分类号：R733.71学校代码：10392
学科专业代码： 105101 学号：2111003261
福建医科大学
硕士研究生毕业论文
泊沙康唑预防青少年及成人侵袭性真菌感染的Meta
分析
Posaconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in adolescents and adults : a meta-analysis
学位类型：专业学位医学硕士
所在学院：协和临床医学院
研究生：黄劲龙
学科、专业：内科学(血液)
导师：沈建箴教授
研究起止日期： 2013年03月至2014年03月
答辩日期： 2014年06月05日
二○一四年六月
目录
英汉缩略词对照 (1)
中文摘要 (2)
英文摘要 (3)
前言 (5)
资料 (9)
方法 (9)
结果 (12)
讨论 (27)
结论 (31)
参考文献 (31)
综述 (35)
参考文献 (46)
致谢 (51)
英汉缩略词对照
英文缩写英文全称中文全称
FI fungal infection 真菌感染
IFI invasive fungal infection 侵袭性真菌感染POS posaconazole 泊沙康唑
AmB amphotericin B 两性霉素B
ABLC amphotericin B lipid complex 两性霉素B脂复合物FLU fluconazole 氟康唑
ITR itraconazole 伊曲康唑
VRC voriconazole 伏立康唑
RR relative risk 相对危险度
CI confidence interval 置信区间
RCT randomized controlled trial 随机对照临床试验ITT intension to treat 意向性治疗
MITT modified intention to treat 校正后的意向性治疗EBM evidence-based medicine 循证医学
SR systematic review 系统评价
泊沙康唑预防青少年及成人侵袭性真菌感染的Meta
分析
摘要
目的：通过Meta分析，将泊沙康唑与其他抗真菌药物（两性霉素B脂复合物、氟康唑、伊曲康唑）相比较，评价其在预防青少年及成人侵袭性真菌感染方面的疗效及安全性，以期为临床决策提供依据。
方法：通过计算机检索在PUBMED、Medline、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP等数据库已公开发表的关于泊沙康唑预防青少年及成人侵袭性真菌感染的随机对照临床试验，同时追查纳入研究的相关参考文献。语种限英文及中文，文献发表截止时间至2014年3月。由2名研究者按照纳入标准独立筛选文献、评价质量和提取资料，运用Stata 12.0软件进行Meta分析。
结果：共纳入4项RCTs，共1476例病人。Meta分析结果提示，泊沙康唑组与对照组药物相比，能有效降低IFI发生率[RR=0.414，95％CI(0.273，0.628)，
P=0.000<0.05]，尤其在侵袭性曲霉菌感染方面，其疗效优于氟康唑（P=0.000
＜0.05）；预防用药后更低比率的人数接受经验性抗真菌治疗[RR=0. 607，95％CI(0.476，0.775)，P=0.000<0.05] ；预防IFI相关死亡的疗效优于对照组[RR=0.317，95％CI(0.151，0.666)，P=0.002<0.05]。而不良反应发生率、因不良反应中止治疗发生率、全因死亡率两组间无统计学差异（P＞0.05）。亚组分析显示，泊沙康唑与氟康唑相比，两组间不良反应发生率及侵袭性念珠菌感染发生率均无统计学差异（P＞0.05）。
结论：就目前可获取的RCTs来说，泊沙康唑可作为两性霉素B脂复合物、氟康唑、伊曲康唑等预防青少年及成人侵袭性真菌感染的良好替代药物，不但能更有效地预防真菌感染，减少IFI相关死亡率，而且不增加不良反应发生的风险。随着临床应用的推广，其价值有待进一步验证。
关键词：泊沙康唑，侵袭性真菌感染，随机对照试验，系统评价，Meta分析
Posaconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in adolescents and adults : a meta-analysis
ABSTRACT
Objective：The aim of this Meta analysis was to assess the efficacy and safety of posaconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in adolescents and adults compared with some other drugs(amphotericin B lipid complex、fluconazole、itraconazole). So as to provide evidence for clinical decision.
Method：We searched the PUBMED、Medline、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP for randomized controlled trials published about posaconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in adolescents and adults．The computer search was supplemented with hand searches of reference lists for available primary studies．Languages must be English or Chinese,the cut-off time of publication is March 2014.Two reviewers independently assessed the quality of the included studies and extracted the data.The Stata 12.0 software was used.
