尊敬的《上海医学》编辑老师： 您好！首先非常感谢您及评审专家对我们文章的审修，目前已按照修改意见进行了修改，以下是对修改意见的具体答复，希望回答专家的问题，谢谢。 1.“胰岛细胞特异性敲除APPL1基因”和“β细胞APPL1特异性敲除APPL1基因”这两种表达方法应该统一； 在文章中已做修改。 2.从图3可以看出，β细胞APPL1敲除小鼠脂肪组织APPL1的表达显著高于野生型，原因何在? 正如文章所提及，我们收集APPL1flox/flox和β-APPL1KO两组小鼠多例样本，western结果并未发现APPL1蛋白水平表达的脂肪组织中有统计学差异，为了消除之前结果容易给人的误解，我们另外选择两组实验数据来作为结果图。 3.该研究目的是建立β细胞APPL1基因敲除小鼠模型，因此在表型分析方面应多关注β细胞功能，至少要提供血胰岛素水平方面的数据，而不是仅仅提供血糖数据。 这个意见提得很好，事实上我们研究组已经研究了APPL1flox/flox和β-APPL1KO小鼠的空腹血胰岛素水平差异，这部分内容我在文章的方法和结果中也已作了修改和补充。 4.如可以请引用《上海医学》杂志和《中国实用内科杂志》的参考文献各一条 在文章中我已做补充。 此致 敬礼 李晓雯 2015.1．30
胰岛细胞特异性敲除基因APPL1小鼠模型的制备 李晓雯1 李羚1林紫薇1 孙赟1 陈辰2王琛1* 贾伟平1 【摘要】目的制备转接蛋白APPL1胰岛细胞特异性敲除小鼠模型。方法采用基因剔除打靶技术，囊胚显微注射法制备嵌合小鼠，利用Cre-loxp系统繁育APPL1胰岛特异性敲除小鼠。Western blot检测APPL1蛋白表达水平。结果成功制备胰岛细胞特异性敲除基因APPL1小鼠模型，与APPL1flox/flox小鼠相比，胰岛细胞特异性敲除基因APPL1并不影响小鼠体重，空腹血糖以及空腹胰岛素水平，western blot从蛋白水平印证敲除小鼠胰岛中的APPL1蛋白无表达。结论胰岛细胞特异性敲除基因APPL1小鼠模型制备成功，为探讨APPL1在胰岛中的功能提供研究工具。 【关键词】APPL1；胰岛；条件性敲除 Establishment of APPL1 conditional knock out model in mice islet LI Xiaowen1, LI Ling1, LIN Zeiwei1, SUN Yun1, CHEN Chen2 , WANG Chen1*, JIA Weiping1. 1Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai Diabetes Institute, Shanghai Key Laboratory of Diabetes Mellitus, Shanghai 200233, China 2 Shanghai Research Center for Model Organisms, Shanghai 201210, China Corresponding author: WANG Chen, wangchen@https://www.doczj.com/doc/b5205863.html, 【Abstract】Objective To discuss the method of APPL1 knock out mouse model in islet. Methods Mouse embryonic stem (ES) cells were targeted knockout of APPL1 by the homologous recombination vector, and screened .The APPL1-knockout embryonic stem cells were microinjected into blastula of C57BL/6J mice.F1 hybrid mice were bred to obtain mouse aggregation chimeras. The conditional KO mice were generated by cross-breeding APPL1 floxed mice with mice expressing Cre in islets. Western blot was conducted to measure protein expression. Results Mice with conditional APPL1 knockout (KO) in islets were generated. Compared with APPL1flox/flox mice, APPL1 conditional knockout in islets does not affect the mice weight, fasting plasma glucose and fasting insulin levels, no APPL1 protein expression was found in APPL1 KO mice islets with western blot. Conclusions The conditional APPL1-knockout mouse model is successfully established, it lays a foundation for study APPL1 function in mouse islets. 【Key words】APPL1; islet; conditional knockout
