广东药学院
硕士学位论文
β-酮胺配体的合成及其催化Suzuki偶联反应研究
姓名：周宗洲
申请学位级别：硕士
专业：药物化学
指导教师：申东升
2011-05
中文摘要
钯催化的C-C键形成反应是当前有机化学中最重要的反应之一，其中的Suzuki偶联反应已经成为催化化学和有机合成化学研究的热点。Suzuki偶联反应由于采用有机硼试剂，对底物官能团的适用范围较广，加之有机硼试剂的毒性低、稳定性好、易于制备等优点，因此应用最为广泛，是构建C-C键的有效方法，广泛应用于一些医药、农药和功能材料的合成。
近年来膦配体在催化Suzuki偶联反应中的应用有着逐渐被氮配体取代的趋势，其中β-酮胺配体已经开始受到重视。本文以烯胺酮与苯胺类化合物为原料合成了一系列有着不同位阻和电子效应取代基的β-酮胺配体。并对空气下β-酮胺配体与PdCl2原位配合催化Suzuki偶联反应进行了研究，考察了溶剂，碱等因素对偶联反应的影响。
具体内容如下：
1. β-酮胺配体的合成
β-酮胺配体可以通过烯胺酮类化合物与芳胺简单反应来制得，配体具有一个比较稳定的O=C-C=C-N骨架，其电子性质和空间位阻性质可以通过改变骨架结构苯环上的取代基和苯胺上取代基相对独立地调节。我们合成了一系列具有不同取代基结构的β-酮胺配体，这些配体具有不同的电子性质和空间位阻性质。配体结构采用1H-NMR和13C-NMR表征。
R O HN Ar L1: R = H, Ar = C6H5;
L2: R = OMe, Ar = C6H5;
L3: R = OMe, Ar = (4-OCH3)C6H4;
L4: R = OMe, Ar = (2-OC6H5)C6H4;
L5: R = OMe, Ar = (4-NO2)C6H4;
2. β-酮胺配体/PdCl2原位配合催化卤代芳烃的Suzuki偶联反应
将前文合成的β-酮胺配体应用于Suzuki偶联反应，并考察了碱、溶剂等因素对反应的影响。对比五种配体催化性能发现，配体的电子性质对催化活性有比较显著的影响，富电性的配体显示出较高的催化活性，同时配体的空间位阻效应对催化活性也有较明显影响。我们将富电性和大位阻的配体L4应用于卤代芳烃的Suzuki反应中，在低催化剂用量 (1 mol%)和60o C的温度下实现了不同的芳基溴代物和苯硼酸的Suzuki偶联反应。得到了14种联苯类化合物。对目标产物
进行了NMR的结构表征。Suzuki反应产率通过GC测定。
实验结果表明：
1. 空气下β-酮胺类配体和PdCl2原位配合组成的催化体系能有效催化Suzuki偶联反应，无需N2保护操作。
2．有大位阻和供电子取代基的β-酮胺类配体和PdCl2原位配合组成的催化体系能高效催化溴代芳烃与苯硼酸的Suzuki偶联反应。
3. 筛选了L4/PdCl2原位配合催化Suzuki偶联反应时的最优反应条件。最佳溶剂为EtOH/H2O(V乙醇:V水=1:1)混合溶剂，最佳碱为K2CO3。
4. 得到了该系列配体电子效应和位阻效应影响配体催化活性的一般规律。通过比较不同结构的β-酮胺配体催化Suzuki偶联反应，发现配体结构中苯乙酮骨架上和苯胺上有供电子效应取代基和位阻效应取代基时对催化效果有促进作用，如有着供电子和大位阻取代基的L4的催化效果最好，催化各种取代基溴苯和苯硼酸的反应都有较高的产率。
关键词：钯催化；β-酮胺配体；Suzuki偶联反应；联苯类化合物
Synthesis of β-Ketoamine Ligands and Their Catalytic Applications in Suzuki Coupling Reaction
Major: Medicinal chemistry
Name: Zhou Zong-zhou
Supervisor: Professor Shen Dong-sheng
Doctor Liu Feng-shou
Abstract
Palladium-catalyzed C-C bond reactions such as Suzuki cross-coupling reaction have attracted significant interest during the past decades. The advantages of the Suzuki reaction include the tolerance of functional group on the substrates and mild reaction conditions. As an intriguingly flexible reaction, it offers considerable potential in the synthesis of natural products, herbicides, pharmaceuticals, and conducting polymers.
Today phosphine ligands have been gradually replaced by nitrogen ligands in Suzuki cross-coupling reaction. β-ketoamine ligands have been researched extensively.
A series of β-ketoamine ligands with different steric and electronic substituents on backbone and aniline moieties have been synthesized. The ligands which were complexed to PdCl2 in situ were successfully employed in Suzuki cross-coupling reactions in aerobic conditions. The effects of solvent and bases on Suzuki cross-coupling reaction were investigated. It revealed that the L4 with steric and electron-donating structure was most efficient, enabling a wide variety of aryl bromides to be coupled with phenylboronic acid in high yield. EtOH/H2O and K2CO3 was found to be the most suitable in all coupling reactions.
1. synthesis of ligands
A series β-ketoamine ligands with different electronic property, rigidity and steric hindrance were prepared by condensation of β-enamino keton and aniline. These ligands were complexed to PdCl2 in situ and successfully employed in Suzuki
cross-coupling reactions. The structures of ligands were characterized through 1H-NMR and 13C-NMR.
R O HN Ar L1: R = H, Ar = C6H5;
L2: R = OMe, Ar = C6H5;
L3: R = OMe, Ar = (4-OCH3)C6H4;
L4: R = OMe, Ar = (2-OC6H5)C6H4;
L5: R = OMe, Ar = (4-NO2)C6H4;
2. Suzuki coupling of aryl fluoride catalyzed by β-ketoamine ligands/PdCl2 systems
In the third chapter we are mainly talking about Suzuki coupling reaction of aryl fluorid catalyzed by β-ketoamine ligands/PdCl2 systems. The β-ketoamine ligands were applied to the Suzuki coupling reaction of beomobenzene which could be carried out in EtOH/H2O solvent. Low loading of palladium catalyst (1 mol%)were necessary for the coupling reaction. The coupling reaction could be smartly carried out at 60 o C in EtOH/H2O solvent. The catalytic system has been found to tolerate several of functional groups. The structures of products were characterized through 1H-NMR and 13C-NMR. Yield of product determined by GC.
1. A series of β-ketoamine ligands have been prepared and were successfully
employed for the Suzuki cross-coupling reaction under aerobic condition.
2. The experimental data showed that backbones as well as the anilines with bulky
and electron-donating groups on ligands are facilitate for the Suzuki cross-coupling reaction.
3. Reaction conditions of the Suzuki cross-coupling concluding solvent, bases and
temperature were optimized.
4. It revealed that the L4 with steric and electron-donating structure was most
efficient, enabling a wide variety of aryl bromides to be coupled with phenylboronic acid in high yield.