Results: 4 RCTs which included 1476 patients met the search criteria were assessed. Meta analysis results: the posaconazole group significantly reduce:the IFI rate[RR=0.414，95％CI(0.273，0.628)，P=0.000＜0.05], especially in prophylaxis for invasive aspergillosis （posaconazole vs fluconazole,P=0.000＜0.05）; number of patients received empirical antifungal therapy after prophylaxis [RR=0. 607，95％CI(0.476，0.775)，P=0.000＜0.05];and mortality from IFI [RR=0.317，95％CI(0.151，0.666)，P=0.002＜0.05].No significant difference was observed in adverse reactions,therapy discontinued because of adverse reactions, all-cause mortality rate between posaconazole and controlled group（P
＞0.05）.For subgroup analysis,there was no significant difference in both the rate of adverse reactions and invasive candidiasis infection between posaconazole and fluconazole（P＞0.05）.
Conclusion: In terms of currently available RCTs，posaconazole can be considered as a good alternative of amphotericin B lipid complex、fluconazole or itraconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in adolescents and adults. Posaconazole significantly improves the effect of prophylaxis and decreases IFI associated mortality but with no risk of increase in adverse events.The value of posaconazole should be evaluated further with the widespread clinical use.
Keyword：posaconazole；IFI；RCT；systematic review；Meta-analysis
前言
1．1真菌感染现状
近年来随着血液病、恶性肿瘤、免疫缺陷病以及糖尿病等疾病发生率的上升[1-3]，广谱抗生素、免疫抑制剂、细胞毒药物被广泛应用；加之器官移植、导管介入、深静脉穿刺、胃肠外营养等治疗措施的开展，真菌感染，尤其侵袭性真菌感染的发生率也随之增加。真菌感染日益成为住院患者致残、致死的一个重要因素，感染的预防和治疗形势严峻。对人类有致病作用的真菌主要有念珠菌、曲霉、新型隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等。资料显示,上述人群深部真菌感染发生率约为11%～40%,以念珠菌感染及曲霉菌感染为主[4]。尽管新型唑类、棘白菌素类等抗真菌药物不断面市，真菌感染的相关致残率、死亡率仍居高不下[5-7]。
1．2治疗药物
侵袭性真菌感染的发病率及相关的死亡率逐年上升,传统抗真菌药物疗效差、不良反应多等因素均限制了相关药物在临床的推广应用，如何提高疗效、减少不良反应一直是近年来抗真菌治疗的研究热点。
目前用于治疗浅表真菌感染药物有烯丙胺类（特比萘芬）及抗生素类（灰霉素、尼可霉素Z），而用于全身抗真菌感染治疗的药物根据其作用机制可分为多烯类(两性霉素B 及其脂类制剂) 、唑类(氟康唑﹑伊曲康唑﹑伏立康唑、泊沙康唑等) 、嘧啶类(5－氟胞嘧啶) 、棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等) 等。以下简单介绍两性霉素B及其脂类制剂,以及氟康唑、伊曲康唑及泊沙康唑各自的作用机制及优缺点。
多烯类是临床上最早应用的抗真菌药物，如两性霉素B（amphotericin
B ,AmB），该药也是目前评价新抗真菌药物的标准对照药物。其机制为通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长[8]。该类药物的优点为抗菌谱广、抗菌活性强，缺点为副反应大，包括肾毒性、肝毒性及输液相关毒性等。因此两性霉素B脂类制剂应运而生，已上市的两性霉素B脂复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）、两性霉素B胶质分散体（amphotericin
