘀汤对肝纤雄化大鼠胶原纤维增生、毛细血管化等具有明显减轻作用Ⅲ］。但其作用机制仍需进一步研究探讨。
３问题与展望
大量的Ｉ临床实践和实验研究表明，中医药治疗肝纤维化疗效肯定，副作用少，其主要作用机制如上所述，为发现及研制更为全面有效的治疗肝纤维化药物指明了方向，但尚存不足之处。临床实践中辨证标准难以统一，现有方药及治则、治法研究比较局限，主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上，其他不同治法还需开展广泛深入的研究。直至目前，大多数的中医治法和中药（包括单味和复方）抗肝纤维化的作用机制仍未完全阐明，药理成分尚不十分清楚，作用靶点并不十分明确，为全面阐明中医药治疗肝纤维化的机制，需开展大样本、多中心、随机双盲对照观察的研究，为防治肝纤维化作出准确评价，探索出切实可行的治疗方案。随着研究的不断深入，相信中医药必定为肝纤维化的治疗做出巨大贡献。
万方数据
万方数据
一：我的建议是在肝纤维化的检测和发展过程中引入星状细胞作为一个评价标准。 1..现在研究肝纤维化的中心很多都是放在肝星状细胞这一块。它是引起肝纤维化的主要细胞，它激活变成纤维母细胞然后分泌细胞外基质，促使纤维化发生。 2.星状细胞的激活标志是视黄醇(维生素A）的有无（有：未激活；无：激活）。 3.我们本来就打算做切片，所以不会增加额外的费用。还是HE染色？正常情况下能看到视黄醇的脂滴吗要确定切片需要观察的内容，以及可能出现的现象 4.假如松弛素有去纤维化的作用那么可以使含有视黄醇的星状细胞数目增多。（对比每周制成的切片，希望可以建立一个动态的视黄醇含量的分析过程）具体方法可以在完善以下文献资料： 肝纤维化是病毒性肝炎等各种慢性肝病向肝硬化乃至肝癌发展的必经途径和必然阶段，而肝星状细胞（HSC）的激活则是肝纤维化形成的中心环节，但其分子机制及其调控基因尚不十分清楚。就此，朱丽影教授开展了血小板衍生生长因子调节人肝星状细胞基因的研究，应用抑制性消减杂交和基因芯片两项分子生物学技术，筛选PDGF刺激人HSC前后表达有变化的基因，旨在从基因水平深入探讨肝纤维化形成的分子生物学“奥秘”，为临床确立抗肝纤维化新的治疗靶点提供新认识。 课题组利用抑制性消减杂交技术，成功筛选出13个上调表达的HSC基因，同时利用基因芯片技术，筛选出2个上调和11个下调表达的HSC基因。这些差异表达基因，涉及细胞分化、细胞信号传导、细胞结构、细胞成分、细胞周期、细胞凋亡、免疫调节、能量代谢等生物过程，揭示了PDGF参与肝纤维化的发生机制是以上多因素、多水平调控的结果。研究结果显示，在上调基因中，最具代表性的蛋白是层粘连蛋白B1。在下调基因中，最重要的蛋白是激酶MEKK。 肝星状细胞激活的分子机制与抗肝纤维化治疗 肝纤维化发生机制的研究进展陈乃玲贾克明2004-8-2 17:15:32 中华内科杂志1999年2月第38卷第2期 作者单位：100700北京军区总医院、解放军肝病研究所 一、肝纤维化时肝内的三个基本现象 肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子———血小板衍生生长因子（platetetderivedgrowthfactor，pDGF）所致。然而在其他组织损伤时血流中也出现pDGF，却未见肝发生纤维化，说明pDGF可能不是肝纤维化的主要原因。肝脏发生纤维化时有三个基本现象值得重视：（1）肝细胞外基质的增加；（2）星状细胞转变为肌纤维母细胞；（3）
超声诊断肝纤维化的研究进展 天津市天和医院超声科肖菁 [摘要] 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。但由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。超声以其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文分别从高频超声的应用、对门静脉的研究、对肝静脉的研究、超声组织定征、超声弹性成像、超声造影六个方面对超声诊断肝纤维化的研究进展进行综述，为临床诊断肝纤维化提供重要诊断指标。 [关键词] 超声肝纤维化 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。 目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。根据2000年西安全国病毒性肝炎病理诊断标准[1]，将肝纤维化程度分为：
S0-S4期；S0期为无纤维化；S1期为汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2期为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成；S3期为纤维间隔伴小叶结构紊乱，但此时还没有形成肝硬化，纤维条索还没有完全包绕；S4期为早期肝硬化。 由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。 超声是应用较高频率超声作为信息载体，从人体内部获得声学参数的信息后，形成图像，用以分析诊断疾病。其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文就超声诊断肝纤维化的研究进展作一综述。 一、高频超声的应用 近年来，慢性肝病二维声像图指标综合积分法用于早期肝硬的诊断陆续有报道，慢性肝病相邻肝纤维化分期病理组织变化的差别小，低频超声不能准确区分，孟繁坤等[2]利用高频超声高分辨率的特性，通过观察肝包膜、肝边缘角、肝实质回声及肝静脉壁形态四项指标的改变特点，对肝纤维化分期进行半定量研究。肝包膜形态按光滑纤细（1分），不光滑增厚或断续状（2分）、浅波纹（3分）、深波纹状或锯齿状（4分）记录；肝边缘角按锐利（1分）、稍钝（2分）、圆钝（3分）记录；实质的形态按细颗粒或较粗颗粒（1分）、粗颗粒（2分）、窄条纹（3分）、宽条纹或网格状（4分）记录；肝静脉壁