Key Words: Pd catalysis; β-ketoamine ligands; Suzuki coupling reactions; Biphenyl compounds
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第一章 前言
金属有机化学与催化是当代化学的前沿领域之一，它的发展最为活跃、最为
迅速和最富有生命力。而有机过渡金属因其高度的区域选择性、立体专一性和化学选择性，且能使一些难于实现的有机化学反应变得易进行等优点而在有机合成中的应用越来越受到人们的重视，在偶联反应中的应用也越来越广泛[1-3]。
钯因其原子有空轨道，可接受电子对或π电子的特性而适用于制备催化剂，且催化剂用量少，催化活性高，反应条件温和，可使一些用常规合成手段难以实现的反应得以实现并得到高收率的目标产物[4-5]，这些优点使钯络合物催化剂越来越受到人们的重视。近二十年钯催化剂在能形成C-C 键，C-O 键，C-N 键和C-S 键等偶联反应中应用广泛。
钯催化的C-C 键形成反应是当前有机化学中最重要的反应之一，是合成复
杂分子的主要手段[6-8]。应用钯金属络合物催化剂催化的C-C 偶联反应具有反应条件温和、选择性好、收率高等优点，近年来，许多科研工作者都致力于这方面的工作。他们利用钯金属络合物为催化剂，进行反应底物（芳基硼酸、有机锌试剂、有机锡试剂等）与卤代芳烃的偶联反应，并且已得到较为丰硕的成果。至今为止较为常见的C-C 键偶联反应有Sonogashira 反应、Negishi 反应、Heck 反应、Stille 反应、Kumada 反应以及Suzuki 反应。其中日本科学家Suzuki 、Negishi 和美国科学家Heck 因在有机合成领域中“钯催化交叉偶联反应”方面的卓越研究而获得2010年诺贝尔化学奖。
1.1 Sonogashira 反应
Sonogashira 反应是指钯催化的卤代芳烃与含三键的炔类化合物的偶联反应
[9]。反应通式如下：
H 3C C H 3C C OH
Br X Pd(PPh 3)2Cl 2/PPh 3/CuI
253H 3C C CH 3C OH C X=F,-OCH 3,-C 3H 7,I Yield=65-84％
X CH
1-1
Sonogashira 反应虽然能较高产率地得到目标产物，但其一般应用在取代炔
烃以及大共轭炔烃的合成中,适用面窄而不适于多领域应用。
1.2 Negishi 反应
Negishi 等人[10]在1977年报道了带有供电基和吸电基的芳基溴化物和碘化物与芳基或芳基锌试剂的交叉偶联反应，在 Ni(PPh 3)或 Pd(PPh 3)催化下得到较高的偶联产率。反应方程式如下: Cl C O
H 3C ZnCl
5mol ％PdCl 2(PPh 3)2
C
O H 3C Yield=98％ 1-2
但是以Negishi 反应作为形成C-C 键的合成方法不适于大规模的工业化应用。因为Negishi 反应中催化剂用量较大(5mol%)，大大高于Suzuki 偶联反应所需催化剂的用量，增加了合成的成本，并且需要从反应混合物中除去痕量的残存钯络合物的操作，进一步增加了合成成本。
1.3 Heck 反应 Heck [11]反应也被叫做Mizoroki-Heck 反应，是由一个不饱和卤代烃（或三氟
甲磺酸盐）和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。反应方程式如下:
ArI
R Pd(OAc)2(1mol ％）233H 2O,50-60℃R
Ar Yield=89-98％R=COOH,CN
1-3
Heck 反应一般应用于肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成，虽然近
年来有学者用Heck 反应合成高分子化合物，但是仍有着适用面窄，不适于多领域应用的缺点。
1.4 Stille 反应
Stille [12]开发的钯催化的有机锡的交叉偶联反应，不仅可以方便的制备芳环
上含有-NO 2、-CN 、-CF 3等吸电子基团的芳酮[13-14]，而且用以制备不对称取代的多核芳烃也有较高的产率。如下反应式： X Yield=57-98％Y
[Pd]
Br Y SnBu 3X X=p-CH 3O,p-CH 3,p-Cl,m-Cl,m-CF 3,H 等
Y=p-CH 3OCO,p-Cl,p-CH 3CO,p-CN,p-NO 2,p-CHO,o-Br
1-4
Stille 偶联反应中有机锡较易制备，但活性低，会发生许多副反应，且Stille
反应在进行到最后阶段时，钯催化剂极易沉淀，影响反应的转化率，再者，有机锡化物毒性大，对人身体危害大。以上因素使得Stille 反应在工业化的应用受到限制。
1.5 Kumada 反应
Kumada [15]反应是指卤代芳烃与格氏试剂的偶联反应。反应方程式如下：
1-5
由于格氏试剂比较活泼，容易与酯基(-COOR)，氰基(-CN)，羰基(-CHO ，-COR)及活泼氢反应，因此Kumada 反应的底物选择面窄，很多底物不能应用于此反应中。另外，Kumada 反应多用于制备一些液晶中间体，而不能有效的缩短合成反应的步骤，这都使其应用受到限制。
1.6 Suzuki 反应
Suzuki 偶联反应也称作Suzuki-Miyaura 反应(铃木-宫浦反应)，1981年，日
本化学家A. Suzuki 和N. Miyaura 等人以Pd(PPh 3)4为催化剂催化
Bu BY 2和Br Ph 的偶联反应，但是未得到目标产物。然而当他们在体系中加入碱后，两种底物成功的进行了交叉偶联反应[16]：
Pd(PPh )Bu BY 2Br Ph Ph
1-6
这类反应即被称为Suzuki 偶联反应。Suzuki 等人发现，在碱存在下，有机硼试剂可与各种亲电试剂进行交叉偶联。如下反应所示： B(OH)2R 2Pd 0catalyst R 1R 2X=Cl,Br,I R 1
X
1-7
三氟甲磺酸盐和重氮盐等也可以作为Suzuki 偶联反应的底物[17]，与有机硼
试剂发生反应。
与其它形成C-C 键的反应相比，Suzuki 偶联反应具有以下几点优势：
（1）反应条件温和，高选择性，高产率，可容忍多种活性官能团。
（2）芳基硼酸和卤代芳烃性质稳定，对潮气不敏感且芳基硼酸无毒，降低操作
要求。
（3）反应可在水中进行，反应中的无机物容易除去，产物的分离提纯简单易行。
（4）卤代芳烃和有机硼试剂都可以允许多种官能团的存在，应用范围较广。
1.6.1 Suzuki 反应的应用
钯催化芳基卤代物与芳基硼酸的Suzuki 偶联反应因具有反应条件温和、有机硼试剂低毒及稳定性好、底物适用范围广、产物易于分离等特点[8]，在C-C 键形成反应中占有重要地位，是合成联芳类化合物最有效的方法之一，联芳类化合物在有机功能材料（如液晶化合物、荧光化合物等）、医药、农药和有机合成中间体等领域中有广泛的应用[18-20]。
1.6.1.1在液晶领域的应用
Suzuki 偶联反应的优点是对空气和潮气稳定，产率高、产品纯，副产物少，能容忍多种官能团，因而是合成液晶化合物的主要方法。
安忠维、陈新兵[21]在THF/H 2O 中，以PdCl 2做催化剂催化Suzuki 偶联反应
7小时合成了4-戊基(4＇-丙基环己基)三联苯液晶，产率可达90%以上。其反应
方程式日下:
C 5H 11B(OH)2C 3H 7
PdCl 2,CTMAB,THF/H 2O,K 2CO 3C 5H 11C 3H 7
B r
1-8
制备复杂的多核芳烃液晶化合物的各种方法中，Suzuki 偶联反应有着催化剂
的用量少、产率高、副产物少等优点，是其它金属有机试剂的反应所难以比拟的
[22]。
1.6.1.2在医药领域的应用
Suzuki 偶联反应一步反应形成联芳类化合物的优势，为药物的合成提供了方
便。天然药物中的万古霉素就是通过Suzuki 偶联反应形成含有联芳基团的一种重要的抗生素类药物。一种新型可治疗高血压和心脏病的药物(a)的合成就是通过钯催化的Suzuki 偶联反应实现的。反应方程式如下[23]: N N Br Cl
HOH 2C n-Bu N N N N B(OH)2Tf N N Cl HOH 2C n-Bu N N N N B(OH)2Tf (a)1-9
洛汾碱衍生物在化学发光材料和医药领域都有应用。长崎大学的中岛建一郎
以KF 为碱，Pd(OAc)2为催化剂催化Suzuki 偶联反应合成了一系列洛汾碱衍生物[24]，并将其应用于材料和医药领域。具体反应方程式如下:
N
H N
B(OH)2X R N H N X=Cl,Br,I R=H,CH 3,OCH 3R 2 KF,
1-10
1.6.1.3 在农药领域的应用
Suzuki反应可形成C-C键的特点使其在农药领域也有较多应用。如主要用于防治白粉病、灰霉病和根腐病的新型烟酰胺类杀菌剂就是通过碘代芳烃和对氯苯硼酸的Suzuki偶联反应制得[26]。
N
N
H
I
Cl
O
Cl B(OH)2
N
N
H
Cl
O
Cl
1-11
1.6.1.4 在其他领域的应用
偶联反应是近年来有机合成化学尤其是芳环化合物和杂环化合物的合成研究的重要领域之一[26]。利用Suzuki偶联反应使芳基硼酸与多种卤代杂环发生偶联反应，可合成大量的有机产物。并且该类反应具有副反应少、后处理易行、产率高、高选择性等优点。华中师范大学化学系的郝啸、柯昌美等人[27]以2-噻吩硼酸和卤代芳烃为原料，以THF作溶剂，以Na2CO3水溶液为碱合成了一系列噻吩衍生物。反应方程式如下:
S B(OH)2
X
R34
碱，有机试剂S
R
yield=80-98％
X=Cl,Br,I;R=OH,-NO2,-C6H5,-CH3,-H
1-12
钯合物催化偶联反应应用范围广泛，它不仅可用于液晶、医药领域，而且还可用于荧光染料、有机功能材料、生物活性化合物、聚合物等领域[28-29]。
1.6.2 Suzuki反应机理
传统的Suzuki偶联反应催化剂是单齿膦配体和零价钯的配合物，如Pd(PPh3)4。实际上，许多催化剂前体都是二价钯的有机配合物(如PdCl2，Pd(OAc)2)，它们可以在反应中原位生成零价钯配合物而参与到循环反应中。
目前公认的Suzuki偶联反应机理如下图所示：
ArB(OH)2NaOH
3
-B(OH)
Ar'-Pd-OH NaOH
Pd(0)
1-13
以前的Suzuki偶联反应机理中，在氧化加成和金属转移化之间并没有配体交换步骤。1999年，Suzuki[30]对碱在反应中所起的作用提出了另一种解释，他认为碱的作用不仅使芳硼酸形成阴离子，也参与了钯的配体交换，该机理以及得到广泛认同。
第一步：氧化加成
卤代芳烃与零价钯络合物通过氧化加成生成二价钯中间体。在此过程可看成是钯金属对芳环的亲核取代反应，因而供电子配体可提高金属原子的电子云密度，使氧化加成反应更快的进行。这一步是Suzuki偶联反应的决速步。
第二步：金属转移化
氧化加成后的二价钯中间体与1当量的碱生成有机钯氢氧化物中间体，取代了键极性相对弱的Pd-X键，这种含强极性键Pd-OH中间体具有较强的亲电性，该中间体生成的难易和活性直接影响此步反应的速度，所以，碱的种类及用量在Suzuki反应中有着重要作用。芳基硼酸与另1当量的碱生成四价硼酸盐中间体，具有较强的富电性，有利于阴离子向有机钯氢氧化物中间体的金属中心迁移。第三步：还原消除
由金属交换反应与芳基阴离子向金属中心迁移两方面协同作用形成的有机钯络合物Ar'-Pd-Ar，经还原消除生成芳基偶联产物Ar'-Ar。当钯与富电子且大位阻的配体配位时，或芳基上含吸电子基团都可使循环反应加快进而提高反应速度。
1.6.3 Suzuki反应影响因素
1.6.3.1碱对反应的影响
碱在Suzuki偶联反应中的地位非常重要。Suzuki教授在研究Suzuki反应的初始阶段，在体系中没有加入碱，虽然进行了大量的实验，但都是以失败而告终。后来Suzuki教授意识到，可能是因为硼试剂上有机基团的活性不够，不容易发生该基团向过渡金属迁移的金属交换反应。后来的实验证明，碱的加入确实促进了反应的发生[28]。Suzuki偶联反应中经常使用的碱主要包括各种无机碱如Na2CO3、K2CO3、K3PO4、KOH等以及多种有机碱主要为NEt3。研究表明，不同的反应体系需要不同的碱。
1.6.3.2 卤代芳烃对反应的影响
卤代芳烃在Suzuki反应中可看作亲电试剂，由于自身化学键强弱使得它们在反应第一步氧化加成过程的难易程度不同，它们在Suzuki反应中的反应活性为：ArI>ArBr>ArCl。Suzuki反应中卤代芳烃带有多种取代基，如吸电子基团-NO2、-F，供电子基团-CH3、-OCH3等，当芳基溴代物或氯代物上带有吸电子基团时，氧化加成的速率提高。
1.6.3.3 催化剂对反应的影响
和其他钯催化的偶联反应一样，Suzuki偶联反应的催化效果主要受控于配体结构。经过多年的研究和发展，Suzuki偶联反应的催化剂已经形成了较成熟的体系。目前应用较多的催化剂有膦类钯催化剂、N-杂环卡宾钯催化剂和含氮非膦钯催化剂。
1.7 膦类钯配合物催化Suzuki反应
在钯催化的Suzuki偶联反应中，传统的膦配体如Pd(PPh3)4的有着催化效率不高，在反应中用量较大等缺点，因此这些年来人们陆续开发了一些活性较高的膦配体催化体系。
Fu等[31]发现大位阻的叔膦配体P(t-Bu)3能高效催化Suzuki偶联。其中Pd2(dba)3/P(t-Bu)3能催化芳基氯代物与苯硼酸的Suzuki偶联反应，收率大于90%。
Cl R1(HO)2B
R2
1.5％Pd(dba)3
3.6％P(t-Bu)3
1.2 equiv.Cs2CO3
dioxane
80-90℃
R1R2
GC yield:82-92％
R1=4-COMe,Me,OMe,NH2,2-Me
R2=4-CF3,H,OMe,2-Me
1-14
Buchward[32]等合成了一系列大空间位阻的二烷基膦联苯类配体(1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20)。其中1-20由于具有良好的电子效应和空间结构。实验结果表明，该配体是促进钯催化Suzuki偶联反应高效的配体，其适用的底物范围广，反应温和，对氯代芳烃的Suzuki偶联反应产率大于90%。
PCy2 Me2N
PCy2
i-Pr
P(t-Bu)2
Me2N
1-15 1-16 1-17
P(t-Bu)2PCy2
Me
PCy2
O
O
1-18 1-19 1-20
另一个催化活性较高的配体就是二(邻氯苯)苯基膦[33] (1-21)。由于氯原子的吸电子效应，磷原子上电子云密度下降，在偶联反应中氧化加成的速率会因此降低。但从实验结果看，即使在催化剂量低至万分之一时，对溴苯乙酮也可在一个小时内与苯硼酸发生95%以上的反应，在十万分之一时，产率也可达到70%。而三苯基膦为配体时却达不到同样的效果，说明膦配体的空间位阻对反应具有明显的影响，这一配体是电子云密度和空间效应协同作用的典型事例。
P
Cl
Cl
1-21
尽管有机膦配体有着很好的催化性能，然而却有毒性大，价格昂贵，对水和空气敏感，合成条件苛刻等缺点，导致了膦配体的合成和应用受到了很大的限制。基于以上原因，开发非膦配体用于Suzuki偶联反应成为近年来科研工作者新的研究方向。
1.8 非膦类钯配合物催化Suzuki反应
1.8.1 N-杂环卡宾钯配合物催化剂
N-杂卡宾(NHC)因其与金属活性中心能形成稳定配合物而且易通过修饰而改变空间位阻，具有很高的催化活性，引起了研究者的兴趣[34]。且此类配体合成工艺简单，稳定性高，近十几年来已被广泛用于多种催化反应中。
Herrmann等人于1995年首次报道了对热和酸都很稳定的N-杂卡宾类钯催化剂，并将其用于催化Heck偶联反应[35]。其中催化剂(1-22, 1-23)的催化活性较为突出，在催化剂用量为0.001 mol%时能有效催化溴代芳烃的偶联反应，而用量为0.1 mol%时催化氯代芳烃的偶联反应的效果非常理想，偶联反应产率都能达到99%以上。
Pd I I
N N
N
N Me
Me
Me
Me N
Pd N
N
N
I
I
1-22 1-23
1998年，Spiegler等[36]发现化合物1-23在140 o C、1 mol%催化剂量条件下，以K2CO3为碱催化溴代芳烃和缺电性的氯代芳烃的Heck偶联反应，收率达80%以上。
Pd N
N
N
N
Me Me
I2
1-24
2001年Caló课题组合成了苯并噻唑钯卡宾配合物(1-25)，并将其在四丁基胺的离子液中催化溴代芳烃与3-羟基-2-亚甲基-羧酸酯的偶联反应[37]，取得了很好的效果。
N S Pd I I S N
1-25
N-卡宾钯配合物很稳定，但N-卡宾配体依然存在对氧气敏感的缺点。所以开发对水和空气稳定的新配体是发展非膦配体的一个重要途径。相比之下，一些如含N, O 和S 的三齿配体[38-44]或两齿配体[41-58]因其普遍价格便宜、容易合成且对水和空气不敏感等特点而成为新的研究热点。
1.8.2 非卡宾含氮钯配合物催化剂
近10年来，一系列简单胺、五元配位环的吡啶二亚胺、α-二亚胺、六元配
位环的β-酮胺、β-二亚胺以及水杨醛亚胺等配体相继用于Suzuki 偶联反应，使人们对非膦配体的催化性能有了更深入的认识。
Boykin 等[59]将简单胺（1-26和1-27）用于Suzuki 偶联反应。研究表明在 2 mol%的催化剂用量和室温条件下，简单胺能够有效催化各种溴代芳烃与芳硼酸的偶联反应。其中二烷基胺的活性高于单取代的烷基胺。这说明配体的位阻和电子效应影响了其催化活性。
NH 2
H N 1-26 1-27
Guo 等[60]将脲及取代脲(1-28, 1-29)应用于催化Heck 和Suzuki 偶联反应。发
现在与醋酸钯组成的催化体系中，N-苯基脲(1-28)和N-苯基-N ′-甲基脲(1-29) 的催化活性较高，而脲及其他取代基脲催化效果较差。催化溴苯与苯硼酸的偶联反应，TON 为10000，且Suzuki 偶联反应室温下即可完成。 N
NH 2Ph Ο
H N N Ph ΟH CH 3H
1-28 1-29
Davis 等[61]将2-氨基-4,6-嘧啶二酮钠（1-30）盐用于含氨基酸官能团的碘代底物的Suzuki 偶联反应。这种配体（催化剂用量为1-10 mol%）能够在纯水和室温37 o C 条件下催化偶联反应。
N
N
NaO
NaO NH 2
1-30
在Suzuki 偶联反应中，增加配体位阻能够使催化循环反应中的还原消除步
骤加快，从而提高催化活性[62]。