B colloidal dispersion，ABCD）、两性霉素B脂质体(liposomal amphotericin B,LAMB)等已投入临床使用。目前LAMB在三种药物之中临床应用最广泛。两性霉素B包埋于脂质后通过肝脏摄取，缓慢释放入血液，避免了直接造成器官损害，两性霉素B 脂类制剂不良反应的发生率有明显的下降，但仍存在肾毒性、低钾血症等副反应，原因在于该制剂与细胞膜的甾醇结合的非选择性，增加细胞膜通透性，导致细胞死亡[9]。两性霉素B 及其脂类制剂的抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌、青霉菌等都有很强的抗菌活性。曾经是治疗侵袭性真菌感染的一线药物及“金标准”,但其毒副作用一定程度上限制了它在临床上的应用。
氟康唑(fluconazole, FLU) 是一种通过竞争性抑制真菌麦角甾醇的合成，改变细胞膜通透性，从而抑制或杀灭真菌的三唑类药物，对治疗深部真菌感染特别是白念珠菌及新型隐球菌有显著疗效。自上市以来，因具有抗真菌谱广、肝毒性小、口服吸收好、生物利用度高、组织分布广等优良的药代动力学特性而在临床上广泛应用[10]。氟康唑对白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和新型隐球菌具有良好的抗菌活性，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌活性较差，对酵母菌以外的其他真菌则基本无抗菌活性。近年来由于光滑念珠菌、克柔念珠菌及曲霉菌感染占真菌感染比例的逐年上升，氟康唑的耐药性问题受到越来越多的重视[11]。但在防治真菌感染方面，尤其念珠菌感染，氟康唑仍发挥着重要的作用，自1990年被应用于预防侵袭性真菌感染，已有多项研究提示氟康唑能有效降低念珠菌感染率[12, 13]。同时有资料显示氟康唑可降低真菌感染相关死亡率，它也被视为造血干细胞移植术后观察期内的首选预防用药[12-14]。
伊曲康唑（itraconazole, ITR）为第一种能够以口服方式使用的抗丝状真菌感染的三唑类药物[15]。药物机理与氟康唑相似，通过抑制真菌细胞色素P450依赖甾醇14A-脱甲基酶的活性、阻止真菌细胞膜麦角固醇的合成，较酮康唑和氟康唑具有更广的抗菌谱, 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效[16]。一项纳入13项试验，总共3597名患者的Meta分析提示伊曲康唑预防侵袭性真菌感染的同时，有效降低了感染相关死亡率[17]。Caillot等的研究结果显示伊曲康唑对于免疫缺陷病人的挽救治疗仍有良好的疗效[18]。伊曲康唑
也被广泛应用于治疗对氟康唑耐药的口咽部及食道念珠菌感染[19]。同时有研究显示伊曲康唑在预防真菌感染方面比氟康唑更有效，但与其他唑类药物类似，某些不良反应如：胃肠道不耐受、肝功能异常在应用过程中仍较多见[20, 21]。伊曲康唑以其价格低廉、抗菌谱广的优势，目前仍为许多医疗中心所使用，但随着临床应用的推广，关于伊曲康唑耐药菌株的报道已经越来越多[22]。
泊沙康唑（posaconazole, POS），商品名Noxafil，是第二代新型三唑类抗真菌药，分别于2005年由欧洲、2006年由美国FDA批准上市。其化学结构与其他唑类药物同源，通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌活性，具有抗菌谱广、生物利用度高、耐受性好等特征。由于其药物化学结构的改变，相对于其他唑类药物，泊沙康唑临床应用中存在更少的耐药现象[23]。
Pfaller等所做的体外药敏研究发现，泊沙康唑对念珠菌属和隐球菌的抗菌活性均优于伊曲康唑和氟康唑[24]。该药对曲霉菌属亦具有广谱抗菌活性，已被FDA批准用于侵袭性曲霉菌病的预防性治疗，或其他抗真菌药物治疗失败或不耐受时的治疗[25]。对于临床上不常见的青霉菌、组织胞浆菌、芽生菌等均有良好的抗菌活性，同时泊沙康唑是唑类药物中唯一对接合菌有持续抑菌活性的药物[26]。目前临床上泊沙康唑已应用于经验性治疗中性粒细胞减少病人的可疑真菌感染[27]；口咽及食道念珠菌病的感染[28]；对其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌感染的补救[25]；甚至中枢神经系统真菌感染的治疗[29]。不良反应主要在于恶性、呕吐等胃肠道反应及肝功能异常，大多数患者对该药有良好的耐受性[29, 30]。泊沙康唑由于抗菌谱广、生物耐受性好、使用方便等优点，在真菌感染预防及治疗方面具有潜在优势。自批准进入临床以来，已有不少学者对其进行了实验及临床的相关研究，以评判该药的疗效及安全性，其中包括泊沙康唑和一代唑类药物如氟康唑、伊曲康唑的比较；泊沙康唑与两性霉素B或脂质体的比较；泊沙康唑与棘白菌素类药物的对比等[27, 31-33]。但由于研究间方法不同、结果评判标准差异、误差等因素，研究质量参差不齐，结果也存在着不一致性。结果间存在的争议给临床工作者选择治疗方案时带来困惑，这不利于患者的及时治疗及改善预后。本文拟通过Meta分析，客观地评价泊沙康唑在治疗真菌感染中的疗效及安全性，以期为临床决策提供依据。