糖尿病慢病管理 一、糖尿病 （一）概念： 糖尿病是一组以血浆葡萄糖（简称血糖）水平升高为特征的代性疾病群。引起血糖升高的病理生理机制是胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用缺陷。血糖明显升高时可出现多尿、多饮、体重减轻，有时尚可伴多食及视物模糊。糖尿病可危及生命的急性并发症为酮症酸中毒及非酮症性高渗综合征。 （二）分型： 根据目前对糖尿病病因的认识，将糖尿病分为四型： 1.1型糖尿病：是指胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。 2.2型糖尿病：是指胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。 3.妊娠糖尿病：是指妊娠期间发现的糖代异常，已有糖尿病又合并妊娠者不包括在。 4.其他特殊类型糖尿病：是因糖代相关基因异常的遗传性糖尿病或其他疾病导致的继发性糖尿病。 （三）诊断标准： 糖尿病症状加随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)或空腹血糖≥7.0mmol/L(126mg/dl)或75g葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)
注：无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖以明确诊断。 说明：空腹指8～14小时无任热量摄入；任意时间指1天任时间； 典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖；急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖升高，不能依据此时血糖诊断为糖尿病，须在应激消除后复查。 （四）病情分级：参见糖尿病并发症分级。 （五）治疗目标 纠正代紊乱，防止或延缓并发症的发生，维持良好健康和劳动能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低死亡率，提高患者生命质量。 （六）目标血糖 1.血糖正常值：空腹血糖：4.4-6.1mmol/L；餐后2小时血糖：4.4-7.8 mmol/L。 2.老年糖尿病患者血糖值一般空腹血糖控制在7mmol/L，餐后2小时血糖控制在10mmol/L。年轻患者且没有并发症患者尽可能把血糖值控制接近正常值。糖尿病患者治疗除血糖要达到正常外，其他包括糖化血红蛋、体重指数、胆固醇、血脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白均应控制在正常水平。 3.糖化血红蛋白（HbA1c）：正常值：4-6%，临床意义：反映2-3个月的血糖平均水平。建议3个月复查一次，糖尿病患者一般控制在7%以。 4.血压：糖尿病患者血压（mmHg）一般控制在130/80mmHg。
Ⅱ型糖尿病模型:高糖高脂喂养1~2个月的大鼠，再加小剂量一次腹腔注射STZ，剂量在25~40mg/Kg或参考文献(鼠均重不同，本剂量以200克均重为例)。 柠檬酸(FW:210.14)2.1g加入双蒸水100mL中配成A液。 柠檬酸钠(FW:294.10)2.94g加入双蒸水100mL中配成B液。 链脲佐菌素配制液 用时将A、B液按一定比例混合(1:1.32也有按1:1的)，PH计测定ph值，调节ph=4.2-4.5，即是所需配置STZ的柠檬酸缓冲液。 注射时用柠檬酸缓冲液以1%的浓度溶解STZ，按空腹体重注射相应的STZ，在30分钟内注射完毕。★STZ容易失活，STZ快速称取后仍要求干燥避光，推荐用干燥铝箔(或锡箔)纸。 禁食12小时以上(一般过夜禁食，不禁水)。禁食的时间越长，STZ对胰岛β细胞的破坏力越明显，即药效越高。所以相对禁食时间延长，可以降低STZ的用量。尾部注射即静脉注射，药物利用率较高，同比腹腔注射，可以节省药量，缺点是操作起来不如腹腔注射方便。 过夜禁食后称重，按大鼠总重量比称取STZ，放一干燥灭菌瓶内，外用锡纸包好，将柠檬酸缓冲液及装STZ的瓶子置冰浴，一起带到动物房，如果注射操作技术不熟练，应两组交替注射，建议分组溶解STZ，比如10只或15只鼠/组。推注的速度快，更容易形成高血糖，推注的速度慢，相对的危险性较低，但也不容易成模，常规操作中多要求快速注射。当然，STZ 的剂量是决定血糖高低的主要因素。 死鼠问题的解决 鼠的个体差别和空腹(低血糖)抵抗力的差异而致死亡率的不同，开始死亡率高可能主要是血糖突然升高，鼠不适应，或发生了DKA(即酮症酸中毒)。 首先，一定要保证足够的饮水量(饮水量不足容易导致死鼠); 其次，高血糖和低血糖都会造成死鼠，避免死鼠可以通过注射胰岛素或暂时补糖，两种途径:1、常见为血糖过高。补胰岛素法，补一些中效胰岛素。例如给诺和灵n或NPH(中性鱼精蛋白锌胰岛素)，每次2--3个单位，过了3-5天，大鼠一般死亡率就低了;2、补糖法，禁食后的鼠，注射的时候已经处于低血糖状态，造模4小时后腹腔注射百分之20的葡萄糖，可避免因注射时血糖过低死鼠; 再次，防止动物自相残杀。食物缺乏和供水不足的情况下，会互相厮杀、啃食同类，所以食物和饮水要供应充足，最好是两路供应; 最后，防止感染。糖尿病大鼠尿量多，垫料潮湿，需要勤换垫料，所以糖尿病大鼠较其他大鼠容易出现感染，特别是泌尿道感染和腹腔感染。腹腔注射、皮下注射及采血测血糖等侵入性操作前后，要注意消毒工作。如每次采血测血糖后可用四环素(或金霉素眼药膏)局部涂抹处理伤口预防感染。 模型不达标者，三天后补注STZ(以10mg-20mg/kg体重剂量腹腔注射)，也很容易成模，或让血糖恢复正常后再常规剂量注射;但要达到理想的效果，往往是恢复到正常状态下重新造模。保存方法 2-8℃，干燥避光保存。(注:本品易潮解，如需反复取量过程中，应避免接触其受水受潮，受潮后30分钟后失效，这和注射时要求其快速注射是一个道理，即其水溶液不稳定)。 链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)对机体组织毒性相对较小，动物存活率高，是目前国内外使用较多的制备糖尿病动物模型的药物。
