弥散性血管内凝血的诊治进展
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所胡豫
2010西安血液学大会
弥散性血管内凝血(DIC)是在某些严重疾病基础上,由特定诱因引发的复杂病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积,导致弥散性血管内微血栓形成;继之消耗性降低多种凝血因子和血小板;在凝血系统激活的同时,纤溶系统亦可激活,或因凝血启动而致纤溶激活,导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。大多数DIC起病急骤、病情复杂、发展迅猛、预后凶险,如不及时诊治,常危及患者生命。国际血栓与止血学学会(ISTH)设立了科学标准化学会(SSC),为制定出一套完整的DIC定义、量化诊断标准进行了一系列工作。我国在DIC的诊断与治疗中也在不断的探索，本文将就国内外近年来在DIC诊断和治疗方面的进展做一综述。
一、DIC的定义
ISTH/SSC2001年公布DIC定义为:“DIC是指不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征,它既可由微血管体系受损而致,又可导致微血管体系损伤,严重损伤可导致多器官功能衰竭”。需要强调的是，DIC是一种病理过程，本身并不是一个独立的疾病，只是众多疾病复杂的病理过程中的中间环节。其往往继发于严重感染、恶性肿瘤、外伤、心血管疾病，肝脏疾病、产科并发症、严重输血反应和中毒等，这些致病因素激活机体凝血系统从而引发凝血因子的消耗以及纤溶系统活化，最终表现为出血、栓塞、微循环障碍、微血管病性溶血及多脏器功能衰竭。DIC的发病机制虽然复杂，但始终是以凝血酶的生成为中心关键环节，因此DIC的诊断与治疗也围绕于此。
同时这一定义还有以下特点:①强调微血管体系在DIC发生中的地位;②DIC为各危重疾病的一个中间病理环节,DIC终末损害多为器官功能衰竭;③纤溶并非DIC的必要条件,因为DIC的纤溶属继发性,DIC早期多无纤溶现象。
ISTH/SSC将DIC分为两型:显性DIC与非显性DIC。显性DIC包含了既往分类、命名的急性DIC与失代偿性DIC,而后者包含了慢性DIC与代偿性DIC,DIC前期亦纳入在内。
二、DIC的诊断
DIC的诊断不能依靠单一的实验室检测指标，需密切观察临床表现，结合并分析实验室检测结果加以综合判断。往往需首先想到DIC的可能，再结合实验室检查才能作出正确的诊断。DIC是一个动态的过程，检测结果只反映这一过程的某一瞬间，而且临床状况会影响检测结果，因此密切结合临床及检测指标的动态观察有助于DIC的诊断。
DIC的实验室检查包括二个方面，一是反映止血功能的变化，如凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血酶原酶时间（APTT）或血小板计数，这些信息可反映凝血因子消耗程度和活化程度。二是纤溶系统的活化，其可由纤维蛋白降解产物（如D-二聚体）来间接评价。
国外DIC研究机构通过荟萃分析5个独立的临床研究、共超过900位DIC患者的实验室诊断指标，结论指出诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血小板减少、纤维蛋白降解产物增加、PT延长、APTT延长和纤维蛋白原降低。以下我们分别分析相关检查指标在DIC中的价值及意义。
1．血小板计数血小板计数减少或进行性下降是诊断DIC敏感但非特异的指标，98%的DIC存在血小板减少，其中大约50%计数低于50×109/L。血小板计数低与凝血酶生成密切相关，因血小板消耗是由凝血酶诱导的血小板聚集所致。但单次血小板计数对诊断帮助不大，因为其可能在正常范围，而血小板计数进行性下降对诊断DIC更有价值。值得注意的是，血小板计数减少还可见于未合并DIC的急性白血病或败血症。
2．纤维蛋白降解产物及D-二聚体反映继发性纤维蛋白溶解亢进的指标中，临床最常用者为纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体测定。FDP是纤维蛋白原和绞链纤维蛋白单体的降解产物，而D-二聚体仅为绞链纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，故后者对诊断DIC更有特异性。但由于在外伤、近期手术或静脉血栓栓塞时FDP和D-二聚体均会升高；且FDP可经肝脏代谢与肾脏分泌，肝肾功能异常可干扰FDP的水平，因此这两项指标不宜作为单独诊断DIC的标准，必须结合血小板计数与凝血时间的改变才能作出正确判断。