1．3循证医学及Meta分析的基本知识
循证医学(evidence-based medicine,EBM) 是自20世纪70年代后期开始形成和发展的、派生于临床流行病学的一门新兴学科。对人类卫生保健及医疗活动产生重要影响，其学术思想、研究方法和研究结果对于指导政府的卫生决策和医学教育，指导医师的临床实践和临床科研都有十分重要的意义。“任何临床的诊治决策，必须建立在当前最好的研究证据与临床专业知识和患者的价值相结合的基础上。”这是David L.Sackett教授对于循证医学的权威定义。Meta分析是循证医学的重要方法，其前身源于1920年Fisher“合并P值”的思想；1976年心理学家Glass进一步按照其思想发展为“合并统计量”，称之为Meta分析，并首次将其运用于教育学研究领域，后来这一研究方法被应用于医学领域，并日益受到重视[34]；1979年英国临床流行病学家Archie Cochrane提出系统评价(systematic review，SR)的概念。Meta分析国内又称荟萃分析，是指用统计合并的方法对具有相同研究目的的多个独立研究结果(主要为RCT试验结果)进行比较和综合分析的研究方法。
Meta的主要目的在于：(1)通过增大样本含量，减少随机误差所致的差异，借以增大检验效能；(2)探讨多个研究结果间的异质性，实现不一致结果间的定量综合；(3)增加效应量的估计精度，如能对某个研究因素是否为一个危险因素提供更准确的效应评估等。Meta分析是系统评价中可选择的部分。它的实施条件有：(1)两个以上的研究；(2)各研究之间的特性没有可以影响它们结果的差异；
(3)各研究结果采用相似的方法进行测量；(4)各研究的资料都可用(当有的资料仅部分可用时应多加小心)。基本步骤包括：a、提出问题及立题；b、制定检索策略，全面广泛地收集随机对照临床试验；c、确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献；d、各试验的质量评估和特征描述；e、资料选择和提取，包括原文的结果数据、图表等；f、统计学处理及结果的分析。
研究资料和方法
1 资料来源和检索策略
采用国际公认的系统评价策略，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式确立检索词，计算机检索外文及中文主流数据库，同时追查相关会议的论文集及纳入研究的参考文献，如果资料不全，与作者联系获取相关资料。
数据库：通过主题词与自由词相结合的方式，计算机检索在PUBMED、Medline、Embase、Cochrane Library、北美临床试验注册中心、SinoMed（中国生物医学文献数据库）、CNKI（中国期刊网）、VIP（中国维普）等从建库至2014年3月31日的所有相关文献。语种限英文及中文。
检索词如下：Posaconazole[Title] OR Noxafil[Title] OR SCH-56592[Title] OR SCH 56592[Title] AND Fungal infection[All Fields]，泊沙康唑AND真菌感染。
2 纳入标准
(1)必须为随机对照临床试验(RCTs)，包括盲法和非盲法设计；
(2)试验包括试验组与平行的对照组，即泊沙康唑与其他抗真菌药物（两性霉素B脂质体、氟康唑、伊曲康唑），对比的是两组药物的疗效与安全性；
(3)所有病例均符合欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)及美国真菌病研究组(MSG)诊断标准，不良反应的判断均按照美国国家癌症研究所（NCI）的药物毒副反应判定标准(CTC)；
(4)除处理因素以外的其他因素在试验组和对照组分布均匀，两组基线一致，具有可比性；
(5)所有病例均为青少年或成人(年龄≥13岁)；
(6)对所研究药物无过敏反应，肝肾功能无明显异常。
3 排除标准
(1)非随机对照的临床试验(NRCTs)；
(2)体外细胞实验或动物实验；
(3)药物代谢动力学及药效学的研究；
(4)不同药物剂量比较的试验；
(5)试验组或对照组牵涉两种或两种以上抗真菌药物联合治疗，而非序贯治疗的试验；
(6)不以疗效及不良反应为观察指标，未能提取有效数据的文献；
(7)重复发表的文献；
(8)观察对象为新生儿及儿科病人(年龄＜13岁)；
(9)对所研究药物过敏，严重肝肾功能不全。
4 结局指标
IFI发生率、接受经验性抗真菌治疗发生率、全因死亡率、IFI相关死亡率、药物相关不良反应发生率、因不良反应而中止治疗的发生率。
5 文献筛选及质量评价