大鼠二型糖尿病造模方法 Prepared on 22 November 2020
大鼠2型糖尿病模型建立方法讨论 专业：药理班级：六班姓名：刘畅学号：150517 摘要：据国际糖尿病联合会（InternationalDiabetesFederation，IDF）估计，现在全球约%的成年人患有糖尿病。到2035年，该病患者人数预计会上升至亿。在2013年，全球约有亿成年人患有糖尿病，中国的糖尿病患者人数居全球之首，调查统计人数为亿。糖尿病导致约510万人死亡，平均大约每6秒钟就有1人死于糖尿病。2012年1月9日，中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2。6%，60岁以上老年人患病率高达%。因此，为治疗糖尿病建立简单、稳定、经济的动物模型非常重要。因2型糖尿病患者人数占糖尿病患病人数的90%以上，本文主要综合讨论高糖高脂饲料联合链脲佐菌素大鼠2型糖尿病模型的建立方法和注意事项。得出结果为：使用体重在190g~240g之间的雄性SD大鼠，通过连续两次腹腔注射小剂量链脲佐菌素并辅以去抗氧化剂处理，合理饲养并通过尾静脉采血方法建立的2型糖尿病模型较理想。 关键词：2型糖尿病，SD大鼠模型，链脲佐菌素STZ， 糖尿病（diabetes）是一种以胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合征，基本治疗方案包括饮食治疗、运动治疗、药物治疗、糖尿病监测及糖尿病教育。病因主要有遗传因素、病毒感染、肥胖等，临床表现为“三多一少”即多尿、多饮、多食和体重减轻。长期的高血糖最终会引起很多严重的并发症，包括心脑血管疾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病、糖尿病足、感染、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等[1]。 糖尿病分为1型糖尿病（Type1diabetes）和2型糖尿病 （Type2diabetes）两种，1型患者因自身免疫β细胞破坏所致，每日胰岛素分泌量非常少，空腹基值及糖刺激后峰值均明显低于正常值，表现为绝对分泌不足。2型糖尿病细分为两类：体重正常患者胰岛素分泌量低于正常人，糖刺激后峰值低并且延迟出现；肥胖糖尿病人胰岛素分泌量大于正常人，空腹基值和糖刺激后高峰明显高于正常人，但延迟出现，因此，表现为相对性胰岛素分泌不足且释放反应迟钝。胰岛素分泌不足的原因可能为：遗传因素、自身免疫、胰岛素拮抗。糖尿病患者中约有90%～95%属于2型糖尿病。 2型糖尿病，即非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM），根据体重可分为肥胖和不出现肥胖两
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 糖尿病药物分类及机理 糖尿病药物分类及机理糖尿病药物分类及机理汇总抗糖尿病化学药物按效用机理分类,主要有: 1.胰岛素及其类似物。 2.磺酰脲类(格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)、格列美脲(亚莫利))。 3.双胍类。 4.-葡萄糖苷酶抑制剂(拜唐苹(阿卡波糖);卡博平(阿卡波糖);倍欣(伏格列波糖);奥恬苹(米格列醇,))。 5.噻唑烷二酮衍有生命的物质(吡格列酮(艾汀片)、马来酸罗格列酮(文迪雅))。 6.促胰岛素分泌剂(瑞格列奈(诺和龙、普瑞丁)、⑵那格列奈(唐力、唐瑞)、(3)米格列奈)。 7.中成药七大类品种。 1.噻唑烷二酮类药物(胰岛素增敏剂) 噻唑烷二酮类(TZDs) 是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。 该类药物与体内受体结合后激活,从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱,与此同时,这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反映、抗动脉粥样硬化和对肾脏的保护方面也预示了效用。 最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。 1 / 25
在药效较低、严重不良反映及肝毒性的影响下,这些药物逐渐被淘 汰或撤市。 今朝临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮,葛兰素史 克的马来酸罗格列酮。 噻唑烷二酮类药物的独特的地方是能较着增强机体组织对胰岛 素的敏感性,改善胰岛细胞功能,使成为事实对血糖的长期控制,以 此降低糖尿病并发症发生的危险。 因为其同时具有杰出的耐受性与安全性,因此具有延缓糖尿病进 展的潜力。 在这一巨大的应用前景的影响下,外洋对噻唑烷二酮系 - 1 - 列药物的研究与开发远未停止,正待上市的药物有英国葛兰素史克公 司研制的法格列酮(Farglitazar)和日本武田制药研制的达格列酮(Darglitazoan)。 噻唑烷二酮类药物是一个不变增长的大类,2003 年占抗糖尿病 药物市场的比重为3.53%,2004 年为 4.08%,2005 年增长到 4.52%。 国产罗格列酮对原研药攻势甚猛罗格列酮是葛兰素史克公司 开发上市的品种, 1999 年 5 月 25 日经 FDA 审查核定后在美国上 市,商品名为Avandia、安糖健。 2019 年,葛兰素史克(天津市)已经将罗格列酮引入我国上市,商 品名为文迪雅。 罗格列酮在全球上市后,销售额平稳上升,随即,市场上又陆续 开发出罗格列酮/二甲双胍复合制剂(Avandamet)、罗格列酮/格列美