在ISTH评分系统中，研究者曾努力试图将D-二聚体的异常值定义“中度增加”和“显著增加”，但目前仍存在争议。ISTH评分系统中D-二聚体结果的解释应依检测方法、异常值标准及实验室的具体情况而定。
可溶性纤维蛋白单体（SF）仅产生于血管内，不会受到局部感染或外伤的影响，故从理论上讲是DIC中反映凝血酶作用于纤维蛋白原更好的指标。大量临床研究表明其诊断DIC敏感性为90%-100%，但特异性很低。在ISTH评分系统中使用SF替代D-二聚体可以增加诊断的特异性。但最大的问题在于，该项检测不同实验室间差异很大。
3．PT和APTT由于凝血因子的消耗与合成的减少（肝功能异常、VitK的缺乏、合成蛋白的减少、大量出血），50%-60%的DIC中在疾病的某一阶段存在PT和APTT的延长。然而大约近半数DIC患者PT和APTT正常或缩短，这是由于活化的凝血因子（如凝血酶或因子Ⅹa）所致。因此，PT和APTT正常并不能排除凝血系统的激活，必须进行动态监测。TT并未包含于ISTH评分系统中，但可以与蕲蛇毒时间一起用来鉴别APTT的延长是否因肝素污染所致。
4．纤维蛋白原（Fbg）Fbg测定对DIC的诊断帮助不大，因Fbg属急性期反应蛋白，尽管持续消耗，但在血浆中的水平仍可在正常范围。在临床上，低Fbg的敏感性在DIC中为28%，并且仅在极为严重的DIC患者存在低Fbg血症。Fbg水平在高达57%DIC患者处于正常水平。
5．外周血涂片有报道DIC患者外周血涂片中可见一些形态各异的红细胞碎片，但红细胞碎片的比例多低于10%。一般来说，依靠该指标诊断DIC既不特异也不敏感；当出现红细胞碎片时应考虑血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或其他血栓性微血管病。
6．血栓弹力图血栓弹力图（TEG）可反映止血功能异常。有报道败血症时TEG也有改变，然而对于诊断DIC其特异性与敏感性均不清楚。
7．其他止血分子标志物抗凝血酶（AT）和蛋白C（PC）通常在DIC降低并具有预后意义。但总的来说，该两项指标对于DIC诊断的敏感性和特异性意义有限。
总之,DIC诊断依据应包括3方面:
1．引起DIC的原发病
DIC定义指出DIC是“危重疾病的一个中间病理环节”,因此诊断DIC的前提是确定导致DIC原发病的证据,如败血症、严重创伤、肿瘤、病理产科等是DIC几大常见病因。无基础疾病的DIC诊断不能成立。
2．临床表现
DIC原发病的复杂性决定了其临床表现多种多样,特别是在患者有严重基础疾病情况下,临床医生在诊治专科基础疾病时,易忽视DIC早期表现,错失DIC抢救的黄金时机,因而临床医生应在下列症状出现时提高警惕:不明原因的呼吸浅快、低氧血症;少尿、无尿;不明原因的心率增快;皮肤黏膜坏死;注射、穿刺部位大片瘀斑或出血不止;产科倾倒性大出血等。
3.DIC诊断的实验室依据
在原发病和临床表现存在的前提下,实验室检查对于DIC诊断有重要的支撑作用。由于DIC为复杂的病理过程,目前尚无单一指标能完满解决患者的诊断,但不论国内外DIC实验室诊断标准中包含怎样的检测项目,均包括以下几方面的证据:①凝血因子消耗的证据,包括血小板计数,血浆纤维蛋白原质量浓度等。②纤溶亢进表现的证据,包括D-二聚体、FDPs等。③强调实验室检测指标的动态观察。DIC病情错综复杂,相应实验室检测指标都是处在动态变化中,动态监测临床价值更大。
三、DIC的诊断标准
国际血栓止血学会制定的DIC诊断积分系统（2001）
该积分系统为血栓与止血学会DIC科学标准分会综合17篇建议稿与3次会议之总结，由来自美国、英国、日本、荷兰4个国家的5位专家撰写稿中所公布的DIC计分诊断标准。由ISTH/SSC在2001年提出：ISTH/SSC的DIC诊断标准：ISTH/SSC（2001）推荐的显性DIC计分诊断法：
1、风险评估：病人有无与典型DIC发病有关的潜在疾病。包括：（1）败血症/严重感染（任何微生物）；（2）创伤（多发性创伤，神经损伤，脂肪栓塞）；（3）器官损坏（重症胰腺炎）；（4）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖恶性疾病）；（5）产科意外（羊水栓塞，胎盘早剥）；（6）血管异常（大血管动脉瘤，kasabach-Merritt综合症）；（7）严重肝功能衰竭；（8）严重中毒或免疫反应（毒蛇咬伤，输血反应，移植排斥）；
