第八章群体药动学 第一节概述 二、基本概念 三、群体药动学研究基本方法 四、群体药动学参数及其意义 五、群体药动学研究特点 第二节NONMEM研究方法 一、数学模型 二、实验设计 三、数据收集 第三节群体药动学的临床应用 一、群体药动学与临床合理用药 二、群体药动学参数与初始给药 三、群体药动学参数的临床应用 四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用 五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用
第八章群体药动学 第一节概述 应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。 一、群体药动学定义 (一) 群体药动学的基本原理 药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。 (二) 群体药动学主要概念 1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。 2. 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。
药物动力学模型 一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。 药物进入体内以后，有的以厡型发挥作用，并以厡型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变--称为药物的代谢。代谢产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。不论是厡型药物或其代谢产物，最终都是经过一定的途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代谢和排泄统称为消除。 药物动力学(Pharmacokinetics)就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。自从20世纪30年代Teorell 为药物动力学奠定基础以来，由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。至今，药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。药物动力学的研究方法一般有房室分析；矩分析；非线性药物动力学模型；生理药
物动力学模型；药物药效学模型。下面我们仅就房室分析作一简单介绍。 为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律，通常从给药后的一系列时间 (t) 采取血样，测定血(常为血浆，有时为血清或全血)中的药物浓度( C )；然后对血药浓度——时间数据数据(C——t数据)进行分析。 一一室模型 最简单的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味着可以近似地把机体看成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。下面的图(一)表示几种常见的给药途径下的一室模型，其中C代表在给药后时间t的血药浓度，V代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比，D代表所给刘剂量。 图(a)表示快速静脉注射一个剂量D，由于是快速，且药物直接从静脉输入，故吸收过程可略而不计；图(b)表示以恒定的速率K，静脉滴注一个剂量D；若滴注所需时间为丅，则K=D/丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D，由于存在吸收过程，故图中分别
第七章药物动力学概述 一、选择题 1、线性药物动力学的药物生物半衰期的一个重要特点是： A．主要取决于开始浓度B．与首次剂量有关C．与给药途径有关D．与开始浓度或剂量及给药途径无关E．与机体生理病理条件无关 2、消除速度常数的单位是： A．时间 B. mg/时间 C. ml/时间 D.L E.时间的倒数 3、清除率的单位是： A．L B.mL/h C.mg/L·h D.L/kg E.mg/h 4、零级动力学过程的特点是： A．半衰期是常数B．半衰期与给药剂量成正比 C．AUC与给药剂量成正比D．药物的消除速度与给药剂量成正比 E．体内酶饱和时的体内过程 5、以下哪个不属于隔室模型的特点： A．隔室模型因是按组织器官划分的，所以具有生理意义。 B．隔室模型是相对近似的概念 C．隔室是将分布速度相近的组织器官划分为一个隔室 D．隔室模型具有客观性 E．隔室模型是常用的药物动力学模型 二、是非题 1、若消除半衰期为2h，即表示在该药的消除过程中从任何时间的浓度开始计算，其浓度下降一半的时间均为2h。 2、一种药物同时给予两个病人，消除半衰期各为6h和9h，因为9h较长，故给药剂量应该增加。 3、生物利用度采用交叉给药是为消除个体差异。 4、具有非线性药物动力学特性的药物，其半衰期随剂量的增加而延长。 5、消除速度K大，表示该药在体内消除快，半衰期长。 6、消除速度常数K对一个药物来说，无论是正常人或病人均应保持恒定。 7、因为药物的治疗作用往往取决于血液中药物的浓度，因此，血药浓度越高，治疗作用就越强。 8、表观分布容积各药不同，但同一药物对正常人来说其数值相当稳定，是反映药物分布特点的重要参数。 9、线性动力学生物半衰期与剂量有关，而非线性药物动力学生物半衰期与剂量无关。 10、肾清除率是反映肾功能的一个重要参数，某药物清除率数值大，说明该药物清除快。 11、按一级清除的药物，无论半衰期长短，到达稳态浓度的某一分数所需的半衰期个数都一样。 12、饱和消除过程的药物的稳态浓度随剂量增加而增加。