For personal use only in study and research; not for commercial use 罗格列酮（文迪雅）；吡格列酮（瑞彤）；袁 此外，还有2种非主流的口服降糖药：蒈糖尿病降糖方案（集锦）莄（4）中成药：玉泉颗粒、参芪降糖颗粒；膅一、口服降糖药：根据药物作用靶点主要分为2大类：蒂（5）肠促胰素和DPP4抑制剂：艾塞那肽（百密达）、蒃西格列汀（捷诺维）作用靶点在胰腺的胰岛细胞，机理是促进人体分泌；1、肈胰岛素：二、人胰岛素：根据其化学结构主要分为2大类：（动袁物胰岛素目前已被淘汰，市面上基本看不到，这里不做）磺脲类：目前主流服用缓释片，能长期、平稳降（1袆介绍。糖，主要控制空腹血糖：） 1、重组人胰岛素：结构与正常人分泌的胰岛素一样：格列齐特（达美康）衿膃 根据起效时间、维持时间分为2类：格列吡嗪（秦苏）羇薁 （1）短效：必须餐前半小时注射，大约维持时间6-8 格列喹酮（瑞易宁）：轻度肾功能不全的可以服用；芁葿小时（超过了中国人两餐之间的进餐间隔时间，所以会引起重叠效应，进而引起低血糖的发生）。：最新一代的磺脲类；格列美脲（亚莫利）莄 比如：甘舒霖R、诺和灵R；（2）列奈类（非磺脲类）：起效快，作用时间短，须羁羂每餐前立即口服，主要控制餐后血糖：（2）中效：多在睡前注射，持续时间16-18小时，一艿般都是在夜间睡前注射，且注射后瑞格列奈（诺和龙）：个人认为这种药是目前控制餐后1-3小时最好能测一蚁次血糖，避免高峰低血糖现象。）血糖的最强的口服药物； 比如：甘舒霖N、诺和灵N那格列奈（唐力）：药效比诺和龙差，对餐后血糖轻度；莅袀以下升高的可以应用，特别对于餐后血糖在9mmol/L2、人胰岛素类似物：结构与正常人分泌的胰岛素不一可以选用；还要求餐后血糖更加理想、的，标准的患者，芄样，是经过结构改造的： 、作用靶点在胰腺外，机理是提高胰岛素敏感性，减2肆（1）短效：必须餐前立即注射或餐后15分钟内注射，轻胰岛素抵抗：肁大约维持时间3-5小时（比较符合一般人两餐之间的进餐间隔时间，相对少引起重叠效应，进而低血糖的发生主要控制空腹血糖，肌肉，靶点在肝脏、）（1双胍类：羅也减少。也能降餐后血糖；） 比如：诺和锐、优泌乐；二甲双胍：（缓释片，即泰白；普通片，进口的，即格莆螁华止）；（2）长效：全天任何一个时间注射，基本没有高峰，肇与进餐时间无关，理论上能维持（224）糖苷酶抑制剂：靶点在胃肠道，只能控制餐后血小时（但个别人有肇所差别）糖；： 比如：来得时、诺和平，以及长秀霖（国产的来得时）；；伏格列波糖（倍欣）阿卡波糖（拜糖平）；肃螈 另外，上述两大类胰岛素之中还有一类将短效与中长）噻唑烷二酮类：靶点在外周组织的3（受体，PPAR-r膁螄效胰岛素混合的胰岛素，即预混胰岛素，它的发明主要起效慢，作用持久，一般不单独应用，多与其他药物合次皮下注射4是为了提高患者的依从性，毕竟相对每天用，起到“放大镜”的作用； 的强化治疗，可以减少2次的注射，方便了不少：2、胰岛素抗体的检测方法和注意事项羀 主要方法有：免疫电泳法、补体结合法、凝结试验法、优泌乐25/7530R比如诺和灵、诺和灵50R；诺和锐30；蒇螇免疫沉淀法、凝胶过滤法和放射免疫法。因灵敏度高方等等。 法简便而以放射免疫法最为常用。结合容量单位通常以U/L或mol/L以上均为单药的总结，但临床工作中多是联合用药，表示。薅个人经验总结，联合用药主要有2个基本原则：定量测定胰岛素抗体必需预先去除样品中的胰岛素。莃去除胰岛素的方法是：将血清加入HCL，使抗体与胰岛第一就是：1+1原则，即至少一种胰内作用的药物+ 一袂素解离，然后用活性炭吸附胰岛
四氧嘧啶诱导1型糖尿病大鼠模型的建立 目的本实验主要通过建立四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型，为制造稳定的大鼠糖尿病模型提供一种最佳选择，从而找到最合适的面粉配比方法，探讨糖尿病人的专用面粉组成。 原理 随着临床上Ⅰ型糖尿病发病率的逐年增加,研究Ⅰ型糖尿病的治疗和研究Ⅰ型糖尿病动物模型制备也随之增多。Ⅰ型糖尿病大鼠模型中, 四氧嘧啶制备大鼠糖尿病模型在试验中最常用，最经济。因此，研究建立较为规范的四氧嘧啶制备糖尿病大鼠模型具有普遍的意义。 由于四氧嘧啶诱导的大鼠糖尿病模型与人类Ⅰ型即胰岛素依赖性糖尿病类似，故四氧嘧啶是制备大鼠糖尿病模型的常用药物。其作用机制是通过产生超氧自由基选择性地破坏胰岛B 细胞,使细胞内DNA 损伤,同时激活多聚ADP 核糖体合成酶的活性,从而使辅酶Ⅰ含量下降,两者共同作用导致mRNA 功能受损,引起细胞死亡，导致血中胰岛素浓度下降及高血糖产生，形成胰岛素依赖性糖尿病。（研究表明，分次小剂量注射四氧嘧啶比一次大剂量注射成功率更高，死亡率更低。因此，分次本实验使用小剂量注射在使用四氧嘧啶制备大鼠糖尿病模型。） 具体操作： 1.材料与方法 1.1 材料 1 实验动物雄性SD（Wistar）大鼠120 只，清洁级，体重190-220g， 2 试剂四氧嘧啶使用前用生理盐水配成2%（5%）浓度；生理盐水 3 仪器血糖仪和血糖试纸。 1.2 方法 1 实验准备将120只大鼠饲养（条件为普通级，自由饮水，除实验应激外无其他不良刺激）三天后，禁食12h。 2 分组将120只大鼠随机分为6组，每组20只。前5组为实验组，后一组为对照组，并进行预实验 3.造模方法：实验组分别按照140mg/kg，160mg/kg，180mg/kg，200mg/kg，220mg/kg 腹腔注射四氧嘧啶，对照组注射等量的生理盐水，第一天注射总量的55% ，第二天注射总量的45%注射完后恢复进食。造模后在日照时间10h 以上的阳光充足的条件下饲养5天。注意观察和记录大鼠的精神状态，体重，饮水量，食量以及大小便情况。 4. 血糖测定造模5天后，大鼠尾部静脉取血（取血前禁食12小时），按血糖仪说明书的方法测定大鼠的空腹血糖浓度。 5. 造模成功指标上法测定的血糖浓度高于11 mmol/L[2], 为造模成功的Ⅰ型糖尿病大鼠。 1.3 统计学方法 将实验数据输入电脑软件采用SPSS15.0软件进行统计学分析。P<0.05为差异有显著性。 2、结果 3、讨论 四氧嘧啶和STZ的比较
