快速起效抗抑郁药物的研究进展
201030130195 三班段月晓手机号码：152********
（天津中医药大学研究生院天津 300073）
【摘要】目前临床使用的抗抑郁药物存在起效延迟的不足,这不仅降低了病人的依从性,还增加了其自杀的危险性。因此,如何研制出高效低毒且快速起效的抗抑郁药物成为研发热点。研究表明,选择性5-HT1A、α2自身受体拮抗剂及5-HT2A受体拮抗剂可加快5-羟色胺重摄取抑制剂及去甲肾上腺素重摄取抑制剂等抗抑郁药物的起效速度。此外, 5-HT/NE双重重摄取抑制剂及5-HT/NE/DA三重重摄取抑制剂起效时间也缩短。该文将重点围绕单胺系统对抗抑郁药物起效延迟的原因及快速起效抗抑郁药物的研究进展作一综述。
【关键词】抗抑郁药物;起效时间; 5-HT1A受体拮抗剂; 5-HT2A受体拮抗剂;α2受体拮抗剂;双重/三重摄取抑制剂
Progress in the development of early-onset antidepressant
Duan Yuexiao
(Graduate school of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, 300073) Abstract: Existing antidepressants exhibit delayed onset of action, which can decrease the compliance of the patients and enhance the risk of suicide. How to produce early-onset antidepressants with higher efficacy and lower adverse reactions has become a crucial point in the research of antidepressants. It has been demonstrated that selective 5-HT1Aantagonist,α2 antagonist and 5-HT2Aantagonist can accelerate the response of classic antidepressants. Furthermore, 5-HT/NE dual reuptake inhibitor and 5-HT/NE/DA triple reuptake inhibitor can also produce early onset of action. Here, several reasons for the delayed onset of action and the progress in the development of early-onset antidepressants are reviewed.
Key words: antidepressant; onset of action; 5-HT1Aantagonist; 5-HT2Aantagonist;α2antagonist; dual/triple reuptake inhibitors
抑郁症(depression)属于情感性精神障碍(mood disorders),是一种以明显而持久的心境低落为主要特征的综合征,其高发病率、高复发率和高自杀率对社会造成了极大危害。世界卫生组织(WHO)预计到2020年,抑郁症将在“全球疾病负担”排名中居第二位[1]。
抑郁症的发病机制复杂,至今尚未完全阐明。单胺假说认为,脑内单胺递质如
5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)功能不足是引发抑郁症的关键因素[2],但该假说无法解释抗抑郁药物起效延迟的问题。目前比较一致的观点认为,单胺水平降低引起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生的关键因素。与三环类抗抑郁药物(tricyclic antidepressants,TCA s)及单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors,MAO Is)等第1代抗抑郁药物相比, 5-羟色胺重摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSR Is)及去甲肾上腺素重摄取抑制剂(noradrenaline reuptakeinhibitors,NR Is)因其受体选择性高,不良反应少,已成为临床使用的主流抗抑郁药物,但其仍存在起效延迟的不足。起效延迟不仅降低抑郁症病人依从性,还增加了其自杀危险性,因此新型抗抑郁药物研发力求在加快起效速度方面有所创新和突破。本文将重点围绕单胺系统,对抗抑郁药物起效延迟的原因及解决方案进行综述,希望能对新型快速起效抗抑郁药物的研发提供新的思路和方向。
