沙利度胺抗肿瘤作用机制研究进展及在骨髓增生异常综合征治疗中的应用
刘国珍啦，王春波１”，李光耀２
（１青岛大学医学院，山东青岛２６６００３；２聊城市人民医院）
［关键词］沙利度胺；抗肿瘤坏死因子（ＴＮＦ．－ａ）；整合索；骨髓增生异常综合征
［中图分类号］Ｒ９７９．１【文献标识码］Ａ［文章编号】１００２－２６６Ｘ（２００９）１１－０１１７－０２
沙利度胺又名反应停、酞胺哌啶酮，是谷氨酸衍生物，微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基甲酰胺或吡啶，不溶于乙醚、氯仿或苯，主要清除途径是非酶水解作用，清除半衰期为５—７ｈ¨．２】。于上世纪５０年代作为巴比妥类镇静催眠药广泛用于控制妇女妊娠呕吐，但在随后ｌＯ年左右发现其有严重致畸作用而被禁用。近年研究发现，沙利度胺具有抗新生血管生成等作用，其在多种恶性肿瘤（包括血液病）治疗中的应用亦日益广泛。现将沙利度胺的抗肿瘤作用研究进展及在骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）治疗中的应用综述如下。
１抗肿瘤作用机制
１．１抗肿瘤血管生成此为目前所公认，但作用机制尚不清楚。Ｄ７Ａｍａｔｏ等于１９９１年发现，口服沙利度胺能够抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）表达，进而减少兔角膜血管生成；有关沙利度胺类似物的实验证明其血管生成抑制作用与致畸作用（而非镇静和免疫抑制作用）有关…。１９９９年ＶｅＸｅｄ等报道，沙利度胺与舒林酸联用对ｂＦＣＦ和血管内皮生长因子（ｖｅｅｒ）诱导兔角膜血管生成的抑制作用（６５％和７４％），比单独使用两种药物均有增强【２Ｊ。ｕｕ等实验发现，血管内皮能分泌Ｃａｖｅｏｌｉｎ－Ｉ，后者在体内能反向调节ＶＥＧＦ—Ｒ的信号传导作用，从而抑制ＶＥＧＦ的促血管生成作用，而高浓度ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、肝细胞生长因子等能抑制Ｃａｖｅｏｌｉｎ－ｌ表达，此可能为内皮细胞增殖的一个重要途径。“ｕ以人类脐带内皮细胞ＥＣＶ３０４为试验对象，用高浓度的上述因子作用，发现Ｃａｖｅｌｉｎ一１水平降低，而单用沙利度胺或沙利度胺＋促细胞分裂蛋白激酶均能阻止这一ＶＥＧＦ诱导的下调作用，可能起抑制内皮增殖的作用¨】。
１．２抑制整合素表达整合索是由白细胞合成分泌的跨膜蛋白，由ａ链（１２０—１８０ｋＤ）和Ｂ链（９０—１１０ｋＤ）组成，能调节细胞与细胞外基质的相互作用：①与整合素结合的序列是Ａｒｇ－ｃｌｙ?Ａｓｐ（ＲＧＤ），其广泛存在于细胞外基质各成分中。整合素的配体包括纤维蛋白、胶原、细胞黏附分子（ＩＣＡＭ．１）、血管细胞黏附分子（ＶＣＡＭ—Ｉ）等；同时其胞内部分通过一系列连接蛋白与细胞结构蛋白肌动蛋白相作用，因此其参与了细胞间的黏附作用，即把细胞外基质与细胞骨架连接起来．②属跨膜信号传递分子，通过调节蛋白酪氨酸激酶和磷酸激酶（如ＦＡＫ、Ｓｒｃ）对细胞信号的传导，影响细胞增殖、凋亡、分化、运动。研究发现，细胞恶变及肿瘤细胞转移与以上细胞行为异常和肿瘤细胞与血管内皮细胞粘连相关，而实验研究还证明此种异常与整合素作用和表达异常密切相关。提示可通过抑制整合素的合成分泌发挥抗肿瘤作用。对猴和人体的研究发现，沙利度胺能显著减少白细胞对整合索亚基（尤其是Ｂ：、岛）的合成，此可能亦为其抗肿瘤作用机制之一ｏ
１．３抑制ｒＩＮＦ呕合成骨髓瘤细胞依赖ＩＬ－６自分泌而生长，多种肿瘤细胞及细胞系如Ａ５４９肺癌细胞、７２４膀胱癌细胞、子宫颈癌细胞均能表达ＩＬ－６ｍＲＮＡ并分泌ＩＬ＿６蛋白，而高水平ＴＮＦ－Ｏｔ可刺激巨噬细胞、中性粒细胞、Ｔ细胞和血管内皮细胞分泌ＩＬｌ、Ｉ撕、ＩＬ－８。相关研究还发现，消化道肿瘤患者腹水和血清中ＩＬ－６和，Ｉ－Ｐ盯?Ｏｔ活性明显增高。沙利度胺能降解ＴＮＦ－ｄｍＲＮＡ，从而抑制ＴＮＦ－ｑ合成进而减少ＩＬ－６产生，可起抑制肿瘤生长作用”Ｊ。另外，ＴＮＦ?ｎ高表达与肿瘤或获得性免疫缺陷综合征（ＡＩＤＳ）所致患者恶液质有关。提示可利用沙利度胺的抗ＴＮＦ．ｎ作用改善患者恶液质，提高生活质量。，。