2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识 2型糖尿病合并慢性肾脏病的诊断与分期 慢性肾脏病是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月，其诊断标准见表1。肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标之一，我国估算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组改良简化肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease, MDRD)方程，制定了适合我国慢性肾脏病患者的eGFR的评估公式。 目前国内外大部分指南根据GFR来进行慢性肾脏病的肾功能分期(表2)。
2型糖尿病合并慢性肾脏病的口服降糖药选择 1．选药原则： 治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的理想降糖策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代和药效动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖>5.0 mmol/L以避免低血糖的发生。 2．血糖控制目标值： 对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。《中国成人2型糖尿病HbA1C控制目标的专家共识》建议对2型糖尿病合并中重度慢性肾脏病患者的HbA1C可适当放宽控制在7.0%～9.0%，以此一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。当慢性肾脏病导致红细胞寿命缩短时，HbA1C检 测结果可能被低估。在晚期慢性肾脏病患者，使用糖化白蛋白可更可靠地反映血糖控制水平，同时应监测空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖控制情况。 3．口服降糖药的选择： 口服降糖药是临床最常用的降糖手段，对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制不可或缺。然而，口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学差异显著，加之慢性肾脏病患者对经肾排泄的药物或其活性代谢产物的清除能力下降，这使得对口服降糖药物使用不当将不同程度地增加低血糖以及其它不良事件的 风险。因此临床工作中，必须充分了解各种降糖药物的药代和药效动力学特点，结合患者肾功能情况进行个体化选择，确保有效降糖的同时不增加低血糖风险。一般而言，当GFR低于60 ml/min/1.73 m2时大多数口服降糖药物需酌情减量或停药。常用口服降糖药的药代动力学特征、其在2型糖尿病合并慢性肾脏病人群中应用的临床证据以及适用人群见图1及表3。
、糖尿病的概念及分类 糖尿病已成为全人类继恶性肿瘤和心脑血管病之后的严重威胁人类健康的第三大非传染 性疾病。目前我国己成为世界第一糖尿病大国。 糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并 发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病（多原因引起的综合症）。糖尿病分 为：i型糖尿病、n型糖尿病和其它特异性糖尿病。I型糖尿病即胰岛B细胞大量破坏，常导 致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，“三多一少”症状明显。本型病因及发病是由于胰岛B细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。n型糖尿病由于胰 岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以高血糖高血脂为显著特点。以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病 包括，B细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 （糖尿病是无法根治的，现在随着人们生活水平的提高，饮食习惯，生活方式的改变糖尿病的发病率节节攀升，成为威胁人类健康的一大难题。人们曾经一度把糖尿病称为富贵病这也是有一定道理的。为了提高人们的生活质量，近几年对糖尿病的研究日益加深） 二、糖尿病模型的建立 近年来，随着国内外对糖尿病治疗药物研究的深入开展，建立比较理想的糖尿病动物模型 显得尤为重要。目前常用的动物模型有实验性动物模型和自发性动物模型。自发性模型应用价 值较高，但因价格昂贵，饲养、繁殖条件要求严格，而不能得到广泛应用。实验性模型则应用比较广泛，实验性糖尿病动物模型的建立，是用各种方法损伤动物胰脏或胰岛B细胞导致胰岛 素的缺乏，或用化学药物对抗胰岛素作用，导致动物出现高血糖形成糖尿病。实验性糖尿病动 物模型的建立主要有6种方法：胰腺切除法致糖尿病、免疫性糖尿病、激素性糖尿病、下丘脑损伤性糖尿病、化学性糖尿病、病毒性糖尿病。由于化学性糖尿病动物模型诱发简便、来源广，应用较广泛。目前多采用注射化学诱导剂（链脲佐菌素或四氧嘧啶）的方法，引起短时间 内胰岛B细胞大量损害而诱发糖尿病动物模型的建立。 1糖尿病模型小鼠