2020全球肝纤维化研究新进展（全文） 2020年11月21日，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏研究学会（APASL）肝病网络研讨会第4次会议，主题为“肝纤维化”，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人、2009年美国肝病研究学会（AASLD）主席，他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓越成就。 NASH是导致肝纤维化的重要病因 肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。在亚洲及西方国家和地区，肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者多数为单纯肝脂肪变（NAFL），有20%为NASH，伴不同程度的肝纤维化。NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分，可用于评估NASH 的疾病严重度。NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险显著增加。
对NAFLD患者随访300个月的一项研究结果表明，进展期（≥3期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著增加，其中，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。在NASH的各个病理特征中，肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。 肝纤维化发生机制研究进展 肝星状细胞（HSC）激活是肝纤维化的核心事件。正常肝脏的HSC位于Disse腔，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞，处于静止状态。肝损伤时，HSC被激活，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。 在启动阶段，肝实质细胞受到损伤，邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用，可分泌多种细胞因子，作用于HSC，使HSC激活，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。 激活后的HSC可自分泌细胞因子，使活化得以持续，在持续（perpetuation）阶段，HSC受自分泌和旁分泌的双重调节，维持激活状态，表现为增殖活性增加、收缩作用、纤维形成、基质降解改变、趋化聚集和释放炎性信号等。如果肝损伤消退，HSC可能由激活状态
肝纤维化形成机制的研究进展 丁 宁 (沈阳市传染病院,辽宁沈阳110006) 收稿日期:2008-05-12 修订日期:2008-06-03 作者简介:丁宁(1976-),女,主治医师,硕士,从事感染科工作。 【中图分类号】R57512 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2009)01-0073-05 肝纤维化(Hepatic fibr osis )是指肝脏纤维结缔 组织的过度沉积,是细胞外基质合成和降解不平衡的结果,是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。目前认为肝纤维化的形成是由于各种损肝因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应,激活枯否细胞分泌多种细胞因子,与肝细胞、血小板及窦内皮细胞分泌的细胞因子、脂质过氧化物等化学递质,共同作用于肝星状细胞(HSC ),并激活转变为肌成纤维细胞发生表型及功能改变,通过旁分泌或自分泌机制,使肌成纤维细胞增殖,合成大量的胶原和蛋白多糖等细胞外基质(EC M )。在这一过程中细胞—细胞因子—基质之间相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及发展。1 细胞外基质111 正常肝脏的细胞外基质 正常肝内细胞外基质占肝湿重的015%。EC M 的组成包括胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖即细胞—基质黏附分子。11111 胶原 是细胞外基质最重要成分,目前已发 现人体共有19种基因序列不同的胶原蛋白,占人体蛋白总量的1/3。在肝脏含量较高的仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原,Ⅰ、Ⅲ型胶原各占33%,Ⅰ/Ⅲ型约为1,Ⅳ型胶原占1%。