因此Hayashi 等[63]用在咪唑的2-位引入苯环取代基（1-31），研究发现在DMF 溶剂中，0.1 mol %钯催化剂作用下，催化4-甲基溴苯与苯硼酸的偶联反应具有中等活性。Würthwein 等[64]合成了一系列较大位阻的酰化脒基配体（1-32），在110 o C 甲苯回流条件下，催化溴苯与苯硼酸的偶联反应活性达到7.2 × 104 h -1。在0.5 mol%的催化剂量下氯苯的转化率也达到20 %左右。
N H N
N N H Ph
R 1O R 2
1-31 1-32
在此基础上，张所波等[65]考察了一系列胍基配体（1-33）的Suzuki 偶联反应。胍基碱性比脒基化合物大，亚胺氮原子上的σ给电子能力强。胍基钯化合物的单晶结构表明配体中只有亚胺氮原子与钯金属配位。研究发现增加亚胺氮原子上的位阻（R 1）能够提高催化性能，而胺基氮原子R 2上的取代基对催化性能没有明显影响，这可能由于胺基氮原子没有和钯配位的缘故。以0.001-1 mol%的催化剂量，在乙醇/水混合溶液介质中，该体系能够常温高效催化碘代和溴代芳烃与芳硼酸的偶联反应。但是对于氯代芳烃，在2 mol%的催化剂用量和80 o C 条件下反应48小时，氯苯的转化率只有33%。 N
N N R 1R 2
R 2
1-33
李金恒等将1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（1-34，DABCO ）和Pd(OAc)2作用下应用于Suzuki 偶联反应，发现该催化体系能够有效地催化碘代和溴代芳烃的偶联反应，但是对于氯代芳烃的活性很差[66]。而当加入PEG400后，催化体系的活性有所提高，能够实现活化氯苯的偶联反应，但是在110 o C 条件下对钝化的
氯苯活性较低[67]。他们进一步的研究表明，当溶剂为DMF时[68]，在3 mol%催化剂用量下，反应19小时，该催化体系能够使钝化的氯苯如对甲氧基氯苯的转化率达到71%。作者认为催化活性的提高可能是由于DMF的强极性，从而在反应中充当了配体的作用。
N
N
1-34
上述简单胺和单齿氮配体制备简单且大多已商品化生产。但这类催化剂往往只能够有效催化碘代和溴代芳烃与芳硼酸的偶联反应，对于氯代芳烃的活性普遍不高。这可能是由于单齿配体化合物的位阻较小及σ给电子能力不强的缘故造成的。
为了有效提高非膦配体的催化性能，不同配位原子的二齿配体相继开发。2001年，Nolan等[69]将α-二亚胺配体（1-35）用于Suzuki偶联反应。研究表明以3 mol%的催化剂用量，在80 o C，二氧六环为溶剂的条件下，α-二亚胺钯体系能够高效催化溴代芳烃与苯硼酸的偶联反应。如大位阻的2,4,6-三甲基溴苯在此条件下反应3小时，转化率高达97%。对于钝化的氯苯如对甲氧基氯苯，在100 o C反应24小时也能生成35%的偶联产物。对于活化的底物如对氯苯乙酮，在此温度下反应4小时即达到98%的产率。这种较好的催化活性是由于α-二亚胺配体具有良好的σ给电子和较好的π电子接受能力。研究发现亚胺氮上取代基的电子效应对催化性能产生重要影响，当氮原子上的取代基为脂肪族化合物时，其活性明显高于位阻更大的芳环取代基。这表明在该二齿配体钯催化体系中，电子效应是影响催化性能的关键因素。
Mino等[70]以取代肼和酮缩合制备了另一系列的α-二亚胺配体（1-35），研究表明在0.005 mol%的催化剂量存在下，在DMF溶液中能够室温高效催化溴代芳烃与苯硼酸的偶联反应。Lassaletta等[71]在此基础上，用大位阻不对称肼合成了一系列不对称的α-二亚胺配体（1-35），用于催化取代溴萘与取代萘硼酸的偶联反应，研究表明具有大位阻的不对称催化剂能够高效地制备立体选择性的联苯类产物。孙宏建等[72]在二亚胺配体（1-35）中引入磺酸基团，成功实现了水相中的偶联反应，但是由于配体中芳胺并不是优良的给电子体，因此其对氯代芳烃与苯硼酸的偶联反应活性较低。Mino等[70]合成了一种吡啶亚胺配体（1-36），研究发
现其催化性能与相似结构的α-二亚胺相近。 N N R 2R 2R 1
R 1 N R 2R 1N
1-35 1-36
α-二亚胺型配体与钯金属中心形成的五元环配合物，其配位角在80-85o左右，而六元环配体与钯金属中心形成的配位角一般在95 o左右[73, 74]。相对而言，后者的配体对金属中心的位阻作用更大。考虑到配体位阻对活性的影响，因此Kirchner 等[74]合成了一系列骨架R 4上带环状大位阻的β-二亚胺钯金属配合物（1-37）。研究发现这类配体在没有优化反应条件下，在二氧六环中，3 mol%的催化剂用量，80 o C 时能够高活性地催化各种溴代芳烃和芳硼酸的偶联反应。但是在此条件下，其对活化氯苯只具有中等活性。 N N
R 3R 3
R 1R 1R 1R 1R 2R 2R 4
1-37
Jin [75]等在此类配体中引入一个三烷基膦为辅助配体制备得到一类复配型钯催化剂（1-38），此配合物对水汽稳定，用于Suzuki 偶联反应时显示了优越的催化性能，在0.01-0.1 mol%的催化剂用量，50 o C 的条件下可高效催化2,6-二甲基氯苯以及多氯芳烃与芳硼酸的偶联反应。这是迄今为止文献报道催化大位阻氯苯活性最高的催化体系。研究表明此复配催化体系中苯胺邻位取代基位阻和烷基膦种类对催化性能产生重要影响，可以猜测两者都对金属活性中心产生作用。
N N
R 1R 1
R 1R 1Pd R 23P Me
1-38
Sarkar 等[76]将能形成七元环的吡唑亚胺配体（1-39）用于Suzuki 偶联反应，研究发现增加亚胺和吡唑环上的取代基位阻都能提高催化活性，催化体系在二氧六环溶剂中，1 mol%的催化剂用量，45 o C 的条件下催化对甲基氯苯和苯硼酸的偶联反应10小时转化率可到67%。作者认为这是由于配体中吡唑和亚胺氮原子
钯催化反应及其机理研究 摘要：目前过渡金属催化的有机反应研究一直是一个比较热的话题，其中由于钯催化的反应活性和稳定性等原因，使其在有机反应中得到了广泛的使用，被全球广泛关注。本文主要列举了钯催化的交叉偶联反应的机理，及与偶联反应相关的钯催化的碳氢键活化反应、钯催化的脂肪醇的芳基化反应等的机理。 关键词：过渡金属催化偶联反应钯催化机理 1.引言 进入二十一世纪以后，钯催化的偶联反应已经建立了比较完整的理论体系，研究的侧重点也和以前有所不同化学键的断裂和形成是有机化学的核心问题之一。在众多化学键的断裂和形成方式中，过渡金属催化的有机反应有着独特的优势：这类反应通常具有温和的反应条件，产率很高并有很好的选择性（包含立体、化学、区域选择性）。很多常规方法根本无法实现的化学反应，采用了过渡金属催化后可以很容易地得到实现。在众多过渡金属中，金属钯是目前研究得最深入的一个。自上世纪七十年代以来，随着 Kumada，Heck，Suzuki，Negishi [1]等偶联反应的陆续发现，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用。 2.钯催化各反应机理的研究 2.1.钯催化的交叉偶联反应 自上世纪七十年代以来，随着 Kumada，Heck，Suzuki，Negishi 等偶联反应的陆续发现[1]，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用[2]。交叉偶联，就是两个不同的有机分子通过反应连在了一起（英文中交叉偶联为crosscoupling，同种分子偶联为 homo coupling）。 2.1.1Heck反应 Heck 反应是不饱和卤代烃和烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的反应，是一类形成与不饱和双键相连的新 C—C 键的重要反应[3]。反应物主要为卤代芳烃（碘、溴）与含有α－吸电子基团的烯烃，生成物为芳香代烯烃。所用的不饱和卤化烃是一类芳基化合物。亲电性不饱和碳（sp 或 sp2杂化）与亲核性碳、氮、氧、硫、硒原子经过某些过渡金属的催
钯催化交叉偶联反应 钯催化交叉偶联反应是一类用于碳碳键形成的重要化学反应，在有机合成中应用十分广泛。 简介： 为制造复杂的有机材料，需要通过化学反应将碳原子集合在一起。但是碳原子在有机分子中与相邻原子之间的化学键往往非常稳定，不易与其他分子发生化学反应。以往的方法虽然能令碳原子更加活跃，但是，过于活跃的碳原子却又会产生大量副产物，而用钯作为催化剂则可以解决这个问题。钯原子就像“媒人”一样，把不同的碳原子吸引到自己身边，使碳原子之间的距离变得很近，容易结合——也就是“偶联”。这样的反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度，副产物比较少，因此更加精确而高效。赫克、根岸英一和铃木章通过实验发现，碳原子会和钯原子连接在一起，进行一系列化学反应。这一技术让化学家们能够精确有效地制出他们需要的复杂化合物。 发展阶段： 一、大约100年前，法国化学家维克多·格林尼亚发现，将一个镁原子同一个碳原子偶联在一起，会将额外的电子推向这个碳原子，使得它能够更容易同另外一个碳原子连接在一起。不过，科学家们发现，这样的方法在创造简单的分子时起到了效果，但是在对更为复杂的分子进行合成时，却在试管里发现了很多并不需要的副产品。 二、早在上世纪60年代，赫克就为钯催化交叉偶联反应奠定了基础，1968年，他报告了新的化学反应——赫克反应，该反应使用钯作为主要的催化剂来让碳原子连接在一起。 三、1977年，根岸英一对其成果进行了精练，他使用一种有机氯化物作为催化剂；两年后，铃木章发现使用有机硼化合物的效果会更好。应用： 如今，“钯催化交叉偶联反应”被应用于许多物质的合成研究和工业化生产。例如合成抗癌药物紫杉醇和抗炎症药物萘普生，以及有机分子中一个体格特别巨大的成员——水螅毒素。科学家还尝试用这些方法改造一种抗生素——万古霉素的分子，用来灭有超强抗药性的细菌。此外，利用这些方法合成的一些有机材料能够发光，可用于制造只有几毫米厚、像塑料薄膜一样的显示器。科学界一些人士表示，依托“钯催化交