1．口服药物治疗 （1）磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。 2型DM患者经饮食控制，运动，降低体重等治疗后，疗效尚不满意者均可用磺脲类药物。因降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，所以对有一定胰岛功能者疗效较好。对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病患者在早期也有一定疗效。但对肥胖者使用磺脲类药物时，要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降，与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂降糖药联用较好。 下列情况属禁忌证： 一是严重肝、肾功能不全； 二是合并严重感染，创伤及大手术期间，临时改用胰岛素治疗； 三是糖尿病酮症、酮症酸中毒期间，临时改用胰岛素治疗； 四是糖尿病孕妇，妊娠高血糖对胎儿有致畸形作用，早产、死产发生率高，故应严格控制血糖，应把空腹血糖控制在105毫克/分升（5.8毫摩尔/升）以下，餐后2小时血糖控制在120毫克/分升（6.7毫摩尔/升）以下，但控制血糖不宜用口服降糖药； 五是对磺脲类药物过敏或出现明显不良反应。 （2）双胍类降糖药 降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。0.25g ①适应证 肥胖型2型糖尿病，单用饮食治疗效果不满意者；2型糖尿病单用磺脲类药物效果不好，可加双胍类药物；1型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用双胍类药物可减少胰岛素剂量，；2型糖尿病继发性失效改用胰岛素治疗时，可加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。 ②禁忌证 严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病，营养不良，缺氧性疾病；糖尿病酮症，酮症酸中毒；伴有严重感染、手术、创伤等应激状况时暂停双胍类药物，改用胰岛素治疗；妊娠期。
糖尿病患者健康管理项目实施方案： 为了切实做好我镇糖尿病患者的健康管理服务工作，确保我镇慢病管理工作的顺利实施，根据《国家基本公共卫生服务项目实施方案》具体要求，结合我镇实际情况，制定《糖尿病患者健康管理项目实施方案》 一、目标任务 通过实施基本公共卫生服务慢病管理项目，建立我镇糖尿病患者健康管理档案；组建糖尿病患者健康管理服务网络；加大对慢病患者相关危险因素干预的力度，减少主要健康危险因素、有效预防控制我镇糖尿病慢性病的发生和发展。力争在 2012年底前，全镇病人管理率达80%以上；规范管理率达到90%以上；健康体检率达到80%；管理人群血糖控制率达到100%。 二、项目内容 根据《2型糖尿病管理服务规范》对辖区内35岁以上2型糖尿病患者进行规范管理。 1、患者筛查：通过广泛宣传和动员，开展35岁以上居民每年测血糖；居民诊疗过程测血糖；健康体检及高危人群筛查中测血糖，让患者主动与卫生医疗单位联系测血糖；居民健康档案建立过程中询问等方式发现糖尿病患者，并填写慢病健康体检登记表。 2、随访：对确诊的糖尿病患者，我院每年提供4次面对面的随访。每次随访对患者进行询问病情、血压、空腹血糖测量检查和评估；对用药、饮食、运动、心理等进行健康指导，并填写随访表。 3、健康检查：糖尿病患者我院每年对患者进行一次全面的健康检查，并与随访相结合。内容包括血压、血糖、血脂、体重及体格、视力、听力、活动能力等一般检查，并填写慢病健康体检年检表。 三、职责分工： ㈠、成立项目领导组，负责项目的领导和协调，（领导组名单附后）。按照属地管理原则，各负其责，完成项目任务。 ㈡、疾控中心为项目管理单位，负责日常管理、项目督导、技术培训、健康教育、考核验收、相关材料印制和资料整理上报等工作。 ㈢、各村卫生室负责对各村35岁以上人群开展糖尿病患者管理（患者发现、建档、随访管理、健康体检、健康教育、信息收息等） ㈣、我院负责本辖区项目的宣传，动员落实和质量控制等工作，指导村卫生室开展糖尿病患者管理（患者发现、建档、随访管理、健康体检、健康教育、信息收集等）。 四、工作实施安排 ㈠、项目启动阶段 1、成立慢病项目领导组，制定出工作方案。各村同样成立慢病管理领导组，制定具体工作方案，明确专人负责、设置管理门诊、制度规范上墙。 2、召开全乡糖尿病、慢性病健康项目启动会。 3、编制印发各种制度、表格及宣传材料。 4、对相关人员进行业务知识和管理技能的培训。 ㈡、宣传筛查建档阶段 1、大力宣传：通过电视、报纸、资料、板报、广播等方式广为宣传项目内容，把党的温暖普照到每个目标人群。 2、建立测血糖制度。搞好首诊登记工作。 3、开展慢病健康体检工作：通过各种途径动员人民体检并填写健康体检登记表。努力发现糖尿病患者，对高危人群至少测量一次空腹血糖和餐后两小时血糖。 4、建立档案：对在体检中确诊的糖尿病患者全部建立健康档案，建档率要达到100%。 5、进行随访：对已建档的糖尿病患者分别在1月底、4月底、7月底和11月底进行一次