第一章 1．掌握生物药剂学的定义与研究内容 2．掌握剂型因素与生物因素的含义 第二章 1．掌握药物通过生物膜的几种转运机制 2．掌握影响药物胃肠道吸收功能的生理因素、药物因素和制剂因素 3．熟悉药物生物药剂学分类系统及其应用 练习 1．吸收 2 pH分配假说 3 肠肝循环 4 主动转运 5 肝首过效应 6 被动转运 7 促进扩散（易化扩散） 第三章 1．掌握影响注射给药药物吸收的因素 2．掌握口腔黏膜吸收的影响因素， 3．掌握影响药物经皮渗透的因素 4．掌握影响鼻腔吸收的因素 5．掌握影响肺部吸收的因素 6．掌握影响直肠给药、阴道给咬眼部给药的吸收的因素 7．掌握各种途径给药的特点 第四章 1．掌握药物分布过程及其影响因素 2．掌握表观分布容积的重要意义 3．熟悉淋巴系统的基本结构，熟悉药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统的转运过程以及主要影响因素。 练习 1．什么是表观分布容积，表观分布容积有何意义 2．药物血浆蛋白结合率的轻微改变，是否会影响作用强度 3．如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运 第五章 1．掌握药物代谢的定义；掌握药物代谢对药理作用的影响
2．掌握微粒体与非微粒体药物代谢酶系的特征与作用机理以及分布特点 3．掌握首过效应的定义及其对药物作用的影响；熟悉肝提取率 4．掌握药物代谢反应的类型 5．掌握给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢的影响；掌握酶抑制和酶诱导作用对药物代谢的影响 第六章 1．掌握药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素 2．掌握肾小球滤过的特点 3．掌握肾清除率的意义以及对药物作用的影响 4．熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特征 5．掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响 练习 1．药物排泄 2 肾清除率 3 双峰现象 4 肾小管分泌 第七章药物动力学概述 1.何谓药物动力学？研究药物动力学有何意义？ 2.掌握单室模型、双室模型、中央室、周边室、生物半衰期、清除率、体内总清除率等概念。 3.何谓表观分布容积？其大小与药物的性质有何关系？ 4.一级速率过程与非线性速率过程的特点各是什么？ 第九章多室模型 1.掌握双室模型、中央室、周边室的概念？ 2.采用尿药浓度法测定求药物动力学参数应具备的条件是什么？ 3.尿药排泄速率法和亏量法求药物动力学参数的优缺点各是什么？ 4.双室模型血管外给药血药浓度-时间曲线可划分为那几个时相？每个时相如何形成？写出每个时相生物半衰期的计算公式？ 5.掌握双室模型静脉注射给药、静脉滴注给药和血管外给药中央室药物量、药物浓度与时间函数关系式的含义。 6.掌握双室模型静脉注射给药尿药排泄速率法、亏量法求药物动力学参数公式的含义。
生物药剂学与药物动力学课程章节习题及答案课程学习进度与指导（*为重点章节） 章节课程内容建议 学时 学习指导 第一章生物药剂学概述 1 课件学习，重点掌握生物药剂学等基本概念 第二章* 口服药物吸收 4 课件学习，重点理解生物膜的转运机制，掌握影响药物胃肠道吸收的因素 第三章非口服药物的吸收 2 课件学习为主，熟悉各种给药途径的特点 第四章* 药物分布 2 学习课件，重点理解影响药物分布的因素，表观分布容积的定义及其重要意义 第五章* 药物代谢 2 学习课件，重点理解首过效应定义及其对药物作用的影响，掌握药物代谢反应的类型 第六章* 药物排泄 2 学习课件，重点理解药物肾排泄的机制及肾清除率和肠肝循环 第七章药动学概述 1 学习课件，重点理解药动学模型和参数 第八章* 单室模型 4 学习课件，重点掌握基本理论及药动学参数第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算 第十三章* 药物动力学在临床 药学中的应用 3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法 第十四章* 药物动力学在新药 研究中的应用 3 学习课件，重点掌握
第一章生物药剂学概述 一、学习目标 掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。 二、学习内容 生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。 三、本章重点、难点 生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。 四、建议学习策略 通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解. 【习题】 一、单项选择题 1．以下关于生物药剂学的描述，正确的是 A.剂型因素是指片剂、胶囊剂、丸剂和溶液剂等药物的不同剂型 B.药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关 C．药物效应包括药物的疗效、副作用和毒性 D.改善难溶性药物的溶出速率主要是药剂学的研究内容 2．以下关于生物药剂学的描述，错误的是 A.生物药剂学与药理学和生物化学有密切关系，但研究重点不同 B.药物动力学为生物药剂学提供了理论基础和研究手段 C.由于生物体液中药物浓度通常为微量或痕量，需要选择灵敏度高，专属 重现性好的分析手段和方法 D．从药物生物利用度的高低就可判断药物制剂在体内是否有效 二、多项选择题 1．药物及剂型的体内过程是指 A.吸收 B.渗透C．分布 D.代谢E．排泄 2．药物转运是指 A.吸收 B.渗透C．分布 D.代谢E．排泄 3．药物处置是指 A.吸收B．渗透C．分布 D.代谢E．排泄 4．药物消除是指 A.吸收B．渗透C．分布 D.代谢E．排泄 三、名词解释 1．生物药剂学；2．剂型因素；3．生物因素；4．药物及剂型的体内过程 四、问答题 1．生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？ 2．简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。 【习题答案】 一、单项选择题1.C 2.D 二、多项选择题 1．ACDE 2．ACE 3．CDE 4．DE