本研究由两名评价员分别阅读符合入选条件的研究文献，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，对入选的文献进行研究设计和实施的再评价，最后摘录提取每一项研究的数据资料。难以确定者则通过咨询第三评价员或专家确定。质量评价采用Jadad质量评价量表[35]，对所有符合入选标准的RCT进行质量评价。总分为5分，2-5分为相对高质量研究，1分为相对较低质量研究。评分标准基于以下3点：(1)是否采用了随机；(2)是否采用双盲；(3)退出及失访情况的描述。每项1分，描述了具体的随机分组方法且方法正确(如：通过计算机产生的随机序列或随机数字表产生的序列)以及双盲方法正确(如：采用完全一致的安慰剂等)各加1分，方法不正确各减1分。
6 数据提取
由上述两名评价员独立进行数据提取，难以确定者则通过咨询第三评价员或专家确定，必要时联系文献作者获取相关数据。提取的数据内容包括：
(1)试验的基本情况：第一作者、发表年份、总病例数、试验组与对照组分别的病例数、干预措施、随机方法、是否盲法、失访与处理、偏倚的控制、两组病人的基础疾病、年龄、性别等基线情况。
(2)结局测量指标：IFI发生率、接受经验性抗真菌治疗发生率、全因死亡率、IFI相关死亡率、药物相关不良反应发生率、因不良反应而中止治疗的发生率。
(3)注：进行药物安全性评估的人群为意向治疗（intention to treat，ITT）人群，IFI发生率、接受经验性抗真菌治疗发生率、死亡率及其他亚组分析均针对校正的意向治疗（modified intention to treat，MITT）人群。
7 统计学分析
采用Stata 12．0版统计软件进行数据处理与Meta分析，对资料进行异质性检验及合并。以I2为检验统计量分析统计学异质性，根据《Cochrane系统评价手册》[36]：当I2=0时，表明没有观察到异质性；I2统计量越大异质性越大；异质性的低、中、高程度分别用 I2 统计量 25%、50%、75% 表示；若I2>50%，则说明存在比较明显的异质性，即研究间存在异质性，此时使用随机效应模型的统计方法进行合并效应量(即:DerSimonian-Laird法)，或进一步行敏感性分析。反之则研究间不存在异质性，认为是同质的，则选用固定效应模型进行合并效应量。疗效效应量同时采用区间估计和假设检验。由于本研究的资料均为计数资料，所有变量均为二分类变量，采用RR值作为效应量。区间估计均采用95％置信区间，最后合并效应检验水准取ɑ=O．05，即P<0．05时，认为差异有统计学意义，即认为试验组与对照组有差别；反之差异无统计学意义，认为试验组与对照组无差别。
8 敏感性分析及偏倚估计
本文通过逐一剔除单项研究法，考察单项研究对总合并效应量RR的影响来进行敏感性分析。通过绘制漏斗图，Begg检验及Egger检验来判断是否存在发表偏倚及偏倚的大小。
研究结果
1 检索结果
通过检索确定了402篇相关文献，根据预先确定的纳入及排除标准进行筛选，最后4个随机对照试验[27, 37-39]共涉及1476例患者被纳入这篇Meta分析。文献筛选流程图详见Figure.1。
2 纳入文献的基本特征及质量评价
4篇文献全为国外研究资料，均为英文文献[27, 37-39]。其中，有2篇针对恶性血液病化疗后白细胞减少的真菌感染预防治疗[27, 38]，2篇针对异基因造血干细胞移植后患者真菌感染的预防治疗[37, 39]。4篇文献所用的试验组均为泊沙康唑，对照组为其他常用抗真菌药物（两性霉素B脂复合物、氟康唑、伊曲康唑）。4项研究均对试验组与对照组分别的病例数、干预措施、随机方法、是否盲法、失访与处理、两组病人的基础疾病、年龄、性别等基线情况进行了描述，除处理因素以外的其他因素在试验组和对照组分布均匀，两组基线一致，具有可比性。各研究均描述了诊断、疗效评估方法和不良反应判断标准,所有病例均符合欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)及美国真菌病研究组(MSG)诊断标准，不良反应的判断均按照美国国家癌症研究所（NCI）的药物毒副反应判定标准(CTC)。各研究的基本情况具体详见表1。
运用Jadad量表进行质量评估，其中1篇[37]采用计算机产生的随机序列进行分组，未进行施盲，对失访与退出的原因及其处理做了详细的说明，评分为3分；1篇[39]提及随机分组，但产生随机序列的方法未予以交代，其描述了实施双盲的具体方法并恰当，并对失访与退出的原因及其处理做了详细的说明，评分为4分；其余2篇[27, 38]虽均提到随机，但产生随机序列的方法未予交代，均非双盲试验，对失访及退出理由进行了详细描述，评分均为2分。4篇纳入文献Jadad评分均≥2分，均为相对较高质量研究。具体评分详见表2。
Figure.1
14
表1 纳入研究的基本情况 作者名
(发表年份)
设计 类型 男/女 （人数） 年龄范围+基础疾病 +相关治疗类型 疗程（包括：终止情况） 试验组（泊沙康唑 POS ） 药物+用法+剂量+频次(人数) 对照组 药物+用法+剂量+频次 (人数) Chaftari.et al.
（2012） 多中心 RCT 未注明 Age ≥18 异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT) （预防性抗真菌） POS po 200mg tid 餐中或餐后20min 内（21） 或与营养液、碳酸饮料同时服用 ABLC ivgtt 7.5mg/kg 每周1次 每次滴注4-6h （19） IFI 发生；AE 发生；最多6周 Shen.et al.