一、糖尿病的概念及分类 糖尿病已成为全人类继恶性肿瘤和心脑血管病之后的严重威胁人类健康的第三大非传染性疾病。目前我国己成为世界第一糖尿病大国。 糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病(多原因引起的综合症）。糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞大量破坏，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，“三多一少”症状明显。本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以高血糖高血脂为显著特点。以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 （糖尿病是无法根治的，现在随着人们生活水平的提高，饮食习惯，生活方式的改变糖尿病的发病率节节攀升，成为威胁人类健康的一大难题。人们曾经一度把糖尿病称为富贵病这也是有一定道理的。为了提高人们的生活质量，近几年对糖尿病的研究日益加深） 二、糖尿病模型的建立 近年来，随着国内外对糖尿病治疗药物研究的深入开展，建立比较理想的糖尿病动物模型显得尤为重要。目前常用的动物模型有实验性动物模型和自发性动物模型。自发性模型应用价值较高，但因价格昂贵，饲养、繁殖条件要求严格，而不能得到广泛应用。实验性模型则应用比较广泛，实验性糖尿病动物模型的建立，是用各种方法损伤动物胰脏或胰岛β细胞导致胰岛素的缺乏，或用化学药物对抗胰岛素作用，导致动物出现高血糖形成糖尿病。实验性糖尿病动物模型的建立主要有6种方法：胰腺切除法致糖尿病、免疫性糖尿病、激素性糖尿病、下丘脑损伤性糖尿病、化学性糖尿病、病毒性糖尿病。由于化学性糖尿病动物模型诱发简便、来源
糖尿病管理工作计划 糖尿病管理工作计划【1】 一、工作目标 1、建立慢病基础信息系统，利用现有网络对糖尿病的新发的首诊病例进行登记建档工作，制定慢病管理工作制度，由领导分管此项工作，责任落实到人。 2、利用居民健康档案和组织居民进行健康体检等多种方式，早期发现糖尿病患者，糖尿病的早诊率和早治率。 3、加强基层糖尿病患者的随访管理，提高糖尿病的规范管理率和控制率，糖尿病患者的自我管理和知识和技能，减少或延缓糖尿病并发症的发生。 4、以我院为核心，村卫生室为基础，从群体防治着眼，个体防治入手，探索建立县疾控中心管理、评价我院协助诊断、个体化治疗、提供技术支持，各村卫生室随访管理糖尿病管理模式和机制。 5、加强健康教育和健康促进，定期开展糖尿病专题知识讲座及大众宣传，普及基层居民糖尿病的防治知识，控制各种危险因素，提高人群的健康意识。 6、建立规范化的糖尿病档案管理系统。
二、建档工作目标 1、建立基层居民健康档案，基层服务人口基线调查率达 到90%以上； 2、建立糖尿病患者的健康档案，应有随访 记录、治疗记录及健康教育记录。 三、实施计划 建立慢病工作制度；对基层一般人群糖尿病患者开展预防控制工作，在基层建立糖尿病综合防治机制。 １、糖尿病的检出 利用建立基层居民健康档案、健康体检、基层卫生院的诊疗、基层免费测血压、血糖、主动检测、首次测血压等方式发现糖尿病患者。２、糖尿病患者的登记 将检出的高血压、糖尿病患者进行登记建档并规范化管 理。 3、糖尿病患者的随访管理和转诊 对检出的糖尿病患者，根据患者的临床情况和综合治疗方 案，判断患者需要的管理类别进行随访和管理，并填写《基层 糖尿病患者管理卡》。对糖尿病患者实行药物和非药物治疗。 当患者出现符合转诊情况的` 病情时，及时转诊到上级综合医院，待病情稳定后再转回村卫生室（站）继续治疗和随访。帮助糖尿病患者制定自我管理计划，对糖尿病患者进行自我管理支持。
介绍21种治疗糖尿病的中成药 中医药治疗糖尿病 中医治疗糖尿病已有悠久的历史，特别是在近30年来，随着现代科学的飞速发展，采用中西医结合的方法，对糖尿病的治疗有了不可替代的优势。 据统计，糖尿病患者由心脑血管疾病引起的死亡率约占80%，并使其预期寿命减少1/3。糖尿病患者合并血脂升高者在80%以上，血粘度升高者达90%。 中医药对糖尿病的治疗作用缓慢，但属治本范畴，在血糖下降的同时使体质同步增强，对慢性并发症有较好的预防和治疗作用。 中医认为，阴虚是糖尿病发生的实质，脾虚是糖尿病不愈的根本，血瘀是糖尿病合并症产生的关键。 中药可以把养阴健脾益气活血巧妙地组合在一起，从而使糖尿病从根本上得到有效治疗。使用中药可使血糖、尿糖长期稳定在正常范围。 中医药的整体调可以在降糖的同时，增强患者体质，纠正糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，调节胰岛素受体的数目或亲和力，以增加靶细胞对胰岛素的敏感性，对抗胰岛素抵抗。 中药的整体调节可以有效地防治糖尿病多种并发症的产生。糖尿病患者多数存在着血液粘滞度增高、高血脂及血小板聚集率增高这些因素，造成了糖尿病患者并发心脑血管病、周围血管病变以及重要脏器损伤的基础。中药在降糖的同时，可以通过益气活血降低血液粘滞度和血脂等，从而防治并发症。 在临床诊疗中时常看到有的病人以往口服西药降糖药血糖控制不理想，但加用中药后血糖下降；有的患者血糖控制较好，但症状明显，加用中药后症状改善或消失；现在很多糖尿病患者根据病情的轻重或单用中药治疗或中药再加西药治疗。 对于糖尿病的高危人群，如肥胖的中老年人、空腹血糖损害者、糖耐量降低者服用中药可以降低他们最后发展为糖尿病的危险性。当然这时服用中药属预防和保健性质。