第一章生物药剂学概述 1 剂型因素 1)药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药 物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性。 2)药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速 率等。 3)药物的剂型、用药方法：注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和 溶液剂等。 4)制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量。 5)处方中药物的配伍、相互作用 6)制剂的工艺过程、操作条件、贮存条件 2 生物因素 1)种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异 2)种族差异：如不同人种的差异 3)性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异 4)年龄差异：如新生儿、婴儿、青壮年和老年人等生理功能的差异 5)生理和病理条件的差异：生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变 化 遗传因素：酶的活性 第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收 生物膜性质 1.膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。 2.膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。 3.膜结构的半透性膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。 膜转运途径 1.细胞通道转运:药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收
的过程。 2.细胞旁路通道转运：是指一些水溶性小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。 药物转运机制及其特点 胃：胃黏膜表面虽然有许多的褶皱，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收差。 为什么说小肠是药物吸收的主要部位？ 1、全长2-3m，表面积200平方米（皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛），比同长度 圆筒面积大600倍。 2、胆汁、胰液中和胃酸，有适宜的pH。 3、丰富血管、毛细血管和乳糜淋巴管（慢少） 4、pH：5 – 7.5有利于弱碱性药物的吸收。 脂肪类食物促进胆汁分泌，胆酸盐（牛磺胆酸钠、甘胆酸钠）使一些难溶性药物的溶解↑、吸收↑。 第二节影响药物吸收的因素 胃排空：胃内容物从幽门部排至十二指肠的过程。
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
药物动力学模型 一般说来,一种药物要发挥其治疗疾病得作用,必须进入血液,随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环得过程称为药物得吸收,而借助于血液循环往体内各脏器组织转运得过程称为药物得分布。 药物进入体内以后,有得以厡型发挥作用,并以厡型经肾脏排出体外;有得则发生化学结构得改变--称为药物得代谢。代谢产物可能具有药理活性,可能没有药理活性。不论就是厡型药物或其代谢产物,最终都就是经过一定得途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体,这一过程称为药物得排泄。有时,把代谢与排泄统称为消除。 药物动力学(Pharmacokinetics)就就是研究药物、毒物及其代谢物在体内得吸收、分布、代谢及排除过程得定量规律得科学。它就是介于数学与药理学之间得一门新兴得边缘学科。自从20世纪30年代Teorell为药物动力学奠定基础以来,由于药物分析技术得进步与电子计算机得使用,药物动力学在理论与应用两方面都获得迅速得发展。至今,药物动力学仍在不断地向深度与广度发展。药物动力学得研究方法一般有房室分析;矩分析;非线性药物动力学模型;生理药物动力学模型;药物药效学模型。下面我们仅就房室分析作一简单介绍。 为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程得定量规律,通常从给药后得一系列时间(t) 采取血样,测定血(常为血浆,有时为血清或全血)中得药物浓度( C );然后对血药浓度——时间数据数据(C ——t数据)进行分析。
一一室模型 最简单得房室模型就是一室模型。采用一室模型,意味着可以近似地把机体瞧成一个动力学单元,它适用于给药后,药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中,并达成动态平衡得情况。下面得图(一)表示几种常见得给药途径下得一室模型,其中C代表在给药后时间t 得血药浓度,V代表房室得容积,常称为药物得表观分布容积,K代表药物得一级消除速率常数,故消除速率与体内药量成正比,D代表所给刘剂量。 图(a)表示快速静脉注射一个剂量D,由于就是快速,且药物直接从静脉输入,故吸收过程可略而不计;图(b)表示以恒定得速率K,静脉滴注一个剂量D;若滴注所需时间为丅,则K=D/丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D,由于存在吸收过程,故图中分别用F与 K代表吸收分 数与一级吸收速率常数。 1、快速静脉注射 在图(a)中所示一室模型得情况下,设在时间t,体内药物量为x,则按一级消除得假设,体内药量减少速率与当时得药量成正比,故有下列方程: dx Kt dt(5、1) 快速静脉注射恒速静脉滴注口服或肌肉注射 K F 0K
第七章药物动力学概述 山西医科大学药学院 张淑秋