XXXX大学研究生学位课程论文（2012 ---- 2013 学年第一学期） 学院（中心、所）：化学化工学院 专业名称：应用化学 课程名称：高等有机化学 论文题目：金属有机化学中的钯催化的反应 授课教师（职称）XXXX（教授） 研究生姓名：XXXX 年级：2012级 学号：XXXXXXXXX 成绩： 评阅日期： XXXX大学研究生学院 2012年12 月25 日
金属有机化学中的钯催化的反应 XXXXXX （XXXX大学化学化工学院，山西，太原，030006） 摘要：过渡金属钯在金属有机化学方面具有丰富的反应性，在各类有机化学反应中如氢化、氧化脱氢、偶联、环加成等反应中，钯是优良的催化剂，或是催化剂的重要组分之一。本文在查阅大量近几年文献资料的基础上，综述了钯催化的反应，同时综述了钯催化反应的机理以及钯催化反应的研究现状。 关键词：钯，催化剂，反应机理，研究进展 1钯催化的反应类型及反应机理 在现今炼油、石油化工等工业催化反应中，有很多的钯催化反应，尤其是氢化反应中的选择加氢，以及氧化反应中选择氧化生产乙醛、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甲酯，均广泛采用和开发钯催化剂。对石油重整反应，钯也是常选取的催化剂组分之一。 1.1氢化反应 钯催化剂具有很大的活性和极优良的选择性，部分氢化选择性高，常用作烯烃选择性氢化催化剂。 1.1.1反应式及反应机理 反应底物首先和氢气分子分别被吸附到催化剂上，然后和催化剂的活性中心形成配位键，最后完成氢的转移，氢和反应底物形成σ-键。 1.1.2反应方程式举例 1.2氧化反应 烯烃和炔烃是十分常见并且重要的有机化合物，选择性地氧化这类不饱和碳氢化合物一直是化学工业和学术界的重要研究目标之一。 1.2.1分子氧参与的钯催化烯烃的氧化反应 根据亲核试剂的不同，如氧、氮和碳等亲核试剂，把催化烯烃的氧化反应可以形成C-O、C-N和C-C键。 1.2.1.1反应机理 钯催化烯烃的氧化反应都经过三个过程:首先，把插入烯烃形成新的C-Pd键;接着，有机钯中间体进行β-H消除产生Pd(0);最后，Pd(0)被重新氧化为Pd(П)。 1.2.1.2形成C-C键 1.2.1.2.1烯-烯偶联
2011年第 31卷 有 机 化 学 V ol. 31, 2011 * E-ma i l: nxwang@ma i l.i https://www.doczj.com/doc/aa16482676.html, Received December 9, 2010; revised and accepted March 10, 2011. ·学术动态· 钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍 王乃兴 (中国科学院理化技术研究所 北京 100190) 摘要 钯催化的交叉偶联反应是非常实用的合成新方法. 文章给出了Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应的概念, 对其反应机理作了详细的说明, 并对其在复杂化合物和天然产物全合成中的应用作了评价. 关键词 钯催化; Heck 反应; Negishi 反应; Suzuki 反应 Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions — Introduction of Nobel Prize in Chemistry in 2010 Wang, Naixing (Technical Institute of Physics and Chemistry , Chinese Academy of Sciences , Beijing 100190) Abstract Palladium-catalyzed cross-coupling reactions provide chemists with a more precise and efficient new methodologies. The concepts of the Heck reaction and Negishi reaction as well as Suzuki reaction are given, the reaction mechanisms are proposed, and applications of these reactions in the total synthesis of natural products are commented. Keywords palladium-catalyzed; Heck reaction; Negishi reaction; Suzuki reaction 2009年10月6日, 瑞典皇家科学院宣布, 美国科学家Richard F. Heck(理查德 赫克)、日本科学家Ei-ichi Negishi(根岸英一)和Akira Suzuki(铃木章)共同获得今年的诺贝尔化学奖. 美国教授Richard F. Heck, 1931年出生于美国的斯普林菲尔德, 1954年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得博士学位. 随后他进入瑞士苏黎世联邦工学院从事博士后研究, 后在美国特拉华大学任教, 于1989年退休. Richard F. Heck 现为特拉华大学名誉教授. Ei-ichi Negishi 教授是日本人, 1935年出生于中国长春, 1958年从东京大学毕业后进入帝人公司, 1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位, 现任美国普渡大学教授. Akira Suzuki 也是日本人, 1930年出生于日本北海道鹉川町, 1959年在北海道大学获得博士学位, 随后留校工作了一段时间. 1963年到1965年, Akira Suzuki 在美国普渡大学从事了两年的博士后研究工作. Akira Suzuki 于1973年任北海道大学工学系教授, 现在是北 海道大学名誉教授. 钯催化的交叉偶联反应是一种可靠而又实用的工具, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 该反应得到了合成化学工作者的普遍应用. 笔者于2004年在《有机反应——多氮化物的反应及有关理论问题(第二版)》的第4.13节中列举了5个较新的人名反应[1], 其中有Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应. 对其定义分别为: Heck 反应是钯催化下, 不饱和有机卤化物或三氟磺酸酯与烯烃进行的偶联反应. Negishi 反应是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. Suzuki 反应是钯催化下不饱和有机硼试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. 这是钯催化的交叉偶联反应的基本概念. 最初的Suzuki 反应还需要在无氧无水的条件下来进行, 后来发展的一些反应条件已经无需无氧无水操作了. 这几种钯催化的交叉偶联反应机理不尽相同, 对机
目录 摘要 (1) 关键词 (1) 1前言 (1) 2三个重要发展阶段 (2) 2.1发现钯催化效应 (2) 2.2赫克反应 (2) 2.3进一步发展 (2) 3形成C-C健研究进展 (2) 3.1钯催化Suzuki偶联反应合成C-C健 (2) 3.1.1有配体钯催化Suzuki偶联反应合成C-C健 (3) 3.1.2无配体钯催化Suzuki偶联反应合成C-C健 (3) 3.1.3负载体钯催化Suzuki偶联反应合成C-C健化 (4) 3.2 钯催化Heck偶联反应合成C-C健 (4) 3.2.1负载体钯催化Heck偶联反应合成C-C健 (4) 3.2.2有配体钯催化Heck偶联反应合成C-C健 (5) 3.3其他钯催化偶联联反应合成C-C健反应 (5) 4 形成C-N健研究进展 (6) 4.1钯催化Suzuki偶联反应合成C-N健 (6) 4.1.1有配体钯催化Suzuki偶联反应合成C-N健 (6) 4.1.2无配位钯催化Suzuki偶联反应合成C-N健 (6) 4.1.3负载体钯催化Suzuki偶联反应合成C-N健 (6) 4.2钯催化Heck偶联反应合成C-N健 (7) 4.2.1负载体钯催化Heck偶联反应合成C-N健 (7) 4.2.2无配体钯催化Heck偶联反应合成C-N健 (7) 4.2.3有配体钯催化Heck偶联反应合成C-N健 (7) 4.3其他钯催化偶联联反应合成C-N健反应 (7) 5形成C-O健进展 (8) 5.1钯催化Heck偶合反应形成C-O健 (8) 6展望 (8)