２在ＭＤＳ治疗中的应用
ＭＤＳ是一种由于造血细胞异常增生而导致正常血细胞生成减少的克隆性疾病。以难治性血细胞减少，高风险急性非淋巴细胞白血病转化为特征，治疗棘手，患者大多预后不良。近年研究显示，沙利度胺对ＭＤＳ有较好疗效。目前认为血管新生及其调控因子与血液系统恶性疾病的发生、演变和预后密切相关，抗血管新生可能是治疗某些血液系统恶性疾病的新策略”ｊ。Ｐｍｎｅｆｉ等分析了８２例ＭＤＳ、１５例急性髓系白血病（ＡＭＬ）、１４例骨髓增殖性疾病（ＭＰＤ）、５例感染性疾病（１Ｄ）及１４例对照组的血管新生情况，发现ＭＤＳ患者的ＭＶＤ较对照组及ｌＤ患者明显增高，但低于ＡＭＬ及ＭＰＤ患者，其中难治性贫血伴原始细胞增多转化型（ＲＡＥＢｔ），难治性贫血伴原始细胞增多转化型（ＣＭＭＬ）、伴骨髓纤维化患者较（ＲＡ）、急性早幼粒细胞性自血病（ＲＡＩＬＳ）及ＭＤＳ原始细胞增多型（ＲＡＥＢ）增高更加显著，但Ａｇｕａｙｏ等旧１的研究则显示ＭＤＳ患者较正常对照明显增高。血管新生是一受正、负调控冈子周密调控的过程一削，对肿瘤血管新生发生机制
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的研究表明，ｂＦＧＦ及ＶＥＧＦ的作用最为关键，其中ＶＥＧＦ有二个受体，即ＶＥＧＦＲＩ（ＦＬＴＩ）和ＶＥＧＦＢ２（ＦＬＫｌ／ＫＤＲ）；ｂＦ－ＧＦ基因定位于４ｑ２６－２７，有４个ｂＦＧＦ受体，ｂＦＧＦＧ—Ｒｓｌ－４【７ｊ。
上述研究提示，抗血管新生可作为恶性血液疾病新的治疗策略。对８３例接受沙利度胺治疗的ＭＤＳ患者进行的研究显示（起始剂量为１００ｍｇ／ｄ、最大剂量为４００ｍｓ／ｄｃ９．１０１），有４ｌ例完成３个月以上的治疗，总有效率为１９％；１５例红细胞出现增生反应，ｌＯ例不再依赖于定期输血（其中有ｌ例血小板数量增加）；疗效维持中位时间为３０６ｄ，其中胚细胞比例较低者和高血小板基数者获益明显。Ｚｏｒａｔ等用沙利度胺治疗３０例ＭＤＳ患者，１０例红细胞出现增生反应，６例不再依赖于定期输血¨１１。Ｓｔｕｐｐ等用沙利度胺治疗３４例ＭＤＳ患者，１９例（５６％）造血功能改善，有效患者的生活质量均得到改善。芝加哥Ｌｕｋｅ７ｓ医学中心研究显示，单独用沙利度胺治疗者无一例达到完全缓解，但有２１例（２１／５１）部分缓解。其中８例不再依赖输血，起效中位时间长短不一、最长可达ｌａ；造血系统三系均有效，以红系为著。幼稚细胞数不太高、治疗前血小板数较高的低危患者有效可能性大；在一半的ＲＡＥＢ病例中，即使造血功能有明显改善，幼稚细胞仍维持原状。综上所述，沙利度胺是伴有血细胞减少的ＭＤＳ患者有效治疗方案之一。但需要有更多的研究来了解沙利度胺在阻止ＭＤＳ向急性白血病发展中的作用。
另一项对３７例ＭＤｓ患者进行的研究显示，１７例应用柔红霉素＋阿糖胞苷及１６例应用柔红霉素＋阿糖胞苷＋沙利度胺治疗者均达缓解，中位疗效维持时间和生存率两组无显著差异。提示化疗联合沙利度胺对预后不良的ＭＤＳ无明显疗效㈦。
３应用沙利度胺的注意事项
沙利度胺有明显的致畸作用，故孕妇禁用。有生育能力的妇女在服用该药之前必须进行妊娠试验，且必须应用有效的节育方法。男性患者应用该药时也需采取节育措施。治疗过程中出现的不良反应主要有困倦、头晕、头痛、便秘、恶心、呕吐、口干、皮肤干燥、红斑性和丘疹水疱性短暂皮疹等，停药后均可消失。值得注意的不良反应是多发性神经炎，主要症状是表面或深部感觉？肖失和肌肉虚弱，症状的出现与剂量和疗程均不成比例，开始时间差别也很大，对于不终止治疗者此症状不可逆。有研究证实沙利度胺药理活性有赖于细胞色素Ｐ４５０生物催化作用，同时ＣⅥ，２Ｃ亚族也可能发挥重要的作用，可通过研制其类似物实现低毒高效的目的。
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（收稿日期：２００９旬１瞒）