（2013） 多中心 开放式RCT POS ： 55/62
ABLC ：
52/65
Age ≥18，≤70 恶性血液病化疗后 持续中性粒细胞减少 （预防性抗真菌） POS po 200mg tid （117） FLU po 400mg qd （117） N 恢复后；S 缓解后；IFI 发生；最多12周 Ullmann.et al. （2007） 多中心 双盲RCT
POS ：
203/98
FLU ：
187/112 Age ≥13 异基因造血干细胞移植后严重移植物抗宿主病（GVHD ） （预防性抗真菌） POS po 200mg tid ， 安慰剂 po 1# qd （301） FLU po 400mg qd ， 安慰剂 po 1# tid （299） IFI 发生；AE 发生；D 发生；最多112天 Cornely.et al.
（2007） 多中心 单盲RCT POS ： 158/146
FLU ：
128/112
ITR ：
32/26 Age ≥13 恶性血液病化疗后 持续中性粒细胞减少（预防性抗真菌） POS po 200mg tid （304） FLU po 400mg qd （240） N 恢复后；S 缓解后；IFI 发生；最多12周
ITR po 200mg bid （58） 万方数据
15
表1 注：英文缩写分别代表：POS 代表：泊沙康唑；ABLC 代表：两性霉素B 脂质体；FLU 代表：氟康唑；ITR 代表：伊曲康唑；1#代表：1单位剂量安慰剂（胶囊或混悬液）；N 代表：中性粒细胞减少；S 代表：症状；IFI 代表：侵袭性真菌感染；AE 代表：导致停药的药物相关不良事件；D 代表：所有原因所致死亡。
表2 纳入研究的质量评分
作者（年份）
随 机 盲法(施盲对象) 退出 /失访 （描述） ITT 分析 实验组 vs.对照组 人数(n) 录入总人数(n) 其他偏倚描述 Jadad 评分 是否 方法 Chaftari.et al.
（2012）
是 计算机 未注明 是 是 21 vs.19 46 未提供 3分 Shen.et al.
（2013）
是 未描述 非盲 是 是 117 vs.117 252 未提供 2分 Ullmann.et al.
（2007）
是 未描述 双盲(研究者、研究对象) 是 是 301 vs.299 600 未提供 4分 Cornely.et al.
（2007）
是 未描述 单盲（数据分析人员） 是 是 304 vs.298 602 独立的数据分析委员会 2分
万方数据
3 纳入文献结局指标判定
(1)IFI（侵袭性真菌感染）发生率：指在接受治疗和随访期间，包括：总IFI 发生率，侵袭性曲霉菌感染发生率，侵袭性念珠菌感染发生率。
(2)接受经验性抗真菌治疗：指在治疗和随访期间发生可疑存在的侵袭性真菌感染，而接受其他系统抗真菌药物治疗的这部分病人。
(3)死亡率：指在接受治疗后观察期间死亡的这部分病人，包括全因死亡率，IFI相关死亡率。
(4)不良反应：指接受治疗期间发生的药物相关临床副作用及实验室副作用（患者接受至少一个剂量研究药物的治疗）。
①药物临床副作用：如发热、寒颤、恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹、静脉炎等。
②药物实验室副作用：如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、肌酐、尿素氮等升高，白蛋白、血钾、白细胞、血红蛋白、血小板等降低。
(5)因不良反应中止治疗：指在接受治疗后观察期间因不良反应而退出治疗的这部分病人。
4 结局指标数据提取结果(详见表3)
左边第一列数字1、2、3、4分别表示纳入的4个研究[27, 37-39], 即:Chaftari.et al. (2012)、Shen.et al. (2013)、Ullmannn.et al. (2007)、Cornely.et al. (2007)。字母A表示试验组泊沙康唑，B表示对照组抗真菌药物（包括：两性霉素B脂复合物、氟康唑、伊曲康唑），a1、a2、b1、b2、c1、c2、d1、d2、e1、e2分别表示发生IFI、未发生IFI、接受经验性抗真菌治疗、未接受经验性抗真菌治疗、死亡、存活、发生不良反应、未发生不良反应、因不良反应中止治疗、未中止治疗的病例数。
17
表3 纳入研究结局指标数据提取
作
者
及
年
份
A B a1 a2 b1 b2 c1 c2 d1 d2 e1 e2 a1 a2 b1 b2 c1 c2 d1 d2 e1 e2
1
0 21 / / / / 17 4 8 12 2 17 / / / / 18 1 15 4
2
6 111 11 106 3 114 25 99 1 116 1
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侵袭性肺真菌病诊治指南解析 作者：朱光发 作者单位：100029,北京 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所呼吸科 刊名： 心肺血管病杂志 英文刊名：Journal of Cardiovascular and Pulmonary Diseases 年，卷(期)：2012,31(2) 被引用次数：6次 参考文献(11条) 1.De Pauw B;Walsh TJ;Donnelly JP Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group 2008 2.《中华内科杂志》编辑委员会侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) 2006 3.刘盛敏;朱光发;梁瑛重症加强治疗病房侵袭性真菌感染的临床研究进展 2008 4.中华医学会呼吸病学分会感染学组;《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会肺真菌病诊断和治疗专家共识 2007 5.Pappas PG;Kauffman CA;Andes D Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the infectious diseases society of America 2009 6.刘义宁;余丹阳;孙铁英中国1998--2007年临床确诊肺真菌病的多中心回顾性调查 2011 7.Walsh TJ;Anaissie EJ;Denning DW Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[外文期刊] 2008(3) 8.Limper AH;Knox KS;Sarosi GA;et al American thoracic society fungal working group An official American thoracic society statement:treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients 2011 9.何礼贤支气管肺念珠菌病的诊断和治疗 2009 10.中国真菌学杂志编辑委员会隐球菌感染诊治专家共识 2010 11.Perfect JR;Dismukes WE;Dromer F Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America[外文期刊] 2010(3) 引证文献(1条) 1.方进琳降钙素原辅助诊断侵袭性肺真菌病4例报告[期刊论文]-内科 2014(2) 引用本文格式：朱光发侵袭性肺真菌病诊治指南解析[期刊论文]-心肺血管病杂志 2012(2)