若有其中任何一项，则进入到下述程序；若无则不进入下述程序。
2、进行全面的凝血指标检测(包括血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原浓度，可溶性纤维蛋白单体，或纤维蛋白降解产物)。
3、积分凝血试验结果：
血小板计数(>100=0，<100=1，<50=2)；
纤维蛋白相关标志(包括D-二聚体/纤维蛋白降解产物/可溶性纤维蛋白单体)(无增加=0，中度增加=2，显著增加=3)
凝血酶原时间延长(<3s=0，>3s但<6s=1，>6s=2)
纤维蛋白原浓度(>1.0g/L=0，<1.0g/L=1)4、将“3”项中的各分数相加；5、结果判定：如积分≥5，符合典型DIC；每天重复积分。如积分<5，提示非典型DIC，其后1-2天重复积分。
该积分系统通过5个步骤、应用简单易行的检测项目（包括血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原浓度，纤维蛋白相关标记物）对DIC进行评分。存在引起DIC的潜在疾病是应用该积分系统的前提。与专家评估的DIC相比，该积分的敏感性为91%、特异性为97%，并且适用范围广，可用于急性或慢性DIC、感染或非感染因素所致DIC的诊断。
此外，日本一学者将此积分系统与日本DIC诊断标准进行对比，经1284例DIC患者分析，两种诊断的符合率达67.4%。有2％DIC患者用日本诊断标准为假阴性，而该积分诊断为阳性，表明该法对诊断典型DIC有较高的价值。
ISTH/SSC非显性DIC诊断标准:ISTH/SSC推荐的非显性DIC诊断标准亦为计分评判模式,其中包含前DIC的诊断,但对于非显性DIC的概念与诊断尚不够确切,尚需在应用过程中通过更多的资料来评估其价值。
上述ISTH/SSC提出的DIC诊断标准具有规范、标准和科学性强的优点,但在国内临床实践中尚无法广泛应用这一诊断标准,因该诊断系统在非显性DIC诊断标准中对实验室检查要求较高,评分及判断相对繁琐,从临床角度并不适用于我国多数基层医院。故我国血栓与止血专业组制定了针对我国具体情况的DIC诊断标准。
中国DIC诊断标准
DIC诊断标准修订方案（第八届全国血栓与止血学术会议，2001年，中国武汉）
1、一般标准
（1）存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。
（2）有下列两项以上临床表现：①严重或多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环障碍或休克；③多发性微血管栓塞症状、体征：如广泛性皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭；④抗凝治疗有效。
（3）实验室检查符合下列标准（同时有以下三项以上异常）
①小板小于100×109/L或呈进行性下降；
②血浆纤维蛋白原含量小于1.5g/L或呈进行性下降，或大于4.0g/L；
③3P试验阳性或血浆FDP大于20mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）；
④凝血酶原时间（PT）缩短或延长3秒以上或呈动态性变化，或APTT延长10秒以上；
⑤疑难或其他特殊患者，可考虑行AT、FⅧ:C以及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物
测定：血浆纤溶酶原（PLG）＜300mg/L；抗凝血酶（AT）活性小于60％或蛋白C（PC）
活性降低；血浆内皮素-1（ET-1）含量大于8pg/ml或凝血酶调节蛋白（TM）增高；
血浆凝血酶碎片1+2（F）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽（FPA）水平
增高；血浆可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）含量增高；血浆纤溶酶-纤溶酶抑制
复合物（PIC）水平增高；血浆组织因子（TF）水平增高或组织因子途径抑制物（TFPI）
水平下降。
2、肝病合并DIC的实验室诊断标准