钯催化下偶合反应研究进展 摘要:钯催化偶合反应是一类用于碳碳键形成,碳氮健形成和碳氧健形成的重要化学反应,是由两个有机化学单位进行某种化学反应而得到一个有机分子的过程,在有机合成中应用十分广泛.本文综述了钯催化下碳碳键形成等的偶联反应研究进展. 关键词:钯催化偶联反应研究进展 Research progress of coupling reaction under the palladium catalyzed Mingzhu Le Abstract:Palladium catalyzed coupling reaction is a kind important chemical reactions of used for carbon-carbon bonds to form,carbon-nitrogen bonds and carbon-oxygen bonds to from ,that chemical reaction by two organic chemistry unit is a process of obtain organic molecules,they are widely used in organic synthesis.This paper is reviewed the research progress carbon-carbon bonds to form and so on of coupling reaction under the palladium catalyzed. Keywords:palladium catalyzed coupling reaction research progress 1前言 为了制造特殊的有机材料,需要通过化学反应将碳、氮、氧等原子集合在一起.然而碳原子在有机分子中与相邻的原子之间的化学键是非常稳定的,不容易与其他的分子发生化学反应.一些方法虽然能令碳原子活跃,但是,过于活跃的碳原子又会产生大量副产物.用钯作为催化剂则可以很好的解决这个问题.钯原子作为一种传递介质,把不同的碳原子吸引到附近,使碳原子间的距离减小,容易结合,这一反应称为偶联反应,这样的偶联反应不需要把碳原子激活到很活跃的程度,因此副产物比较少,更加精确而高效.钯催化偶联反应被应用于许多物质的合成研究和工业化生产,目前这个成果已经在医药、材料等相关领域有了广泛的应用.这一技术让化学家们能够精确有效地制出他们需要的复杂化合物.有机化学反应可认为是定向地断裂和生成C-X键的过程,因此在反应中通常需要定位基团来高效地构筑C-X键,但在在些过程中也有这样一个问题,那就是定位基团的引入使得反应原子经济性不高,而如果不引入定位基
有机合成中钯的催化交叉偶联反应 20102401046吴健华摘要：2010年诺贝尔化学奖授予给美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章，以表彰其发现的钯催化交叉偶联反应，更有效的连接碳原子以构建复杂分子。钯催化交叉偶联反应，用于碳碳键形成的重要化学反应，因其反应条件温和，化学选择性高，副产品少，在有机合成领域中应用广泛。本文综合概述了钯催化交叉偶联反应机理与发展，并对其应用领域及发展前景作简单介绍。 关键词：钯催化；交叉偶联反应；反应机理；碳碳键；有机合成； 引言: 碳是构成生命体的重要组成物质，而这些物质是以C-C单键或双键为基础，形成各种形式的碳胳化合物，组成生命体的各个部分。而经过多年来的探究与改进，美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一及铃木章在有机合成中取得重大贡献与研究进展，发现钯催化交叉偶联反应，有效地连接碳原子，为构造更复杂的分子提供反应方法。因此于2010年，诺贝尔化学奖颁发给他们三位在有机合成中杰出并取得重大贡献的有机化学家，以表彰他们在有机合成领域中所取得的卓越成就。钯催化交叉偶联反应，作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一，其重要性则不言而喻。前四个反应分别是Grignard反应(格氏反应，1912年)，Diels-Alder反应(迪尔斯-阿尔德反应，1950年)，Wittig反应(叶立德、维蒂斯反应，1979年)和Olefinmetathesis反应(烯烃的转位反应，2005年)。在钯催化的交叉偶联反应中，反应步骤缩短，所需条件温和，副产品少，且可使大量的官能团在进程中得以保留而不被破坏，是一种可靠、实用的工具，广泛应用于精细化学及制药工业中, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 得到合成化学者的普遍应用。 一、钯催化交叉偶联反应机理与发展 1.格氏试剂——拉开钯催化交叉偶联反应的序幕 有机合成化学所构造出来的物质大部分都是以碳胳为骨架所构建起来的，
钯催化的交叉偶联反应 一、偶联反应综述 1．交叉偶联反应 偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。 2．碳碳键形成的重要性 新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。 3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应 随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。以下两个反应式代表了典型的两类钯催化交叉偶联反应。 上述两个反应的催化剂都是零价的金属钯，都使用卤代烃RX（或卤代烃的类似物）作为亲电偶联试剂。区别在于两个反应所选用的亲核偶联试剂，在反应（1）中，选用的是烯烃，反应（2）中则是一种有机金属化合物R〃M（M为Zn，B，Al 或Sn）。我们所熟知的赫克反应属于反应（1）这一类的交叉偶联反应，根岸反应和铃木反应属于反应（2）这一类。由于反应底物不同，三个反应的应用范围和适用途径也各不相同。 4．“钯催化的交叉偶联反应”内容及反应原理 （1）Heck反应 Heck反应以有机钯配合物为催化剂得到具有立体专一性的芳香代烯烃（图1）。反应物主要是卤代芳烃（碘、溴）与含有吸电子基团的烯烃。该反应的催化剂通常用Pd（0），Pd（II）或含Pd的配合物（常用醋酸钯和三苯基膦）。卤代烃首先与A 发生氧化加成反应，C-X键的断裂与Pd-C和Pd-X键的形成是同步进行的。氧化加成反应是偶联反应中最常见的决速步骤，经过氧化加成化合物A生成中间体B，B再经过配体解离，得到化合物RPdLX。RPdLX先与烯烃配位，然后再经烯烃插入，配
doi:10.3969/j.issn0253-9608.2010.06.005 钯催化的交叉偶联反应 ———2010年诺贝尔化学奖简介 肖唐鑫① 刘 立② 强琚莉③ 王乐勇④ ①②博士研究生,③博士,④教授,南京大学化学化工学院,南京210093 关键词 钯催化 偶联反应 诺贝尔化学奖 2010年10月6日,瑞典皇家科学院宣布将2010年诺贝尔化学奖授予美国科学家Richar d F.Heck,日本科学家Ei-ichi Ne g ishi和A kira Suzuki。这三名科学家是因为在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究而获奖。它为化学家提供了一款精致的工具来合成复杂的有机分子。这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域。笔者对钯催化交叉偶联反应领域作了粗浅的介绍,以期起到抛砖引玉之作用。 2010年的诺贝尔化学奖揭晓后,很多专业人士对此 并不感到惊讶,认为这次的评选结果实乃众望所归。确实如此,三位科学家都已近耄耋之年,他们所做的贡献早已造福全球,按理早应摘取这个桂冠了。当瑞典皇家科学院在2010年10月6日宣布将诺贝尔化学奖颁发给美国科学家Richard F.Heck和日本科学家Ei-ichi Negishi,Akira Suzuki时,Heck所说的一句话———这是个圆满的结局———道出了所有人的心声。目前,钯催化的交叉偶联反应在全球的科研、医药生产、电子工业和先进材料等领域都有广泛应用。以在此领域有卓越贡献的科学家名字命名的有机反应对于从事化学的人来说是耳熟能详的,如Heck反应、Negishi反应、Suzuki反应、Stille反应、Kumada反应、Sonogashira反应以及Hiyama反应等等。 众所周知,有机合成化学以其强大的生命力制造出了几千万种新的物质,并且这个数目仍在迅速的膨胀,而有机合成化学的基础核心是新型、高效有机合成方法学的研究和发展。我们从21世纪这10年来三次与有机合成方法学相关的诺贝尔化学奖授予情况可以看出这一领域的重要性:2001年W.S.Knowles,R.Noyori 和K.B.Sharpless因在发展催化不对称合成研究方面获奖;2005年Y.Chauvin,R.H.Grubbs和R.R. Schrock因在发展烯烃复分解反应所作出的贡献而获奖;最后就是2010年的钯催化交叉偶联反应的获奖。下面对钯催化交叉偶联反应的早期研究、反应机理以及发展应用等做一个粗浅的介绍,以期达到抛砖引玉之作用。