2型糖尿病降糖方案 1.根据引起患者高血糖的主要缺陷选择用药：评估患者糖代谢紊乱的主要因素是胰岛B细胞分泌缺陷还是胰岛素抵抗。如果是前者，可选择磺脲类或格列奈类;如果是后者，可选择噻唑烷二酮类;单纯餐后高血糖者亦可用α-糖苷酶抑制剂;偏肥胖且有一定胰岛素释放者宜用二甲双胍;新发病例空腹血糖过高者可一开始就用胰岛素进行强化治疗。 2.如空腹血糖>14.0mmol/L应首选胰岛素治疗：为迅速解除高血糖的毒性状态，建议应用胰岛素治疗，当空腹血糖降至11.0mmol/L以下，且自身胰岛素分泌有所恢复时(可测C-肽判断)仍可改为口服降糖药。 3.根据血糖测定结果判定疗效和调整用药剂量：若餐前血糖在控制目标范围内，但糖化血红蛋白仍未达标时，应测餐后1～2小时血糖，争取使餐后血糖控制在10.1mmol/L以下。若调整口服降糖药的剂量，应根据空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白判断，以期达到最大效应。 联合用药的时机与评价 1.新发病例的联合用药;新诊断的2型糖尿病患者一开始可采用单药治疗，也可联合用药治疗。如用单药治疗，剂量增大至最大剂量的80%左右仍未能达标者，应及早联合用2～3种口服药物治疗;如效果仍不理想，可睡前加用小剂量中效胰岛素。如患者B细胞已显著减退或肝肾功能损害者，则只能用胰岛素治疗。 2.联合用药的方法：如将胰岛素促泌剂(磺脲类及格列奈类)归为一类，与其他种类的降糖药物均可联合应用。 3.对联合用药组成的评价 ①磺脲类与二甲双胍联用这是应用最早、最常用的方法，费用较低，血浆胰岛素不会上升过高，无论先用二甲双胍或磺脲类，如效果不佳，联合应用另一类均可使血糖下降。 ②非磺脲类胰岛素促泌剂与双胍类联合可从作用机制上发挥各自优势，降糖效果也相应增强，如格列奈类可控制餐后高血糖。二甲双胍可使空腹血糖进一步下降。 ③α-糖苷酶抑制剂与其他药物联合α-糖苷酶抑制剂的作用机制有别于其他降糖药物，既不促胰岛素分泌，又非直接针对胰岛素抵抗，而是通过延缓碳水化合物的吸收而减轻餐后高血糖对各类其他药物均起互补作用，对以碳水化合物为主要饮食成分者(如中国人)效果较佳。 ④胰岛素与口服降糖药联合应用在联用口服降糖药仍未能达标时，可加用胰岛素，如睡前加用中效胰岛素。或以胰岛素取代某一药物，如取代磺脲类，与二甲双胍联用。胰岛素与磺脲类也可以联用，如晚上用磺脲类缓释片或控释片，白天加用餐前胰岛素或预混胰岛素，可减少胰岛素的用量。胰岛素也可与噻唑烷二酮类联用，但要注意两者都可能有水钠潴留的不良反应。 ⑤二甲双胍与噻唑烷二酮类联合应用两者虽均属胰岛素增敏剂，但因作用环节与机制迥异，联合应用可加强疗效，减少不良反应。 此外，有严重并发症，如酮症酸中毒、糖尿病肾病晚期的2型糖尿病患者必须用胰岛素治疗。糖尿病最终死亡的原因主要是心脑血管并发症，所以糖尿病的治疗不仅仅是控制血糖，而且需全面控制心血管危险因子，如血脂异常、高血压、肥胖、高血黏及慢性炎症状态等，方能取得较好的效果。济南糖尿病医院
四氧嘧啶制备大鼠糖尿病不同给药方式比较 何依珊刘鸥飞 1 郑州大学临床医学系郑州市 450052 摘要目的本文主要探讨两种给药方式对四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型的影响，为制造稳定的大鼠糖尿病模型提供一种最佳选择。方法将80只大鼠随机分为A、B两组。A组大鼠分两次注射2%四氧嘧啶注射液，第一天120mg/kg,第二天100mg/kg；B组大鼠一次注射200mg/kg2%四氧嘧啶。造模七天后分别测各组大鼠血糖浓度。结果 A组大鼠造模成功25只，成功率62.5%，死亡4只，死亡率10%；B组大鼠造模成功17只，成功率42.5%，死亡9只，死亡率22.5%。两组大鼠实验数据比较差异有显著性。结论分次腹腔注射四氧嘧啶造模成功率高，死亡率低，是四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型的最佳选择。 关键词四氧嘧啶糖尿病大鼠给药方式 由于四氧嘧啶诱导的大鼠糖尿病模型与人类Ⅰ型即胰岛素依赖性糖尿病类似，故四氧嘧啶是制备大鼠糖尿病模型的常用药物。其作用机制是通过产生超氧自由基选择性地破坏胰岛B 细胞,使细胞内DNA 损伤,同时激活多聚ADP 核糖体合成酶的活性,从而使辅酶Ⅰ含量下降,两者共同作用导致mRNA 功能受损,引起细胞死亡，导致血中胰岛素浓度下降及高血糖产生，形成胰岛素依赖性糖尿病【1】。本文主要探讨四氧嘧啶在糖尿病大鼠模型中的应用,通过研究大鼠两种不同的给药方式致糖尿病模型差异,旨在为制造稳定的大鼠糖尿病模型选择一种最佳方案。 1、材料与方法 1.1 材料 1.1.1 实验动物雄性SD大鼠80 只，清洁级，体重190-220g，购自郑州大学医学院实验动物中心。 1.1.2 试剂四氧嘧啶（alloxan，ALX，美国Sigma公司）使用前用生理盐水配成2%浓度。 1.1.3 仪器 One2touch血糖仪（稳豪型）和血糖试纸（产品型号 HEA-215 25针+25片）,美国强生公司生产。 1.2 方法 1.2.1 分组将80只大鼠随机分成A,B两组，造模前两组均禁食12h。 1.2.2 造模方法 A组：腹腔注射，第一天120mg/kg ，第二天100mg/kg；B组：一次腹腔注射200mg/kg。造模后在日照时间10h 以上的阳光充足的条件下饲养一周。 1.2.3 血糖测定造模一周后，大鼠眼眶静脉取血，按血糖仪说明书的方法测定大鼠的空腹血糖浓度。 1.2.4 造模成功指标上法测定的血糖浓度高于9.99 mmol/L[2], 为造模成功的Ⅰ型糖尿病大鼠。 1.3 统计学方法 将实验数据输入电脑软件采用SPSS15.0软件进行统计学分析。P<0.05为差异有显著性。 2、结果 腹腔注射2%浓度四氧嘧啶后,大部分大鼠在24～48h后出现多饮、多食、多尿、呆滞、皮毛松散、体重下降等症状，小部分死亡。A组大鼠造模成功25只，成功率62.5%，死亡4只，死亡率10%；B组大鼠造模成功17只，成功率42.5%，死亡9