（1）血小板小于50×109/L或呈进行性下降，或血小板活化，代谢产物升高；（2）血浆纤维蛋白原含量小于1.0g/L；（3）血浆因子Ⅷ:C活性小于50％（必备）；（4）PT延长5秒以上；（5）3P试验阳性或血浆FDP大于60mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）。
3、白血病合并DIC实验室诊断标准
（1）血小板小于50×109/L或呈进行性下降，或血小板活化，代谢产物升高；（2）血浆纤维蛋白原含量小于1.8g/L；（3）PT延长5秒以上或进行性延长；（4）3P试验阳性或血浆FDP大于60mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）。
4、基层医疗单位DIC实验诊断参考标准（具备以下3项以上指标异常）
（1）血小板小于100×109/L或呈进行性下降；（2）血浆纤维蛋白原含量小于1.5g/L或进行性下降；（5）3P试验阳性或血浆FDP大于20mg/L；（4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态性变化；（5）外周血破碎红细胞大于10％；（6）血沉低于10mm/h。
第八届全国血栓与止血学术会议（2001年，武汉）修订的标准是目前国内临床医生普遍接受并正在应用的诊断标准，它兼顾了科学性，先进性和实用性，又强调了肝病与白血病在DIC诊断中的特殊性，不失为一个较好的诊断标准，对于DIC的诊断，特别是典型的，急性DIC，多可及时确诊，但对于非典型，慢性，早期的DIC(DIC前期与代偿期)诊断问题上仍然存在一定难度。同时由于DIC病因繁多，病情变化快，许多检测指标在发病过程中呈动态变化，而且其中部分检测指标在我国有些医院不能得到有效开展，极易漏诊、误诊，因此给治疗带来极大困难。我国针对DIC的实验室检查繁多但大多缺乏特异性且诊断指标主要是针对DIC 中、晚期检测的结果，不利于其临床诊治。而在国际上沿用的是国际血栓和止血协会（ISTH）标准，但由于其并未与临床疾病相联系，在诊断上缺乏针对性。日本的DIC诊断体系又由于其过于繁琐，很难在临床上大量推广，制定一套既能早期诊断，又兼顾敏感性特异性与准确性的，能在我国多数医院开展实施的简单易行的DIC诊断系统便成为目前迫切需要解决的问题。
在以往的国内外DIC诊断标准基础上，华中科技大学协和医院血液病研究所结合了在国际上已有的两套积分系统和在长期临床工作的经验总结，对已有的国内标准进行了修订，提出了关于一套国内的DIC的诊断积分系统（具体详见下文），该标准采用了计分体系，对每一项诊断基本条件根据我们在临床工作中考量的重要性的不同给与不同的权重，其目的在于进一步规范国内DIC的诊断，使得DIC的诊断更加精细化、量化，也更加规范与实用，但还有待我国医务工作者通过多中心的临床回顾性及前瞻性研究加以证实。
新的DIC诊断积分系统。
四、DIC鉴别诊断
DIC鉴别诊断的重点是原发性纤溶亢进，血栓性血小板减少性紫癜，严重肝病，原发性抗磷脂综合征，溶血性尿毒症综合征等。鉴别诊断有赖于病史、临床症状和实验室依据的综合判断。
1、原发性纤溶：由于并无血管内凝血，故不存在血小板活化，血小板计数通常正常，也缺乏微血管溶血性贫血表现。D-二聚体水平应该正常，硫酸鱼精蛋白副凝试验（3P试验）应该阴性。据此可将DIC与原发性纤溶区别开来。
2、血栓性血小板减少性紫癜：以血小板减少和微血管病性溶血为突出表现，可伴随发热、神经系统症状、肾脏损害，但缺乏凝血因子消耗性降低及纤溶亢进等依据，可资鉴别。
3、严重肝病：由于有出血倾向、血纤维蛋白原浓度、多种凝血因子浓度下降，血小板减少，PT延长以及肝脏对FDP及蛋白酶抑制物清除降低，这些表现与DIC类似，鉴别诊断常常困难。但严重肝病者多有肝病病史，黄疸、肝功能损害症状较为突出，血小板减少程度较轻、较少，FⅧ:C活性正常或升高，纤溶亢进与微血管病性溶血表现较少等可作为鉴别诊断参考。但需注意严重肝病合并DIC的情况。
4、慢性DIC与原发性抗磷脂综合症（APS）：APS的特点是：①临床表现有血栓形成、习惯性流产、神经症状（脑卒中发作、癫痫、偏头痛、舞蹈症）、肺高压症、皮肤表现（网状皮斑、下肢溃疡、皮肤坏死、肢端坏疽）等。②实验室检查:抗磷脂抗体抗体（APA）阳性，抗心磷脂抗体（ACA）阳性；狼疮抗凝物质（LA）阳性；BFP-STS相关抗体假阳性；Coomb试验阳性；血小板数减少及凝血时间延长。
五、DIC的治疗