Ⅴ型占1%,Ⅵ型占011%-1%。 11112 非胶原糖蛋白 为EC M 的另一重要组分。 其分子中有多个功能区,可与其他EC M 及多种细胞膜的跨膜蛋白的受体结合,从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。包括纤维连接蛋白、层连蛋白、Entactin (nidogen )、Tenascin (Hexabra 2chi on )、富含半胱氨酸的分泌性蛋白(SP ARC,Secre 2ted p r otein,acidic and rich in cysteine )血栓粘合素(Thr ombos pondin,TS -P )、玻璃体连接蛋白(V itr on 2ectin )。 11113 蛋白多糖(Pr oteoglycan,PG ) 由蛋白质作 为骨架,侧链为糖胺多糖(Glycosa m ino glycan, G AG ),依侧链不同可分为硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸、无蛋白核心也属这一类,PG 中的G AG 是肝脏EC M 中的重要成分。正常肝脏每克去脂干重含水量(100-200)μg,其中HS 占(60-80)%,CS 占(1-15)%,PS 占(2-30)%,HA 占(115-15)%。11114 细胞-基质黏附分子 广义的EC M 还包括细胞-基质黏附分子,细胞和细胞外基质成分之间的分子相互作用就是通过特定的质膜蛋白(即各种黏附分子)来实现的。黏附分子主要包括整合素家族和CD 44蛋白家族。112 肝纤维化时细胞外基质 肝纤维化时,EC M 的量和质均发生显著改变。量的改变表现为肝内过量胶原形成及沉着,是3个因素综合作用的结果:11新的胶原合成增加,是由于单个细胞胶原合成能力增加或者合成胶原的数量增加;21已经形成的纤维凝集增加;31胶原降解减少,缘于基质金属蛋白酶(MMP )以及基质金属蛋白酶组织抑制剂(TI M P )表达改变。肝损伤早期MMP 一过性增加,且主要为MMP -2增加,降解基底膜,破坏正常基底膜结构,进一步促进HSC 活化,但随纤维化的进展MMP 下降,伴随TI M Ps 的表达上调,致TI M Ps/MMP 比值增加,胶原降解减少,结果总体EC M 增加(3-8)倍。 EC M 质的改变主要表现为EC M 在局部重建或 重新分布。早期主要沉积在D isse 腔内皮下,纤维 连接蛋白超过Ⅰ、Ⅳ型胶原及层粘蛋白,随后内皮下形成连续的基底膜,内皮窗孔消失,即肝窦毛细血管化,至晚期正常含非纤维形成胶原的低密度基底膜胶原(Ⅳ、Ⅵ型)转化为富含纤维形成胶原的高密度间质胶原(Ⅰ、Ⅲ型),E MC 亚群比例失调,不溶性Ⅰ型胶原显著增加取代Ⅲ型胶原而成为肝内主要胶原。 EC M 质和量的改变反过来又可激活静止状态 的HSC,进一步加重EC M 沉积,形成恶性循环。2 肝星状细胞是肝纤维化中EC M 的主要细胞来源 肝星状细胞位于肝细胞与肝窦内皮细胞(SEC )
经方治疗肝纤维化研究进展 曹春辉1，潘 玲1，冯广帅1，冯全生2 （1.成都中医药大学2011级硕士研究生，四川 成都610075； 2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都610075） ［中图分类号］R256.497.57 ［文献标识码］A ［文章编号］1004-2814(2013)11-970-03 ［基金项目］“十二五”国家科技重大专项项目（2012ZX10005001）；国家自然科学基金资助项目（81072718）；四川省科技支撑计划资 助项目（2010SZ0047）。［通讯作者］冯全生 肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏对慢性损伤的修复反应，其化学本质是合成增加和（或）降解减少所导致的细胞外基质过度沉积，是肝硬化形成的病理阶段［1］。许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，常见的有病毒性肝炎、脂肪性肝病、胆汁淤积、自身免疫性肝病、遗传和代谢性肝病、化学或药物性肝损伤等［2］。 肝纤维化属中医“胁痛”、“黄疸”、 “臌胀”、“癥瘕”、“积聚”、“痞证”等范畴。正虚血瘀作为肝纤维化的病理特点成为共识［3］。小柴胡汤、四逆散、大黄虫丸、鳖甲煎丸是目前治疗肝纤维化的常用方剂，综述如下。1 临床研究1.1小柴胡汤 小柴胡汤治疗肝纤维化有疏肝利胆，调畅三焦气机的作用［4］，且小柴胡汤可和表解里，调和肝脾，可达调和阴阳的目的［5］。陈丹丹等［6］将常规护肝治疗的120例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为对照组（A 组）、大黄虫丸组（B 组）和小柴胡汤组（C 组），3组均治疗4个月。结果3组肝功能和血清肝纤维化指标均有明显改善，但C 组改善更明显，说明小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效确切。江山等［7］对照观察小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化40例，亦得出相同结论。邓子德等［8］观察改良小柴胡汤对81例慢性肝病患者血清肝纤维化标志物的影响，发现改良小柴胡汤可使血清透明质酸和Ⅲ型前胶原肽明显下降。1.2四逆散 四逆散有疏肝理气、透达郁阳功效，主治肝脾气滞、阳郁致厥证［9］。