1早期研究 有机合成化学制造出的这几千万种新的物质绝大多数都是以碳原子为主来构建的。为了制备结构更复杂、功能更强大的新型材料,就要想办法通过各种化学反应将碳原子连接在一起。然而碳原子本身是十分稳定的,在化学反应中并不活泼,所以就得想办法来激活碳原子,让它更容易参与反应并与其他碳原子连接起来,逐步形成更高层次的碳基骨架。1912年,法国人Grignard因发明有机镁试剂(格氏试剂)而荣获诺贝尔化学奖,可以说是碳基活化史上的第一个里程碑。随着时代的发展,人们对碳基的研究愈加深入。在研究的前期,要么无法活化碳基,化合物难于参加反应;要么使碳原子过于活跃,虽然能有效地制造出很多简单的有机物,但要是合成复杂分子却有大量的副产物生成。正如大家所知,在有机合成操作中提纯是一项繁琐的工作。Heck,Negishi和Suzuki等人通过实验发现,当碳原子和钯原子连接在一起,会形成一种“温和”的碳钯键,在这里钯既活跃了碳基,又使其不至于过于活泼,然后又可以把别的碳原子吸引过来,这样使得两个碳原子距离拉近,容易成键而偶联起来。在这里钯原子就相当于“媒人”的作用,只需使用催化剂就行。所以“钯催化交叉偶联反应”就是一款精致的工具,让化学家得以像艺术家一样来雕刻和拼接类似积木的模块(小的基团),构筑令人叹为观止的艺术品(有机复杂分子)。与此同时还避免了过多不必要副产物的生成。 Heck1931年出生于美国麻省斯普林菲尔德(Spri- · 332·Chinese J ournal o f N ature V ol.32N o.6 Brief Introduction of No bel Prize
AgNO3/KF作用下的Pd催化2-溴噻吩S原子邻位上的C-H键选择性偶联反 应 摘要： 溴噻吩的衍生物与芳基碘在加入了钯的硝酸银/氟化钾催化剂的催化下发生C—H键的偶联反应，而C—Br键未发生变化。这些含有C —Br键的偶联产物在钯的进一步催化下使溴噻吩和芳基碘的C—C键相连接从而得到理想的产量。 引言： 狭义上的偶联反应是涉及由基金属催化剂的C-C键生成的反应，根据类型不同，可分为交叉偶联反应和自身偶联反应。交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。例如：烯丙基锂与2-氯辛烷可以发生交叉偶联反应生成4-甲基-1-癸烯。格利雅试剂、有机铝、有机锌、有机锡、有机铜、有机铅、有机汞等多种有机金属化合物也都可以与卤化烷等烃基化试剂发生交叉偶联反应，生成相应的不对称烃，是合成不对称烃，特别是单烷基芳烃和含有三级碳原子的链烃的有效方法。交叉偶联反应的范围很广，像芳烃重氮盐与苯酚或N,N-二甲基苯胺的偶联反应，也属于交叉偶联反应。
正文： 芳香族化合物与有机卤化物的C-H键取代反应和那些含金属试剂与相同的有机卤化物的偶联反应相比，在有机合成中更有前景。【1】相比之下，C-H键上的直接反应将有利于含有不同种类的官能团的衍生物的合成，并且，反应也会加强合成中原子的效应。我们注意到噻吩衍生物的偶联反应是发生在C-H键上，从而形成了联噻吩。在添加了AgF后，反应效率得到了提高。【2】当噻吩与2-溴噻吩反应生成正联溴噻吩时，仍然是C-H键发生偶联，而C-Br键未发生变化。我们的注意力集中到溴噻吩衍生物C-H键的交叉耦合上,来介绍噻吩环上的取代基。【3】溴噻吩上的C-H键偶联，如果可以通过C-Br键的反应而进一步改变偶联产物，那么C-H键和C-Br键的偶联反应的相互结合将得到一种新的合成取代噻吩的方法。这将把人们的注意力都吸引到设计更先进的有机金属材料来揭示液晶、光发射和有机半导体的特点。【4】在此，我们报告一个新的催化剂系统—AgNO3/KF，它有助于提高钯催化下溴噻吩衍生物C-H键的取代反应发的效率。 2-溴噻吩与对甲氧基碘苯的反应在添加了钯催化剂的含AgF的条件下进行。在60℃的条件下搅拌5小时后，将得到占总产物50%的正偶联产物。类似的反应如用AgNO3/KF来替代AgF，将会得到占总产物42%的上述产物。值得注意的是尽管最后的终产物是适度的，我们并没有发现C-Br键上有反应发生，而是在溴噻吩的与S原子相邻的C-H 键上有反应发生。噻吩衍生物的芳基化反应是在钯和体积较大的磷化氢配合基的混合物催化下在150℃利用Cs2CO3作为碱的反应条件下
有机合成中钯催化下的交叉偶联反应 －2010年诺贝尔化学奖简介 陈明华 ( 兴义师范学院化学生物系，贵州兴义 562400) 摘要:介绍了2010年诺贝尔化学奖的科学背景，即“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”的产生、发展和应用，体现了有机化学已经发展成为一门艺术形式，在这个形式下，科学家们在试管里创造性的产生出不可思议的化学物质的过程。 关键词:钯催化剂；交叉偶联反应；赫克反应；铃木反应；根岸反应 Palladium-Catalyzed Cross Couplings in Organic Synthesis CHEN Ming-Hua (Department of Chemistry and Biological, Xingyi Normal College, Xingyi, Guizhou 562400) Abstract: This paper introduces scientific background of the Nobel Prize in Chemistry for 2010, it’s palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis.And this fack had been presents that “Organic chemistry has developed into an art form where scientists produce marvelous chemical creations in their test tubes”. Key words: palladium catalyst; cross-coupling reaction; heck reaction; suzuki reaction; negishi reaction 2010年10月6日，瑞典皇家科学院决定授予美国特拉华大学(University of Delaware) 理查德-赫克(Richard F. Heck), 普渡大学(Purdue University)根岸荣一(Ei-ichi Negishi)和日本北海道大学(Hokkaido University)的铃木彰(Akira Suzuki)三位教授2010年的诺贝尔化学奖，以表彰他们在“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”作出的贡献[1]。 碳元素是构成生命的主要物质，这些物质是以C-C键（单键或双键）为基础，形成各种形式的碳胳化合物。人们要想制备新药物、新材料、生物分子和了解生命的过程，最先的方法就是合成一系列碳胳化合物。可见，以简单的有机原料为基础，通过化学反应合成更复杂的化合物（增长碳链），是十分重要的，这种重要性体现在过去历年授予的诺贝尔化学奖：格利雅试剂(Grignard reagent,) 维狄反应(Wittig reaction, 1979年)，烯烃的转位反应(Olefin metathesis, 2005年)[1]。 作者简介：陈明华（1966，3－），男，兴义师范学院化学生物系教师，理学硕士，高级实验师、教授。主要研究方向：有机合成。
钯催化下的交叉偶联反应 摘要:钯催化交叉偶联反应是一类用于碳碳键形成的重要化学反应，在有机合成中应用十分广泛。本文综合概述了钯催化交叉偶联反应的原理和发展，简单介绍了它的应用领域。 关键词:钯催化剂；交叉偶联反应；赫克反应；铃木反应；根岸反应 引言 2010年10月6日，瑞典皇家科学院决定授予美国特拉华大学理查德-赫克(Richard F. Heck), 普渡大学根岸荣一(Ei-ichi Negishi)和日本北海道大学的铃木彰(Akira Suzuki)三位教授2010年的诺贝尔化学奖，以表彰他们在“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”作出的贡献。 碳是构筑有机物和生命的基本材料，通过在“碳骨架”上嫁接其他功能性“化学模块”，有机物和生命体方才表现出千变万化的特质。化学家，特别是有机化学家们要做的，就是以人工手段，将各种物质分子以碳化合物“裁剪”、“缝合”，创造出自然界所不存在的新物质。但是要“裁剪”碳并不简单。碳原子非常稳定，它们之间要联接起来，必须要找到一种让碳原子活跃起来的方法。2010年度的三位获奖化学家，就是利用钯来作为催化剂。钯催化剂的作用，先是相当于一把剪刀，剪断碳化学键，然后再如针线一般，把新的功能性基团“缝制”到剪开的碳骨架上。 1、早期研究 碳元素是构成生命的主要物质，这些物质是以C-C键（单键或双键）为基础，形成各种形式的碳胳化合物。人们要想制备新药物、新材料、生物分子和了解生命的过程，最先的方法就是合成一系列碳胳化合物。可见，以简单的有机原料为基础，通过化学反应合成更复杂的化合物（增长碳链），是十分重要的，这种重要性体现在过去历年授予的诺贝尔化学奖：格利雅试剂(Grignard reagent,) 维狄反应(Wittig reaction, 1979年)，烯烃的转位反应(Olefin metathesis, 2005年)[1]。 有机合成化学制造出的这几千万种新的物质绝大多数都是以碳原子为主来构建的。为了制备结构更复杂、功能更强大的新型材料, 就要想办法通过各种化学反应将碳原子连接在一起。然而碳原子本身是十分稳定的, 在化学反应中并不活泼, 所以就得想办法来激活碳原子, 让它更容易参与反应并与其他碳原子连接起来, 逐步形成更高层次的碳基骨架。1912 年, 法国人Grignard 因发明有机镁试剂( 格氏试剂) 而荣获诺贝尔化学奖, 可以说是碳基活化史上的第一个里程碑。随着时代的发展, 人们对碳基的研究愈加深入。在研究的前期, 要么