DIC治疗原则：目前的观点认为，原发病的治疗是终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。在某些情况下，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊乱往往能自行纠正。但多数情况下，相应的支持治疗，特别是纠正凝血功能紊乱的治疗是缓解疾病的重要措施。
DIC的主要治疗措施：①去除产生DIC的基础疾病的诱因；②阻断血管内凝血过程；③恢复正常血小板和血浆凝血因子水平；④抗纤溶治疗；⑤对症和支持治疗。
既往多主张以上①～④治疗措施可酌情同时进行，但由于DIC是一种处于不断发展变化中的病理过程,治疗方法即使是对同一病例,亦必须根据DIC不同型、期及其变化,有针对性地采取不同治疗措施，故近年来关于DIC的治疗倾向于在治疗原发病基础上进一步采取分层治疗原则，即根据DIC病理进程即分期采取相应干预,治疗措施包括上述阻断血管内凝血过程,恢复正常血小板和血浆凝血因子水平,抗纤溶治疗,对症和支持治疗，但根据不同分期采取不同的措施综合治疗。同时这一系列措施均是阻止或纠正DIC凝血异常状态,减轻微血管体系损伤,并为治疗原发病争取时间。
治疗原发病、消除诱因
大量证据表明,凡是病因能迅速去除或者控制的DIC患者,其治疗较易获得疗效。譬如感染,特别是细菌感染导致的败血症,是DIC最常见病因,重症感染诱发的DIC患者,主张“重锤出击”的抗感染策略,抗生素应用宜早期、广谱、足量,经验性用药则应采取“降阶梯”原则,尽早减轻感染对微血管系统损害;又如在胎盘早剥等病理产科导致DIC发生的患者,终止妊娠往往能有效扭转病情。相反,如原发病不予去除或难以控制者,则DIC虽经积极治疗,仍难控制其病情发展或易于复发。感染、休克、酸中毒及缺氧状态等是导致或促发DIC的重要因素,积极消除这些诱发因素,可以预防或阻止DIC发生、发展,为人体正常凝血-抗凝血平衡恢复创造条件。
干预DIC病理生理过程的治疗措施
DIC是一种处于不断发展变化中的病理过程,治疗方法即使是对同一病例,亦必须根据DIC 不同型、期及其变化,有针对性地采取不同治疗措施。故DIC治疗宜采取分期治疗原则，需要指出的是，临床所见DIC患者下述分期多存在一定重叠，故在治疗上需紧密结合患者临床过程及实验室改变进行判断，采取综合措施。
1.通过简单易行的实验室检测对DIC的临床分期进行判断。我们对3个不同时期的DIC 相关实验室检查进行了分析，归纳如下：
2.DIC的严重度评估
关于DIC严重程度,目前尚无满意的判断标准。一般认为严重性的判断应主要根据血浆纤维蛋白原含量、血小板计数与症状体征情况。中度与重度DIC通常伴有不同程度活动性出血或栓塞表现。轻度DIC可无明显临床表现。
3.根据DIC临床分期的进行分层治疗：
3.1DIC早期(弥散性微血栓形成期)以微血栓形成为主,此期治疗目的在于抑制广泛性微血栓形成,防止血小板及各种凝血因子进一步消耗,因此治疗以抗凝为主,未进行充分抗凝治疗的DIC患者,不宜单纯补充血小板和凝血因子。无明显继发性纤溶亢进者,不论是否已进行肝素或其他抗凝治疗,不宜应用抗纤维蛋白溶解药物。
肝素自1959年即开始用于DIC抗凝治疗。目前,临床上使用的肝素分为沿用已久的标准肝素亦称“普通肝素”和由酶解法等获得的低分子量肝素(LMWH)。
肝素使用的适应证,目前比较一致的认识是:(1)DIC早期,血液处于高凝血状态,采血极易凝固的情况时;凝血时间(CT)、PT、APTT缩短;(2)血小板和血浆凝血因子急骤或进行性下降,迅速出现紫癜、淤斑和其他部位出血倾向;(3)明显多发性栓塞现象,如皮肤、黏膜栓塞性坏死、急性肾功能和呼吸功能衰竭等;(4)顽固性休克伴其他循环衰竭症状和体征,常规抗休克治疗效果不明显。感染性DIC,重症肝病所致DIC和新生儿DIC时标准肝素的使用,目前仍存在争议。笔者的经验,感染性DIC在足量使用抗生素条件下,标准肝素有一定疗效。
标准肝素剂量既往强调“足量”,近年来随着对标准肝素作用认识的深入、制剂的改进和综合性治疗措施的应用,已趋向于小剂量用药。多数学者认为,对急性DIC患者,首次标准肝素5000U,随后每6～8h2500U,根据病情连续使用3～5d;对慢性DIC患者,剂量还可减少约50%。加大剂量并不能提高疗效,反而增加出血危险。给药方式既往多采取静脉注射或持续静脉滴注方法,近年多为每6～8h皮下注射所替代。其原因在于皮下注射后持续稳定的吸收,有助于标准肝素发挥恒定抗凝作用,又可避免因大量标准肝素经静脉注射进入血液、血中标准肝素水平骤然升高所致的出血等不良反应。