1 5-HT1A受体拮抗剂与5-羟色胺重摄取抑制剂(SSR Is)
5-HT1A受体既是突触前自身受体,主要位于中脑中缝背核(dorsal raphae neuleus, DRN)的5-HT能神经元胞体和树突,激活后可抑制5-HT能神经元的放电活动,从而减少5-HT的合成和释放;同时也是突触后受体,广泛分布于皮层-边缘系统,通过偶联Gi蛋白,抑制腺苷酸环化酶(AC)活性发挥作用。抑郁症患者死后尸检结果表明[3],患者突触前5-HT1A受体高敏,突触后受体变化不大,这可能与突触前、后储备受体数目不同有关。
经典抗抑郁药物(包括SSR Is、MAO Is、TCA s)虽然可在数小时内迅速提高突触间隙5-HT水平,但同时激活5-HT1A自身受体产生负反馈抑制作用,引起5-HT神经元放电减少,继而抑制甚至取消皮层、海马等投射区域5-HT水平升高,这种5-HT1A自身受体激活引起的负反馈抑制作用被认为在抗抑郁药物起效延迟过程中发挥关键作用。给药2~3 wk后,5-HT1A自身受体脱敏, 5-HT神经元恢复正常放电,从而产生抗抑郁作用[4]。因此,如果能够研制出兼具5-HT重摄取抑制及突触前5-HT1A拮抗作用的抗抑郁药物,就可以解除突触前5-HT1A受体激活引起的负反馈抑制作用,从而达到快速起效的目的。临床前电生理和脑内微透析研究表明[5], 5-HT1A受体拮抗剂W A Y-100635可解除SSR Is对5-HT神经元放电的抑制作用,并明显增强SSR Is诱导的突触间隙5-HT水平的升高,证实了该设计的合理性。此外,临床研究证实,合用吲哚洛尔(β-肾上腺素受体和5-HT1A受体拮抗剂)可加快SSR Is 的起效速度,同时提高病人的反应率和缓解率[6],这为5-HT1A受体拮抗剂可加快起效速度的观点提供了直接证据。虽然吲哚洛尔对β-肾上腺素受体也有拮抗作用,但合用SSR Is与特异β受体拮抗剂普萘洛尔并不影响其起效速度[7];此外,研究已证实吲哚洛尔对5-HT1A自身受体的拮抗作用较强,对突触后受体作用较弱[8],因此
吲哚洛尔的作用是由选择性拮抗5-HT1A自身受体所介导的。
需要指出的是,突触后5-HT1A受体在抗抑郁药物治疗过程中发挥着非常重要的作用。Santarelli等[9]研究发现, 5-HT1A受体敲除小鼠对氟西汀( fluoxetine, SSR Is)治疗不再敏感,且无神经元再生现象,说明SSR Is的行为学效应及神经元再生有赖于突触后5-HT1A受体的激活。本实验室前期研究结果[10]也证实,抗抑郁药物促进海马神经前体细胞的增殖作用与激活5-HT1A受体密切相关。此外, 5-HT1A受体的激活可引起其他受体亚型的变化,如5-HT2受体和5-HT3受体结合位点的下调[11],这将有利于减轻5-HT水平升高引发的不良反应,如食欲下降、睡眠障碍、性功能障碍等。
鉴于突触后5-HT1A受体在抗抑郁药物治疗中的重要作用,且海马富含5-HT1A 受体,非选择性5-HT1A拮抗剂(如WAY-100635)可能同时阻断突触后5-HT1A受体而取消抗抑郁作用。这提示我们此类新型多靶标抗抑郁药物研发关键是药物对突触前、后5-HT1A受体的选择性。近年来,靶向5-HT1A受体的药物研发逐渐引起了人们的关注,如默克公司研制的兼具5-HT重摄取抑制及5-HT1A受体部分激动作用的抗抑郁药EM D68843(目前已完成Ⅲ期临床试验),阿斯利康公司的高度选择性5-HT1A受体抑制剂NA D299等。最新研究表明[12],代号为W f-516的新型化合物与5-HT转运体及5-HT1A受体均有较强结合活性,且可选择性抑制突触前自身受体,兼具了5-HT重摄取抑制及5-HT1A自身受体拮抗双重作用。慢性应激实验表明,该化合物可拮抗慢性应激导致的大鼠蔗糖偏嗜度降低,效果与10 mg·kg-1丙咪嗪相当,但起效时间却明显缩短(显效时间:丙咪嗪—4 w k; W f-516—2w k)。