第七章药物动力学概述 本章要求 ?掌握药物动力学的定义和研究内容。 ?掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容 积、清除率的定义和意义。 ?掌握房室模型等基本概念。 ?了解药动学的发展概况及进展。 ?了解药物浓度和药理效应之间的关系。
Chapt 7 Introduction of Pharmacokinetics §1 定义及发展概况 §2 PK研究内容 §3 基本参数与概念
§1 定义及发展概况 定义(Pharmacokinetics) 是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。 时间 c~t 关系式参数血药浓度 尿药浓度 唾液浓度 组织浓度
§1 定义及发展概况 发展与起源 起源：1919 Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文； 发展：50年代美国科学家Levy, Wagner, Gibaldi 对药物动力学的形成和研究起到推动作用； 承认：1972 by International Center for Advanced Study in the Health Sciences, USA 隔室模型、统计矩理论、生理学模型、群体药动学理论等。
进展 临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。药动药效结合模型(PK-PD correlation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。 生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。
药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结 合模型 第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述 药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的 作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对 机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际 意义。传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出 一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲 和力和内在活性等。但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的 动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上 药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联 系。 早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(Therapeutic
Drug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和 效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所 说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部 位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。随着药代动力学和 药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复 杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无 法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明 显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动 力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。进一步研究发现 血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一 些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应 的变化情况。针对上述问题 Sheiner 等人于 1979年首次提出了药动学和药效学结 合模型,并成功地运用这一模型解释了上述的现象。药动学和药效力学结合
药动学概述 一、药动学定义 药动学是应用动力学的原理和数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME 过程）的量变规律的学科，即药动学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。 二、血药浓度与药物效应 （一）治疗浓度范围 治疗浓度范围即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。 （二）血药浓度与药物效应的关系 对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。 三、药动学的基本概念和主要参数 （一）血药浓度-时间曲线 药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-时数据。将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线。血管内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为拋物线。根据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示，表明该时间段（时相）体内过程的主要影响。 （二）血药浓度-时间曲线下面积 血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示。其与药物吸收的总量成正比，能够反映药物吸收的程度。AUC越大，表明制剂中的药物被生物体吸收越完全。血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 （三）峰浓度和达峰时间 血管外给药的药-时曲线一般为拋物线，其中有两项特征性参数，即血药峰浓度和达峰时间。血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用C max表示，C max的大小能够反映药物的疗效情况和毒性水平。与C max相对应的时间称为达峰时间，用t max表示，它能够反映药物吸收的快慢，t max越小，药物的吸收越快。峰浓度和达峰时间是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 单次血管外给药后血药浓度-时间曲线 （四）速率过程 与生物体药动学相关的速率过程主要有3种：一级速率过程、零级速率过程与非线性速率过程。 1.一级速率过程一级速率表示药物在体内某一部位的变化速率与该部位的药量或血药浓度的一次方 成正比，多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常符合一级速率过程。
生物药剂学：是研究药物极其剂型在体内的吸收，分布，代谢与排泄的过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药效之间相互的科学。 药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系的一门科学。群体药物动力学：PPK 即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计方法结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。 治疗药物监测( therapeutic drug mornitoring，TDM) ：又称临床药动学监测，是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速分析技术，测定血液中或其他体液中药物的浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 临床意义：1.使给药方案个体化，2.诊断和处理药物过量中毒3.进行临床药动学和药效学的研究4.探讨新药给药方案5.节省患者治疗时间，提高治疗成功率6.降低治疗费用7.避免法律纠纷。 分布（distribution）：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。 代谢（metabolism）：药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。又叫生物转化。 吸收：是药物从用药部位进入人体循环的过程。 排泄（excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。 转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称转运。 处置（disposition）：分布、代谢和排泄的过程。 清除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为清除。 蓄积：是长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。 BCS: 是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。 表观分布容积（apparent volume of distribution）：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。 表观分布容积：是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，时将全血或血浆中的药物浓度与体内药量关联起来的比例常数。 表观分布容积：是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的液体总容积，并不代表具体生理空间。反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。 Dn：溶出数。 Do：计量数。 An：吸收数。是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透高低的函数与药物的有效渗透率，肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关。 清除率：单位时间丛体内消除的药物表观分布容积。 体内总清除率：是指机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物。
生物药剂学与药动学——药动学概述 一、药动学定义 药动学是应用动力学的原理和数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME 过程）的量变规律的学科，即药动学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。 二、血药浓度与药物效应 （一）治疗浓度范围 治疗浓度范围即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。 （二）血药浓度与药物效应的关系 对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。 三、药动学的基本概念和主要参数 （一）血药浓度-时间曲线 药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-时数据。