标准肝素使用中,必须注意进行血液学监测,APTT检测操作简单、采血量少、敏感性高、重复性好,已成为普通肝素抗凝治疗主要血液学监测指标。APTT较正常对照值延长1.5～2.5倍时表明标准肝素用量合适。
低分子量肝素（LowmolecularWeightHeparin,LMWH）为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，各厂家产品分子量不一，但均在3000～6000道尔顿之间。由于其具有某些药物学优势，近年已广泛应用于临床，并有取代标准肝素之势：（1）药理学特点与标准肝素相比，LMWH有以下药理学特点：①抗因子Ⅹa作用更强，其抗因子Ⅹa与抗凝血酶活性之比例为4∶1，而标准肝素为1∶1。一般认为抗因子Ⅹa活性，与其抗血栓形成之能力密切相关；而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关；②LMWH去除了部分与血小板结合之部位，因此用药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见；③用量较小，对AT的依赖性较低，且不诱发AT水平下降，此点在DIC治疗中特别具有重要意义；④皮下注射吸收率高达90％（标准肝素＜50％），抗因子Ⅹa作用可持续24小时（标准肝素0.68小时），每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便；⑤促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利；⑥与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HITT者较标准肝素少见；
⑦与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子Ⅹa之活性；⑧引起骨质疏松之报道迄今尚为少见。（2）适应证及禁忌证：基本同标准肝素，但尺度可适当放宽。（3）用法：①预防：每日50～100IU/kg,一次或分二次皮下注射，疗程5～10天或更长。由于用药方便，在DIC预防中更为常用。但有限的资料尚未充分显示其疗效优势；②治疗：每日50IU/kg，分两次皮下注射，用药间隔时间8～12小时，疗程5～8天。笔者以法安明治疗DIC68例，有效率达86.4％，疗效略高于标准肝素（P＞0.05）。（4）血液学监护：常规剂量下，一般无须严格血流学监护，如用量过大或疑有用药相关性出血，可抗Ⅹa活性试验进行监测，使其维持在0.4～0.7IU／ml为最佳治疗剂量。
LMWH在能减少出血风险的同时具有与普通肝素同等的抗凝作用。一项关于达肝素(dalteparine)治疗DIC的多中心、双盲、随机试验研究中,达肝素在改善出血症状和提高器官症状评分中均比普通肝素有效。因此,从这项研究可以推断在DIC治疗中LMWH在减少出血症状方面优于普通肝素。但近年来临床实践显示,本制剂优点并不如最初应用于临床时所介绍那样明显,且亦有诱发肝素依赖性血小板减少性血栓形成(HITT)的报道。
有关普通肝素和低分子量肝素在治疗DIC方面孰优孰劣，目前尚存在分歧。由于普通肝素半衰期短且具有可逆性，因此对于存在出血高风险的DIC患者，在2009年英国制定的DIC 诊治指南中推荐连续输注普通肝素；而在同年，日本制定的DIC专家共识中指出，LMWH在纠正凝血异常和减少出血症状方面优于普通肝素，推荐用于除严重出血表现之外的所有DIC 患者。
3.2DIC中期(消耗性低凝血期)此期微血栓形成仍在进行,抗凝治疗仍然必不可少,但因凝血因子进行性消耗,临床中引发出血情况,故在充分抗凝基础上,应进行补充血小板和凝血因子的替代治疗。目前推荐的替代治疗制剂包括输注血浆(包括新鲜血浆、新鲜冷冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物)和血小板等。各类替代治疗制剂输入后疗效主要观察出血症状改善情况,实验室检测仅作为参考。
替代治疗：
适应证：DIC患者血小板和凝血因子的补充，应在充分抗凝治疗基础上进行。DIC时，尤其是在早期，如未行抗凝治疗而单纯补充血小板及凝血因子，往往可加重病情。