此外,另一兼具5-HT重摄取抑制及5-HT1A/1B受体拮抗作用的化合物SB-649915-B[13],已被证实有良好的抗焦虑活性,且起效时间也明显缩短。由此可见,兼具5-HT1A自身受体拮抗及5-HT重摄取抑制作用的多靶标抗抑郁药物有望实现快速起效的目的。25-HT2A受体拮抗剂与5-羟色胺重摄取抑制剂(SSR Is) 5-HT2受体分为5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C3种亚型,其中5-HT2A受体与抑郁症发生和治疗关系最密切。研究已证实,抑郁症自杀患者脑内5-HT2A受体结合位点上调,而抗抑郁药物治疗则可下调此受体。
5-HT2A受体激活可抑制NE神经元放电活动,这主要是通过增强抑制性中间神经元GABA(γ-氨基丁酸)神经传递发挥作用的。GABA能神经元上存在5-HT2A受体,激活后可引起抑制性神经递质GABA的释放,作用于NE神经元胞体GABA A受体,从而抑制NE神经元放电。研究已证实,持续给予SSR Is,蓝斑核(locus coeruleus,LC)NE神经元放电持久抑制,且无法重获放电能力,这可能也是其起效延迟的原因之一。咪唑克生(idazoxan, 5-HT2A受体拮抗剂)则可使NE神经元恢复正常放电能力[14]。
以上研究提示,拮抗5-HT2A受体可解除SSR Is对NE神经元放电的抑制作用,在SSR Is发挥作用同时,增强NE神经传递,从而达到快速起效的目的。5-HT2A受体拮抗剂M 100907在DRL 72-秒差式强化模型中可增强氟西汀的抗抑郁作用[15];临床试验也表明,利培酮( risperidone, 5-HT2A受体拮抗剂)与SSR Is合用可迅速缓解抑郁症患者的症状[16]。已上市抗抑郁药物中,奈法唑酮(nefazodone)是此类药物的代表,其兼具5-HT重摄取抑制及5-HT2A受体拮抗双重作用,临床抗抑郁效果和起效速度均得到改善,同时睡眠障碍及性功能障碍等不良反应也较少发生。虽然奈法唑酮已于2003年因其肝毒性退出欧美市场,但其在起效速度及改善睡眠质量方面的优势为抗抑郁药物研发提供了新的思路。在研药物中,YM 992[17]具有开发潜力。YM 992急性给药可同时提高大鼠前皮层NE水平,给药7 d后,NE神经元放电活性也逐渐恢复正常,证明5-HT2A拮抗活性逆转了5-HT重摄取抑制引发的NE神经元放电持久抑制作用,并可增加NE神经传递,有望达到快速起效的目的。
3α2受体拮抗剂与去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NR Is) 研究表明[18],抑郁症自杀患者前额皮层α2受体超敏(增加31% ~40% ),而长期给予NR Is治疗可降低α2受体的敏感性,提示抑郁症发生与α2受体敏感性变化有关。α2受体既可存在于NE能神经胞体和轴突末梢(自受体),激活后可负反馈抑制NE神经元放电和NE释放;又可位于脑干5-HT神经元轴突末梢(异受体),激活后抑制5-HT的释放。
与SSR Is类似,NR Is也存在延迟起效问题,这可能与突触前α2自受体激活从而抑制NE神经元放电及NE进一步释放有关。NR Is可持久抑制NE神经元放电活动,α2受体拮抗剂可使放电活动恢复正常。此外,中脑背缝神经核5-HT神经元受NE神经支配。5-HT神经元胞体上存在α1受体,其激活控制着5-HT神经元的放电活动。因此,NE水平的升高通过激活α1受体可引起5-HT神经元放电增加,进而增加5-HT的释放[7]。
因此,α2受体拮抗,一方面解除NE能神经元及5-HT能神经末梢α2自受体、异受体对NE、5-HT释放的抑制作用,直接增加5-HT及NE释放;另一方面,α2自受体拮抗可快速增加NE能神经传递,通过激活α1受体增加5-HT神经元放电,进一步增强5-HT能神经传递。米氮平(mirtazapine)属于去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药物(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA),其不影响单胺重摄取,却可同时增强NE和5-HT的神经传递,作用机制就是拮抗了α2肾上腺素能自受体和异受体。米氮平起效快,并具有良好的疗效和可靠的安全性,其成功为快速起效抗抑郁药物的研发指明了新的方向。