第３６卷 第４期华侨大学学报（自然科学版）Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．４ ２０１５年７月Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｑｉａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）Ｊｕｌ．２０１５ 文章编号：１０００－５０１３（２０１５）０４－０４４９－０６ ｄｏｉ：１０．１１８３０／ＩＳＳＮ．１０００－５０１３．２０１５．０４．０４４９ 磁性钯催化剂对Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ 偶联反应的催化作用 俞洋１，吴翠玲１，王震１，张莹雪２，钱浩１ （１．华侨大学材料科学与工程学院，福建厦门３６１０２１； ２．华侨大学信息科学与工程学院，福建厦门３６１０２１） 摘要： 以四氧化三铁／聚苯乙烯核壳结构的纳米微球为载体，通过傅克反应在其表面修饰高活性的大位阻Ｎ 杂环卡宾配体，并利用Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ偶联反应考察此催化剂的综合性能．研究结果表明：制备的负载催化剂 易于分离，对溴代芳烃表现出极高的催化活性，对低活性的氯代芳烃也有良好的催化效果，且具有良好的可重 复使用性． 关键词： 负载催化剂；磁性载体；纳米微球；Ｎ杂环卡宾；Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反应；钯复合物 中图分类号： ＴＱ ４２６．８１文献标志码： Ａ 在Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ偶联反应中，钯催化剂起到举足轻重的作用．经过数十年的发展，尽管均相催化剂的活性和对底物的适应性已经取得很大进步，但其难以分离的缺点依然非常突出［１－４］．负载型钯催化剂是解决上述问题的一个重要途径［５－８］．纳米尺寸的磁性载体是一种优良的催化剂载体，它所具备的超顺磁性，在外加磁场的情况下可以快速分离，而撤掉外加磁场后，载体可以通过简单的方法进行再分散，具有极好的可回收特性．此外，纳米尺寸的载体提供了较大的比表面积，有效地减小了反应的传质阻力，可以充分保持催化剂的催化活性［９－１０］．就Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ偶联反应而言，负载型催化剂大致可以分为两个主要类型：纳米钯负载催化剂和有机金属化合物型负载催化剂．纳米钯催化剂通常表现出较高的活性，但是副反应较多，稳定性不足［１１］．有机金属化合物类负载催化剂，一般是让载体修饰可以结合金属钯原子的配体结构，两者结合以后形成催化活性单位．Ｎ杂环卡宾是近十年发展起来的一种新型配体，具有成本低廉、制备简单、毒性小、稳定性高等优点．它与膦配体一样，是优良电子供体，在一定程度上可以取代叔膦配体，常被称为“仿膦配体”［１２－１３］．本文研究固体磁性钯催化剂对Ｓｕｚｕｋｉ反应的催化作用． １ 实验部分 １．１ 主要实验原料 苯乙烯（减压蒸馏后备用）；二乙烯基苯（减压蒸馏后备用）；过二硫酸钾；七水合硫酸亚铁；六水合三氯化铁；氨水（质量分数为２５％～２８％）；无水乙醇；十二烷基磺酸钠；十六烷；碳酸钾；氢氧化钾；２，６－二异丙基苯胺；乙二醛（质量分数为４０％的水溶液）；多聚甲醛；甲醇；甲酸（质量分数为８０％）；乙酸乙酯；３－氯吡啶；Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺；三氯甲烷；氯化钯；异丙醇（上海市国药集团化学试剂有限公司）． １．２ 实验仪器 ＲＣＴ型磁力搅拌器（德国ＩＫＡ集团）；ＲＷ２０型悬臂式搅拌器（德国ＩＫＡ集团）；ＫＱ－１００Ｅ型超声波清洗器（江苏省昆山市超声仪器有限公司）；ＴＧＡ－５０型热重分析仪（日本岛津公司）；ＳｍａｒｔＬａｂ型Ｘ射线衍射仪（日本理学株式会社）；ＡＡ－７０００型原子吸收分光光度计（日本岛津公司）；６８９０型气相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；７８５０型透射电子显微镜（日本日立公司）． 收稿日期： ２０１４－１２－１７ 通信作者： 钱浩（１９７４－），男，教授，博士，主要从事高分子化学的研究．Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｑｕｑｈ＠１２６．ｃｏｍ． 基金项目： 福建省自然科学基金资助项目（２０１３Ｊ０１０４６）
通过调整钯催化剂的反应条件(温度、溶剂、配体、碱和其他添加剂)，可使钯催化成为有机化学合成中用途广泛的工具。 其中，钯催化的交叉偶联反应彻底改变了分子的构造方式。从有机合成和药物化学领域，到材料科学和聚合物化学，交叉耦合已经影响到多个科学领域。在偶联反应中，钯催化剂不但可以形成C-C、C-O、C-N和C-F等碳键，而且对各种官能团具有很高的耐受性，通常能够提供良好的空间和区域特异性，可以不用引入保护基团。 常用的偶联反应包括Heck偶联、Suzuki偶联、Stille偶联、Hiyama偶联、Sonogashira偶联、Negishi偶联、Buchwald-Hartwig胺化等等。具体反应如下所示： 1、Negeshi偶联反应(C-C) [1] （其中，R/R’可以是烷基、烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基，X/X’可以是氯、溴、碘或其他基团，催化剂是 钯） 2、Suzuki偶联反应(C-C) [2] (其中，R可以是烯基，芳基或烷基，R’可以是烯基，芳基、炔基或烷基，Y可以是烷基，羟基或者氧烷基，X可 以是氯、溴、碘或三氟甲磺酸)
3、Stille偶联反应(C-C) [3] （其中，R可以是烯基、芳基、酰基，R’可以是烯基、芳基或者烷基，R’’可以是烷基，X可以是氯、溴、碘或者三氟甲磺酸） 4、Buchwald–Hartwig偶联反应(C-N/C-O)[4] （其中，R是芳基，R’可以是邻、间芳基或烷基，R”可以是烷基或芳基，X可以是氯、溴、碘或者三氟甲磺酸）5、Heck偶联反应(C-C) [5] （其中，R可以是烯基、芳基和不含有β氢的烷基，R’可以是烯基，芳基和烷基，X可以是氯、溴、碘、三氟甲 磺酸、对甲基苯磺酰氯或者N2+） 6、Sonogashira偶联反应(C-C) [6] （其中，R可以是烯基或者芳基，R’可以是H、炔基、芳基、烷基或者硅烷基，X可以是氯、溴、碘或者三氟甲 磺酸）
钯催化的碳—碳偶联反应研究简介 在有机化学中，C-C键的形成是有机合成研究的重要内容，而过渡金属钯催化的偶联反应则是形成C-C键的一种有效手段。目前钯催化的偶联反应已在科研、医药生产等领域得到广泛应用。偶联反应的种类较多，文章主要内容是简单介绍过渡金属钯在以下几种碳碳偶联反应以及合成中的应用。 标签：钯催化；碳-碳键；偶联反应 前言 与一般催化剂相同，过渡金属催化的有机反应也只是改变了化学反应的速度，降低了反应的活化能，使原来难于发生的反应变得容易进行。 过渡金属催化的有机反应常常具有很高的选择性，这种选择性决定了其在未来的偶联反应中具有更广阔的发展空间，概括其选择性主要有以下几点：包括化学选择性、区域选择性和立体选择性。文章以下便针对常用的几种偶联反应进行简要分析。 1 常用偶联反应简介 1.1 Stille偶联反应 Stille偶联反应是有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应。其机理最初就是由Stille根据转金属复合物的决速步骤而提出的四步循环机理。 四（三苯基膦）合钯（0）是最常用的钯催化剂。对于Stille交叉偶联反应还有一个有趣的现象就是添加物对这个反应有很大的影响，尤其是铜的添加物，对反应起着很大的作用，在反应过程中Cu与反应媒介生成了更加活泼的铜媒介，使得反应更易发生。 1.2 Negishi偶联反应 Negishi交叉偶联反应有机锌试剂与卤代烃在钯配合物的催化下发生偶联反应，生成新的碳-碳键。最早的报道见于1977年，这个反应可以进行Csp3-Csp2，也可以进行Csp3-Csp3之间进行的碳-碳键偶联。 反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除这三步。这个反应的卤代物的活性顺序为Zn>Mg>>Li。对于锌试剂在温和条件下就能发生反应。与格式试剂相比，锌试剂在官能团容忍度上更胜一筹。用含钯催化剂时，通常产率较高，对官能团的耐受性也比较好。