（1）新鲜血浆：新鲜血浆所含凝血因子与新鲜全血相似，并可减少输入液体总量、避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是DIC患者较理想的凝血因子的补充制剂。同时血浆输入还有助于纠正休克和微循环。
（2）纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2～4g，静脉滴注，以后根据血浆纤维蛋白原含量而补充，以使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L 以上为度。由于纤维蛋白原半存期达96～144小时，在纤维蛋白原血浆浓度恢复到1.0g/L以上或无明显纤溶亢进的患者，24小时后一般不需要重复使用。
（3）血小板悬液：未出血的患者血小板计数低于10-20×109/L，或者存在活动性出血且血小板计数低于50×109/L的DIC患者，需紧急输入血小板悬液。血小板输注要求足量，首次用量至少在1成人单位。
（4）其他凝血因子制剂：从理论上讲，DIC的中、晚期，可出现多种凝血因子的缺乏，故在病情需要和条件许可的情况下，可酌用下列凝血因子制剂：①凝血酶原复合物（PCC）：剂量为20～40U/kg，每次以5％葡萄糖液50ml稀释，要求在30分钟内静脉滴注完毕，每日1～2次；PCC具有容量小的优点，但缺少因子Ⅴ，而且有可能加重凝血功能紊乱，发生血栓栓塞，故应谨慎使用。②因子ⅧC浓缩剂：剂量为每次20～40U/kg，使用时以缓冲液稀释，20分钟内静脉输注完毕，1次/日；③维生素K：在急性DIC时的应用价值有限，但是在亚急性和慢性型DIC患者，作为一种辅助性凝血因子补充剂仍有一定价值。
3.3DIC晚期(继发性纤溶亢进期)此期微血栓形成已基本停止,继发性纤溶亢进为主要矛盾。
若临床确认纤溶亢进是出血首要原因,则可适量应用抗纤溶药物,同时,由于凝血因子和血小板消耗,也应积极补充。鉴于抗纤溶制剂作为止血药物已在临床上广泛使用,因此有必要强调,对于有出血倾向而没有排除DIC,或怀疑为DIC所致患者,不宜将抗纤溶制剂作为首选止血药物单独予以使用,以免诱发或加重DIC发展。少数以原发或继发性纤溶亢进占优势的疾病，如急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）或某些继发于恶性肿瘤的DIC可考虑使用抗纤溶药物。但需要注意的是，AML-M3的标准诱导分化治疗（全反式维甲酸）可增加血栓形成的风险，因此在以上患者使用氨甲环酸应特别谨慎。
纤溶抑制物：主要适应证：①DIC的病因及诱发因素已经去除或基本控制，已行有效抗凝治疗和补充血小板、凝血因子，出血仍难控制；②纤溶亢进为主型DIC；③DIC后期，纤溶亢进已成为DIC主要病理过程和再发性出血或出血加重的主要原因；④DIC时,纤溶实验指标证实有明显继发性纤溶亢进。
主要制剂、用法和剂量
（1）氨基己酸（EACA）：DIC治疗一般用注射剂，每次4～10g，以5％葡萄糖或生理盐水100ml稀释，维持剂量1g/h，小剂量每日5g以下，中等剂量每日10g以下，大剂量每日可达20g。本品快速静脉注射可引起血压下降，休克者慎用。
（2）氨甲苯酸（抗血纤溶芳酸，PAMBA）：每次200～500mg加于葡萄糖液20ml中，静脉注射，每日1～2次，或加于液体静脉滴注，每小时维持量100mg。
（3）氨甲环酸（止血环酸）：DIC时多用注射剂。用量为氨基己酸的1/10，1～2次/日，或静脉滴注，每小时维持量0.1g。小剂量0.5g/d，中等剂量1.0g/d以下，大剂量可达2.0g/d。
（4）抑肽酶（Aprotinin）：抑肽酶系兼有抑制纤溶酶和因子FⅩ等激活的作用，呈纤溶、凝血双相阻断，在理论上最适合于DIC的治疗。常用剂量每日8～10万单位，分2～3次使用。或首剂5万单位，随后每小时1万单位，缓慢静脉注射。3.4DIC其他治疗手段及进展（1）活化的蛋白C蛋白C系统受抑在DIC发病的病理生理机制中起重要作用。因此,补充活化蛋白C(APC)对DIC治疗可能有益。在败血症实验模型研究中,应用APC制剂显示能有效减低病死率和器官功能衰竭。2001年，关于蛋白C对严重败血症临床效果的一项大样本随机对照研究（PROWESS试验）结果显示,应用APC的实验组和给予安慰剂的对照组病死率分别为24.7%和30.8%。随后的研究证实APC在严重败血症中能使凝血活化状态趋于正常，且APC 的作用在疾病严重组的效应更显著。2001年11月，APC制剂(Xigris)通过美国食品药品监督局(FDA)批准用于治疗严重败血症。