将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线。血管内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为拋物线。根据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示，表明该时间段（时相）体内过程的主要影响。 （二）血药浓度-时间曲线下面积 血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示。其与药物吸收的总量成正比，能够反映药物吸收的程度。AUC越大，表明制剂中的药物被生物体吸收越完全。血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 （三）峰浓度和达峰时间 血管外给药的药-时曲线一般为拋物线，其中有两项特征性参数，即血药峰浓度和达峰时间。血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用C max表示，C max的大小能够反映药物的疗效情况和毒性水平。与C max相对应的时间称为达峰时间，用t max表示，它能够反映药物吸收的快慢，t max越小，药物的吸收越快。峰浓度和达峰时间是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 单次血管外给药后血药浓度-时间曲线 （四）速率过程 与生物体药动学相关的速率过程主要有3种：一级速率过程、零级速率过程与非线性速率过程。 1.一级速率过程一级速率表示药物在体内某一部位的变化速率与该部位的药量或血药浓度的一次方 成正比，多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常符合一级速率过程。
第四章药代动力学建模——使用WinNonlin 库模型 假设一个研究者已经获得一个研究对象口服化合物后的浓度数据，现在要拟合一个药代动力学模型。 数据探究 数据加载：打幵Win No nlin Examples子目录的STUD Y1.P W文件，此文件包含具备单位的时间- 浓度数据。 数据绘图： 1.数据文件打开后，单击工具栏按钮Chart Wizard （图表向导）或从WinNonlin 菜单选择Tools>Chart Wizard 。 2.选择XY Scatter （散点图），然后点击下一步。 3.拖动Time 到X 变量框中。 4.拖动Cone到Y变量框中。 5.点击Next 。 6.点击Finish 。图表在一个新的图表窗口中生成。 图4-1 study1.pwo 的时间-浓度曲线 转换为半对数坐标图： 1.从菜单选择Chart>Axis Options ，出现轴选项对话框。 2.将Y轴框的Logarithmic复选框打勾。 3.点击确定。该对话框关闭，窗口的图表转换为半对数图，图表如下所示。 图4-2 study1.pwo 的半对数坐标图
设置模型 图表表明，该系统可能适用一级吸收，一室模型进行拟合。该模型在WinNonlin 编译的药动模型库中是排列为模型3。 开始建模： 1．点击PK/PD/NCA Analysis Wizard 工具栏按钮，或选择菜单中的Tools> PK/PD/NCA Analysis Wizard 。 2 .确保STUDY1.PWO现在数据设置区域。 3．选择Pharmacokinetic 单选按钮，和Compiled 模式。 4.点击Next 。出现WinNonlin 编译模式对话框。 5.选择模式3。 6 .点击Next按钮。遴选摘要对话框出现。 7.点击Finish 。向导关闭，出现模型窗口。 指定X和丫变量： 1.从菜单选择Model>Data Variables 。 2.拖动Time 到X 变量框中。 3.拖动Cone到Y变量框中。 4.点击OK。 输入给药数据： 注意：输入给药数据的单位，以便之后在模型参数中可以查看（和调整）单位。 模型3单剂量模式需具备三个常量。这个例子中，2ug的单剂量在时间为0时给药，则剂量常量应该为： 剂量数= 1 剂量＃ 1 = 2 ug 给药时间＃ 1 = 0 1.从WinNonlin 菜单选择Modei>Dosing Regimen，打开Model Properties （模型属性）对话框的Dosing Regimen （给药方案）选项卡。 2.分别在数据网格的对应格子中输入值 1，2，0，如下图所示。 3.在Curre nt Un its 区域输入ug单位。 4.单击Apply 进行更改，保持模型属性对话框打开状态。输入初始参数估值： 所有模型的估算程序均可受益于参数初始估值。虽然WinNonlin可以采用曲线剥离法估测初始参数，但这个例子仍为用户提供了初始参数估值。 1 .打开Model Properties （模型属性）对话框的Model Parameters （模型参数）选项卡。 2.在参数计算组框（下面）选择User Supplied Initial Parameter Values （用户 提供初始参数值），网格延伸出初始值填写栏。 3.输入初始值： V_F = 0.25 K01 = 1.81
《生物药剂学和药物动力学》 是2011年人民卫生出版社出版的图书，作者是刘建平。该书系统地介绍了生物药剂学与药物动力学的基本概念、基础理论、研究方法及其应用。注重概念的理解与应用，紧密联系临床用药和新药开发的实践。 第一章生物药剂学概述 第二章口服药物的吸收 第三章非口服药物的吸收 第四章药物的分布 第五章药物代谢 第六章药物排泄 第七章药物动力学概述 第八章单室模型 第九章多室模型 第十章多剂量给药 第十一章非线性药物动力学 第十二章统计矩分析 第十三章药物动力学在临床药学中的应用 第十四章药物动力学在新药研究中的应用 第十五章药物动力学研究进展 附录一药物动力学符号注释 附录二拉普拉斯变换 附录三若干药物的药物动力学参数表