4双重/三重重摄取抑制剂
4. 15-HT /NE双重重摄取抑制剂5-HT与NE被认为是与抑郁症关系最为
密切的神经递质。5-HT、NE能神经投射几乎遍布各个脑区,其中包括海马、皮层等抑郁症相关脑区。鉴于5-HT系统与NE系统联系紧密,同时提高5-HT与NE神经传递有望实现快速起效的目的。Anand等[19]临床前研究表明,舍曲林(sertraline, SSR Is)联合瑞波西汀( reboxetine,NR Is)比单用舍曲林或瑞波西汀的起效快。文拉法新(ven-lafaxine)是第1个上市的5-HT/NE双重重摄取抑制剂(sero-tonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNR Is),与SSR Is相比,其疗效和起效速度都明显提高[20]。随着氟西汀专利保护期的结束,美国礼来公司的研制的5-HT/NE双重重摄取抑制剂度洛西汀(dutoxetine)作用更为均衡,被预测必将成为“重磅炸弹”。4. 25-HT /NE /DA三重重摄取抑制剂除5-HT和NE外,多巴胺(DA)及其受体也参与了抑郁症的发生和治疗。腹侧被盖区-伏核多巴胺奖赏回路异常被认为与抑郁症快感缺失、兴趣减低等症状的产生密切相关[21]。临床研究表明,将SSR I与NE/DA重摄取抑制剂联用,可加快起效速度并提高耐药病人的治疗有效率。Lavretsky等[22]将西酞普兰(citalo-pram, SSR Is)与苯哌啶醋酸甲酯(methylphenidate)联合使用,发现治疗起效速度明显加快; Lam等[23]报道,合用西酞普兰与安非他酮(bupropion,NE/DA重摄取抑制剂)可提高耐药病人对药物的反应。以上研究结果提示,如果一个药物兼具5-HT/NE/DA三重重摄取抑制作用,那么这个药物就可以从多个靶点均衡调控,从而加快起效速度。目前, 5-HT/NE/DA三重重摄取抑制剂的研发成为了多靶点抗抑郁药物研发的又一热点。DOV公司研制的三重重摄取抑制剂DOV 21,947及DOV 216, 303在临床前试验中均显示良好的抗抑郁活性,目前正在进行Ⅱ期临床试验[24]。除疗效增加及起效加快外,此类三重重摄取抑制剂可能通过平衡递质水平从而减少5-HT重摄取抑制引起的严重不良反应,但DA水平增高可能引起的锥体外反应和药物滥用等问题也值得警惕。总之, 5-HT/NE/DA三重重摄取抑制剂的研发成功可能成为解决抗抑郁药物起效延迟、有效率低和不良反应多等问题的新策略之一。
5非单胺靶标研究热点
随着神经生物学的发展,更多受体被发现参与了抑郁症发生,并为新型抗抑郁药的研发提供了新的作用靶标[25]。近年来,非单胺靶标抗抑郁药物的研发和机制探讨也成为了热点,如CRF1受体拮抗剂,NK1受体拮抗剂,谷氨酸能神经药物(主要是NM DA受体拮抗剂和AM PA受体激动剂)等,许多药物已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。然而,由于目前尚无此类药物上市,因此无法确定经典的强迫游泳试验及悬尾试验是否适用于此类药物的筛选;此外这些模型所用均为正常动物,也为此类药物的临床前研究造成了障碍。虽然非单胺靶标药物的研究还面临着许多挑战和困难,但其为进一步明确抑郁症的发生机制、发展快速起效抗抑郁药物提供了新的思路和方向。
6结语
目前,多数临床使用的抗抑郁药物起效均需要2~4 wk,这不仅增加了抑郁症病人和家属的痛苦和经济负担,还增加了病人致残或自杀的危险性,因此快速起效抗抑郁药物研发成为了热点问题。抑郁症发病机制复杂,涉及多种递质和受体,抗抑郁药物起效延迟并非单一因素引起,多靶标抗抑郁药物的研发成为近年乃至未来加快起效的重点方向。然而需要指出的是,快速起效抗抑郁药物研发仍存在许多难点,最突出的问题是目前尚无公认的动物模型及临床指标来评价抗抑郁药物的起效时间;此外,自身受体拮抗剂对突触前、后受体的选择性及双重、三重重摄取抑制剂对各递质水平作用的均衡性等问题也值得重视。但是我们相信,随着抑郁症发病机制的进一步明确以及神经生物学等学科的发展和完善,抗抑郁药物研发一定能够实现快速起效的目的。
参考文献
[1]World Health Organization: Annual report. Metal health: new hopes, new perspectives[R]. Geneva, Switzerland:WHO, 2001.