然而，最近开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的关于APC治疗成人感染性休克的临床研究（PROESS-SHOCK试验）结果却使得Xigris最终走向灭亡；2011年该研究的初步结果显示：应用APC的实验组和给予安慰剂的对照组28天的病死率分别为26.4%和24.2%，即便是在严重蛋白C缺乏的感染性休克患者，使用APC也不能降低28天和90天的死亡率；因此，Xigris对于严重败血症和感染性休克病人未显示出生存益处。基于此，2011年10月，美国礼来公司宣告自愿将Xigris撤出市场，并终止了一切与该药相关的临床研究。
（2）抗凝血酶(AT)AT是一种重要的凝血抑制物,AT消耗性降低见于80%急性DIC患者,标准肝素治疗又可加剧AT的减少,这不仅加速、加重DIC病理过程,也导致肝素疗效不佳和出血并发症增多。动物实验表明应用高于生理浓度的AT能降低败血症相关病死率。在败血症患者中开展的几项对照试验研究中,AT可改善DIC患者的实验室参数、减少出血、纠正凝血异常，但却不能降低死亡率。由于对“有效性”的界定标准不同，欧洲和日本对AT的使用存在明显分歧：英国指南不推荐使用，而日本专家共识却因AT能改善DIC而强烈推荐。两种不同观点有待于设计良好的前瞻性、随机对照研究来统一。（3）合成或纯化的蛋白酶抑制剂加贝酯（gabexatemesilate）和萘莫司他（nafamostatmesilate）已被日本卫生福利部批准用于DIC的治疗。此两种蛋白酶抑制剂能够温和的抑制凝血酶、活化的FⅩ和纤溶酶的活性，导致出血
的风险较低，因此在日本被广泛应用。然而，与肝素相比，多个随机对照研究显示：加贝酯或萘莫司他在降低DIC死亡率方面并未表现出优势。
（3）组织因子途径抑制物(TFPI)TF在DIC凝血启动中起关键作用,抑制TF活性对于DIC 治疗可能有价值。在动物实验中,经内毒素注射后的实验动物,立即给予重组组织因子途径抑制物(TFPI)，能显著抑制凝血因子和血小板消耗。在败血症患者中开展TFPIⅡ期临床试验显示了预期的治疗效果,但在Ⅲ期临床试验中,经TFPI治疗的患者存活率未显示有显著改善。
（4）重组的活化因子Ⅶ(rFⅦa)Moscardo等报道1例剖宫产术后腹腔内出血患者,使用冷冻血浆、纤维蛋白原、血小板输注后仍持续出血,采用rFⅦa静脉内给药后迅速起效,无不良反应,提出rFⅦa除用于治疗血友病外,也可用于与DIC有关严重、顽固出血。
结语
由于医务工作者对DIC认识的提高及实验室检测的推广，DIC的诊断，特别是典型、急性DIC，多可及时确认。但对非典型、慢性DIC的诊断仍存在一定难度。ISTH积分系统诊断DIC的敏感性和特异性较高，但在我国尚未推广。我国目前使用的DIC诊断标准偏于定性，定量不足，很难完全标准化和规范化，因此，迫切需要有适合我国国情的规范化DIC诊断流程，该流程应兼具科学性和实用性特点，并需要通过我国相关学科医务工作者进一步临床验证。
由于导致DIC的病理机制不甚一致，诱发DIC的原发疾病各有特点，因此治疗DIC的方法和药物的选择不能一概而论，需应用分层治疗原则，根据DIC的不同病理分期，结合临床表现和实验室指标来综合考虑。抗凝治疗与抗纤溶治疗目前仍存在较多争议，新的抗凝药物处于研究的不同阶段，制定出一套标准、完善的治疗方案任重而道远。
病例讨论
女性，28岁，第1/0孕40周待产入院。既往史无出血倾向。入院时生命体征稳定，体格检查和产检无明显异常。入院1d后，患者要求行剖宫产术，术中突然出现呛咳，呼吸困难，烦躁不安，继而出现紫绀、抽搐，手术切口血液不凝，四肢出血散在瘀斑。T36.5℃，P120次/分，R29次/分，Bp70/45mmHg。
1.初步诊断考虑为什么？鉴别诊断有哪些？
2.为明确诊断应立即进行哪些检查
3.抢救方案及后续治疗措施
提示：DIC全套：APTT64.6s（对照39.1s），PT20.2s（对照12.3s），TT15.6s（对照10.3s），纤维蛋白原Fg0.9g/L（正常1.8-4.5g/L），FDP100ug/ml(对照5ug/ml)，3P试验(++)，D－二聚体大于1.0mg/L(对照小于0.5mg/L)。血常规：红细胞（RBC）1.5×1012/L，血红蛋白（Hb）50g/L，白细胞（WBC）11.0×109/L，分类正常，血小板（PLT）40×109/L。外周血红细胞碎片大于6％。血中发现有羊水成分和胎盘组织细胞。