侵袭性真菌感染的诊治 近年来侵袭性真菌感染（简称为IFI）的患者越来越多，其致死率与发病率逐年攀升，在医院的感染的占比中达到了8%至15%，究其原因，在于现代科技的进步，致使实施实体的器官移植患者愈加增多，由此导致的真菌感染的患者也在逐渐增多，发病率为20%至40%， 而近些年全世界社会人群的老年化，导致抗生素、激素等药物的使用愈加广泛，这些同样使 得IFI的发病率增高。虽然科技发展使得治疗的药物不断更新，但是IFI的致死率和发病率仍 处于上升的趋势，本文针对侵袭性真菌感染的诊治进行阐述，希望可以帮助广大的患病患者，详情如下： 一、IFI的现状 本文对IFI的现状进行简单的阐述，主要分为两点，具体如下：（一）病原学变化： IFI中常见的病原菌就是丝状真菌和酵母样的真菌，丝状真菌中为主的是以曲霉，酵母样的真 菌中为主的是念珠菌，IFI的病原菌占比中更高的是酵母样的真菌，为91.4%，念珠菌的病原 菌中以白念珠菌最多，占比为40%至60%，引发念珠菌而导致的菌血症的因素有：胃肠道相 关的大手术、早产儿、血液病、血液透析、大于七十岁的老年人、肾脏出现功能性衰竭、使 用广谱类型的抗菌药、ICU长期住院患者等。但近些年曲霉病原菌的感染也在逐渐增多，占 到了IFI总体的5.4%至20%，烟曲霉是引起感染最多的病原菌，次之为黑曲霉和黄曲霉，最 少的是土曲霉和焦曲霉。（二）发病率的提升：尽管科技的进步使得抗真菌感染的治疗措施 不断更新，治疗药物的药效也更加显著，但是IFI的致死率和发病率仍然在不断提升。据某国外机构统计，IFI的致死率增加10%至49%，患者住院的时间增多了三至三十小时，根据我国 监测感染的网站中的数据分析，IFI的比例已经高达17.1%至24.4%。患有基础疾病的患者， 其病情恶化后极容易患上IFI，致死率高，预后效果差，其中30%至40%为念珠菌感染，50% 至100%则为曲霉菌感染。与胃肠道相关的大手术和器官移植是导致患者感染IFI后而死亡的 主要的原因之一。而由于大气和人体的肺部相通，肺循环是血液循环的重要环节，使得在肺 部出现IFI的感染也极为常见，次之是胃肠道与泌尿道，由此出现的患者多因为环境因素和职业等原因所影响。 二、诊断标准 人体的血液和组织遭受真菌入侵，并且长期盘踞其中进行繁殖和生长，由此而导致的 器官功能性障碍、炎症反应和组织损害的病变和其生理过程叫做IFI。IFI在临床中并没有特殊的患病体征和症状，由于临床中对于此病症的诊断方法并不全面，对于影像学等相关资料也 比较缺失，所以对于早期的临床IFI诊断很是不顺利，而IFI的治疗更多在于早期的一个及时 的确诊和治疗，这使得医院的临床相关医师对此病症的治疗更加艰难，后经过医疗的长期发展，终于在2005年的时候提出了相应的解决办法，针对过去治疗IFI的三大疑难点（临床标准、微生物标准和宿主因素）进行分层的相关诊断，包括拟诊、临床诊断和确诊。后续经过2006年、2007年的相关组织对此的研究和探讨，确立了IFI的诊断由微生物学的相关检查、 临床特征、人体组织的病理学和宿主因素四个部分来组成，而其诊断分级为拟诊、临床诊断 和确诊。 原发性的侵袭性肺部真菌感染（简称为IPFI）：此标准不包括由过敏而引起的支气管、肺部的真菌感染和真菌寄生。分为两种：继发性与原发性，继发性：由于免疫等功能损伤或 者宿主因素而导致的感染；原发性：无或者有相关临床的症状、免疫等功能没有受损伤的感染。在临床中继发性的相对较多。临床特征对于IPFI的拟诊相对重要，无症状时不可拟诊。 对于恶性肿瘤、重症以及血液病的患者，则至少有一个是宿主因素才可以进行诊断。 三、IFI的预防
侵袭性真菌感染诊疗指南 【概述】 侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)是指侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌血症以及血行播散导致的全身皮肤黏膜感染，过去称为深部真菌感染或系统性真菌感染，现统一命名为IFI。 【IFI诊断】 儿科IFI的诊断尚无标准。根据2010《中华内科杂志》编委会制定的血液病、恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则(草案)，2009年《中华儿科杂志》编委会制定的儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南以及欧美国家有关诊治指南，IFI 诊断采用分级诊断模式。 分级诊断由宿主(危险)因素、临床证据、微生物学证据和组织病理学4部分组成，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别：1.确诊：宿主(危险)因素+临床证据+组织病理学和(或)有确诊意义的微生物学证据；2.临床诊断：宿主(危险)因素+临床证据+有临床诊断意义的微生物学证据；3. 拟诊：宿主(危险)因素+临床证据。 【IFI治疗药物】 1. 两性霉素B及其含脂制剂： 适应症：可用于曲霉菌、假丝酵母菌、隐球菌、组织胞
浆菌等引起的感染。 用法： 1)静脉滴注:①两性霉素B 0.5~1mg/(kg.d),开始先以 0.1mg/(kg.d)给药,逐渐增加到足量。②两性霉素B含脂制剂:适用于无法耐受两性霉素B患者；肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。目前有3种制剂，包括两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCD)、两性霉素B脂质体(L-AmB)。推荐剂量：ABLC为5mg/kg，ABCD为3~4mg/kg，L-AmB为3~5mg/kg。亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注。 2) 椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌脑膜炎病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射：首次0.01mg,用蒸馏水稀释后缓慢注入。以后每天1次，剂量渐增，约1周内增至每次0.1mg。以后每隔1~3天增加0.1mg，直至每次0.5mg为止，不超过0.7 mg。 2.伊曲康唑： 适应症：可用于曲霉菌、假丝酵母菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。 用法：4mg/(kg.d)开始，可逐渐加量至12mg/(kg.d)。 3. 5-氟胞嘧啶： 适应症：敏感假丝酵母菌和隐球菌所致的严重感染。 用法：50~150mg/(kg.d)，分4次口服。单独应用易导致