张光华等［10］认为四逆散为治疗泄泻肝郁乘脾之方，且治疗肝郁胁痛效果理想，而肝郁是肝纤维化常见的证型。现代多用四逆散加味治疗肝纤维化，用原方的报道罕见。郭晓萍等［11］对照观察复方四逆散（四逆散加三七、黄芪、丹参）治疗慢性肝炎肝纤维化30例，发现复方四逆散可明显降低血清肝纤维化标志物水平，减轻肝纤维化程度，促进肝内增生的纤维组织降解和阻止慢性肝炎肝纤维化的进展，且复方四逆散尚有一定的抑制炎症反应、保护肝细胞的作用。王付等［12］观察四逆散加味治疗肝纤维化的临床疗效，治疗组和对照组均予常规保肝治疗，治疗组加用四逆散加味。结果3个月后治疗组与对照组总有效率分别为96%、81%，两组比较有极显著性差异（P ＜0.01），肝功能、肝纤维化指标及肝脾B 超等指标治疗组较对照组改善更明显（P ＜0.05或P ＜0.01）。孙守才等［13］发现加味四逆散能使肝纤维化过程中升高的PC-Ⅲ、HA、LN 含量明显下降，并能修复肝损害，保护肝细胞，减轻肝纤维化 的程度，改善肝功能。1.3大黄虫丸 大黄虫丸有缓攻瘀血，祛瘀生新作用，用于虚劳而内有干血的治疗［14］。余晶［15］观察大黄虫丸治疗慢性肝炎的有效性和对肝纤维化的影响，治疗组给予大黄虫丸3g、每日3次，对照组予常规保肝治疗。治疗12周后两组肝纤维化及肝功能指标均有不同程度好转，与治疗前比较，治疗组有极显著性差异（P ＜0.01），对照组无显著性差异（P ＞0.05），而两组间比较有极显著性差异（P ＜0.01）。邓丽宁等［16］发现大黄虫丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化疗效优于单用大黄虫丸或单用恩替卡韦治疗。1.4鳖甲煎丸 鳖甲煎丸能行气化瘀，除痰消癥，攻补兼施［8］。且其适应症“癥瘕”为肝纤维化常见临床指征［17］。陈瑞玉等［18］将慢性乙型肝炎118例随机分为治疗组60例和对照组58例，两组均予常规保肝降酶治疗，治疗组加用鳖甲煎丸治疗。检测两组治疗前及治疗6个月后肝功能及肝纤维化指标。结果总有效率治疗组86.7%，对照组60.3%，两组比较有显著性差异（P ＜0.05）。两组治疗后肝功能、肝纤维化各项指标比较有显著性差异（P ＜0.05或P ＜0.01）。谢鸿昌等［19］观察鳖甲煎丸治疗血吸虫病肝纤维化疗效，发现鳖甲煎丸结合西药常规治疗的效果优于单用西药治疗组。还有报道鳖甲煎丸用于肝癌介入治疗后所致的肝纤维化有确切疗效［20］。2 实验研究2.1小柴胡汤 马跃荣等［21］为探讨小柴胡汤对大鼠肝纤维化的作用，预防和治疗性用小柴胡汤，结果显示小柴胡汤可明显防止肝维生素A 丢失和促进其含量恢复，降低肝组织胶原含量，抑制肝前α-1型胶原的基因表达，减少肝脏组织Ⅰ、Ⅲ型胶原的沉积和α-平滑肌原纤维阳性的伊东细胞的数目。帅峰［22］研究发现小柴胡汤有防治大鼠肝纤维化的作用，可能是通过下调TMP-1mRNA 的表达而发挥作用。有研究显示，小柴胡汤有抑制大鼠的肝星形细胞活化及增殖，使细胞质内维甲类化合物含有的脂肪滴减少，抑制α-SMA 的表达及Ⅰ型胶原产生，活化IFN-γ，降低自由基活性的作用，通过抗氧化反应提高机体的防御能力，发挥对细胞的保护作用［23］。2.2四逆散 党全伟等［24］研究发现，四逆散加味（四逆散加丹参、桃仁、当归等）水煎后浓缩剂可以降低肝纤维化大鼠的死亡率，显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、ALP、
万方数据
万方数据
万方数据
万方数据
肝纤维化的细胞分子机制研究进展 作者：涂传涛， 王吉耀， Tu Chuantao， Wang Jiyao 作者单位：复旦大学附属中山医院消化科, 上海,200032 刊名： 中华肝脏病杂志 英文刊名：Chinese Journal of Hepatology 年，卷(期)：2014,22(1) 参考文献(37条) 1.Sohrabpour AA;Mohamadnejad M;Malekzadeh R Review article:the reversibility of cirrhosis 2012 2.Mallat A;Lotersztajn S Cellular mechanisms of tissue fibrosis.5.Novel insights into liver fibrosis 2013 3.Lemoinne S;Cadoret A;E1 Mourabit H Origins and functions of liver myofibroblasts 2013 4.Blois SM;Piccioni F;Freitag N Dendritic cells regulate angiogenesis associated with liver fibrogenesis 2014 5.Meng F;Wang K;Aoyama T Interleukin-17 signaling in inflammatory,Kupffer cells,and hepatic stellate cells exacerbates liver fibrosis in mice 2012 6.Seki E;de Minicis S;Inokuchi S CCR2 promotes hepatic fibrosis in mice 2009 7.Heymann F;Hammerich L;Storch D Hepatic macrophage