[2]Schildkraut J J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence[J].Am JPsychiatry, 1965,122(5): 509-22.
[3]Stockmeier C A. Involvement of serotonin in depression: evidence from postmortem and imaging studies of serotonin receptors and the serotonin transporter[ J].J Psychiatry Res, 2003,37(5): 357 -73.
[4]Pi eyroG, BlierP.Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressantdrug action[J].PharmacolRev, 1999,51(3): 533-91.
[5]Gartside S E,UmbersV,HajósM, Sharp T. Interaction between a selective 5-HT1Areceptorantagonistand an SSRI invivo: effects on 5-HT cell firing and extracellular5-HT[J].BrJPharmacol, 1995,115(6): 1064-70.
[6]Artigas F, Celada P, LaruelleM,AdellA.How does pindolol improve antidepressant action[ J]?Trends Pharmacol Sci, 2001,22(5): 224-8.
[7]Blier P. The pharmacology of putative early-onset antidepressant strategies[J].EurNeuropsychopharmacol, 2003,13(2): 57-66.
[8]MartinezD,Hwang D,MawlawiO, et a.l Differential occupancy of somatodendritic and postsynaptic 5-HT1A receptors by pindolo:l A dose-occupancy studywith [11C]WAY-100635 and position emission tomography in humans[J].Neuropsychopharmacology, 2000,24(3): 209-29.
[9]Santarelli L, SaxeM, Gross C, et a.l Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants[ J].Science, 2003,301(5634): 805-9.
[10]张黎明,李云峰,刘艳芹,等.槲皮素-3-O-芹菜糖基芦丁糖苷对新生大鼠海马神经前体细胞增殖的影响[ J].中国药理学通报, 2006,22(2): 168-71.
[10]ZhangLM,LiY F,Liu Y Q, et a.l Effect of [quercetin 3-O-apiosy1(1→2)]-rhamnosy1(1→6)-glucoside on the proliferation of neural progenitor cells from neonatal rat hippocampus[ J].Chin PharmacolBull, 2006,22(2): 168-71.
[11]BlierP,WardNM. Is there a role for5-HT1A agonists in the treat- mentofdepression[J]?BiolPsychiatry, 2003,53(3): 193-203.
[12]Maeda J,MorioY,OohashiY, eta.lWf-516, a novelantidepressant with dual serotonergic activity: I, Receptorial and pharmacological profiles in comparisonwith reference antidepressants[J].EurNeuropsychopharmacol, 2006,16: S333.
[13] StarrK R, PriceGW,Watson JM, et a.l SB-649915-B, a novel5-HT1A/B autoreceptor antagonist and serotonin reuptake inhibitor,is anxiolytic and displays fastonsetactivity in the rathigh light so-
cial interaction test[J].Neuropsychopharmacology, 2007,32(10):2163-72.
[14]Blier P,HaddjeriN, Szabo S T, Dong JM. Enhancement of sero-toninergic function-a sometimes insufficient cause ofantidepressant action[J].Hum Psychopharmacol, 2001,16(1): 23-7.
[15]MarekG J,Martin-RuizR,AboA,ArtigasF.The selective 5-HT2A receptor antagonistM100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine[J].Neuropsychopharmacology,2005,30(12): 2205-15.
[16]Hirose S,Ashby C R Jr.An open pilot study combining risperidone and a selective serotonin reuptake inhibitoras initialantidepressant therapy[J].JClin Psychiatry, 2002,63(8): 733-6.
[17]Szabo S T, Blier P. Effect of serotonin reuptake inhibition plus 5-HT2A receptor antagonism on the firing activity of norepinephrine neurons[J].JPharmacolExpTher, 2002,302(3): 983-91.