Caco-2细胞模型的的来源和其主要应用及不足之处？ 来源：人结肠主要应用：研究药物吸收的潜力研究药物转运的机制，包括吸收机制和排除机制研究药物、营养物质、植物性成分的肠道代谢不足之处：细胞培养时间过长该模型本身为纯细胞系，缺乏在小肠上皮细胞中的黏液层缺少细胞培养标准以及试验操作标准，使结果有时缺乏可比性 已知某药的消除速率常数为0.1h-1，吸收速率常数为1h-1，表观分布容积为10L，最低有效浓度为2. 2ug/ml，今有10mg、20mg、20mg、50mg的片剂，其吸收率为80%。①若每天3次给药，应选用哪一种片剂？②若服用20mg的片剂，要维持最低有效血药浓度，每天应服几次？ 药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？ 当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布溶剂大于它们的真实分布容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。 简述肾小管主动分泌过程及其特征。 过程：主动转运特征：一需要载体参与二需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚的抑制三由低浓度向高浓度逆梯度转运四存在竞争性抑制作用五有饱和现象，当血药浓度逐渐增高时，肾小管分泌量将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量六血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度 新药药物动力学研究时取样时间点如何确定？实验要求持续多长时间？ 根据研究样品的特性，取样点通常可安排9-13个点不等，一般在吸收相至少需要2-3个采样点，对于血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4-6个采样点。整个采样时间应持续3-5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10-1/20
专业进展——群体药代动力学 一、概念 药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。 研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。 群体： 是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药物动力学：PPK 研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。 意义： 血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案 药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。 群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。 二、群体药代动力学的应用 1.个体化给药 群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。 尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。 2.生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。
药动学概述 学习要点： 1.药动学基本参数及其临床意义 2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药 3.非线性动力学 4.给药方案设计 5.个体化给药 6.治疗药物监测 7.新药药动学研究 8.生物利用度 9.生物等效性 药物动力学（药物代谢动力学、药代动力学） ——研究药物在体内的动态变化规律，定量描述 需要搞懂药动学的三大人群 新药研发 临床试验 临床药师 一、药动学基本概念 1.血药浓度－时间曲线（药时曲线） 药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药－时数据。 将其用坐标图表示，称为血药浓度－时间曲线（药－时曲线） 2.治疗浓度范围（治疗窗） 治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。
3.血药浓度与药物效应的关系 大多数药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。 部分药物在血液中可能与血浆蛋白结合，药物的存在形式包括结合型与游离型，只有游离型药物能通过生物膜到达作用部位。血液中的游离型药物浓度常与总浓度保持一定的比例，药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。 4.药物转运的速度过程 ①一级速度过程 速度与药量或血药浓度成正比。 ②零级速度过程 速度恒定，与血药浓度无关 恒速静滴给药速度、控释制剂药物释放速度、酶饱和后转运 ③受酶活力限制的速度过程（Michaelis－Menten型、米氏方程） 浓度影响反应速度，药物浓度高出现酶活力饱和。 高浓度零级，低浓度一级 5.药动学常用参数 药动学参数计算含义 速率常数k（h－1、 min－1） 吸收：k a 消除k＝k b＋k e＋k bi ＋k lu… 速度与浓度的关系，体内过程快慢 生物半衰期（t1/2）t1/2 ＝0.693/k 消除快慢——线性不因剂型、途径、剂量而改变，半衰 期短需频繁给药 表观分布容积（V）V＝X0/C0 表示分布特性——亲脂性药物，血液中浓度低，组织摄取 多，分布广（地高辛vs利福平） 清除率Cl＝kV 消除快慢 A：关于药动力学参数说法，错误的是 A.消除速率常数越大，药物体内的消除越快 B.生物半衰期短的药物，从体内消除较快 C.符合线性动力学特征的药物，静脉注射时，不同剂量下生物半衰期相同 D.水溶性或者极性大的药物，溶解度好，因此血药浓度高，表观分布容积大 E.清除率是指单位时间内从体内消除的含药血浆体积 『正确答案』D A：地高辛的表观分布容积为580L，远大于人体体液容积，原因可能是 A.药物全部分布在血液 B.药物全部与血浆蛋白结合 C.大部分与血浆蛋白结合，与组织蛋白结合少 D.大部分与组织蛋白结合，药物主要分布在组织 E.药物在组织和血浆分布