migration and differentiation critical for liver fibrosis is mediated by the chemokine receptor C-C motif chemokine receptor 8 in mice 2012 8.Pradere JP;Kluwe J;De Minicis S Hepatic macrophages but not dendritic cells contribute to liver fibrosis by promoting the survival of activated hepatic stellate cells in mice 2013 9.Mentink-Kane MM;Cheever AW;Wilson MS Accelerated and progressive and lethal liver fibrosis in mice that lack interleukin (IL)-10,IL-12p40,and IL-13Rα2 2011 10.Tu CT;Li J;Wang FP Glycyrrhizin regulates CD4+T cell response during liver fibrogenesis via JNK,ERK and PI3K/AKT pathway 2012 11.McHedlidze T;Waldner M;Zopf S Interleukin-33-dependent innate lymphoid cells mediate hepatic fibrosis 2013 12.Schuppan D;Kim YO Evolving therapies for liver fibrosis 2013 13.Connolly MK;Bedrosian AS;Mallen-St Clair J In liver fibrosis,dendritic cells govern hepatic inflammation in mice via TNF-alpha 2009 14.Coulon S;Heindryckx F;Geerts A Angiogenesis in chronic liver disease and its complications 2011 15.Taura K;De Minicis S;Seki E Hepatic stellate cells secrete angiopoietin 1 that induces angiogenesis in liver fibrosis 2008 16.Das A;Shergill U;Thakur L Ephrin B2/EphB4 pathway in hepatic stellate cells stimulates Erk-dependent VEGF production and sinusoidal endothelial cell recruitment 2010 17.Van Steenkiste C;Ribera J;Geerts A Inhibition of placental growth factor activity reduces the severity of fibrosis,inflammation,and portal hypertension in cirrhotic mice 2011 18.Yao Q;Lin Y;Li X Curcumin ameliorates intrahepatic angiogenesis and capillarization of the sinusoids in carbon tetrachlorideinduced rat liver fibrosis 2013 19.Xie G;Diehl AM Evidence for and against epithelial-tomesenchymal transition in the liver 2013 20.Popov Y;Schuppan D Epithelial-to-mesenchymal transition in liver fibrosis:dead or alive 2010 21.Scholten D;Osterreicher CH;Scholten A Genetic labeling does not detect epithelial-to-mesenchymal transition of cholangiocytes in liver fibrosis in mice 2010 22.Chen SW;Wu BY;Xu SP Suppression ofCB1 cannabinoid receptor by lentivirus mediated small interfering RNA ameliorates hepatic fibrosis in rats 2012 23.Szabo G;Bala S MicroRNAs in liver disease.Nat Rev Gastroenterol 2013 24.Roderburg C;Urban GW;Bettermann K Micro-RNA profiling reveals a role for miR-29 in human and murine liver fibrosis 2011