重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南(转载) 欧阳光明（2021.03.07） 重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南 重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，并且I FI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，以便指导和规范我国ICU医生的医疗实践，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定出《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》。咸阳215医院神经外科谢国强 一、重症患者IFI的流行病学 （一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率 在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为2 0%～40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势。 （二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌 ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中而易于被病人吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加。 （三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率 ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。
重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南() 重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南 重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，并且IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，以便指导和规我国ICU医生的医疗实践，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国外研究进展和临床实践，制定出《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》。 一、重症患者IFI的流行病学 （一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率 在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院血源性感染的第四位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势。 （二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌 ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中而易于被病人吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加。 （三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率 ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%～75%，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。 （四）ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素 在ICU 中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关。 与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和血管的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。 ICU患者IFI的高危因素主要包括：①ICU患者病情危重且复杂；②侵入性监测和治疗手段的广泛应用；③应用广谱抗菌药物；④常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病；⑤皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用；⑥器官移植广泛开展；⑦肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；⑧ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长。
真菌感染诊断和治疗指 南中华医学会 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007） ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）,对此尚有争论。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。 一、ICU患者IFI的流行病学 1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8％～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占%和%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。 2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。
重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007） ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）,对此尚有争论。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。 一、ICU患者IFI的流行病学 1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8％～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。 2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。