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免疫抑制剂合理用药

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免疫抑制剂合理用药

免疫抑制剂的TDM与合理用药

一、治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)

(一)免疫抑制剂TDM的简介

Vine W等于1987年首先报道了环孢素A(cyclosporine, CsA)的治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)。自此,全球逐渐开展了免疫抑制剂的临床药物浓度监测。1995年KahanBD认为由于存在个体之间的差异,以及药物在体内分布差异,治疗药物在个体的代谢状态不尽相同,对于治疗窗狭窄的免疫抑制药物,日益需要进行临床药物监测以预测治疗效果,避免药物剂量使用不当引起免疫抑制不足或引起药物毒副反应。亦庄同仁医院泌尿外科杨建林

对于每个个体来说,许多药物都存在药代动力学和药效学的较大差异。事实上,TDM在不同学科上很大程度依据标准剂量或体重调整药物剂量并监测全血或血浆药物浓度,通过检测药物浓度和调整药物剂量达到预先规定的靶浓度,从而避免药物过量引起中毒或药物不足而不能达到预期的治疗效果。

(二)免疫抑制剂TDM的主要目标

通过检测免疫抑制药物浓度,最大限度地增加药物的免疫抑制作用,同时减少药物的不良反应,相应地减少医疗开资。对于器官移植学科,免疫抑制剂TDM的主要目标如下:

1.预防(急性、慢性) 排斥反应,促进移植受者及移植物长期存活;

2.治疗/逆转排斥反应;

3.减少不良反应(肿瘤、感染或其他);

4.较好的成本效益

(三)免疫抑制剂TDM的必要性及合理用药

在器官移植领域,免疫抑制剂的用药原则是根据受者年龄、体重、性别、人类白细胞抗原(HLA)匹配程度和群体反应抗体(PRA)等指标选择恰当的免疫抑制剂,依据监测的药物浓度调整免疫抑制剂的用量。根据药物的半衰期和药代动力学选择服药时间和给药途径。

在移植术后不同时间选择不同的理想靶目标浓度。针对每个个体选择药物剂量时,既要考虑药物的疗效,又要考虑药物对个体的毒副作用。一般来说,早期免疫抑制剂用量宜大,后期逐渐减量维持。采用个体化原则,对于再次移植及致敏患者、中轻年患者剂量大, 老年受体及亲属供体移植病人剂量小。如果使用药物剂量过大,由于剂量累积,病人容易发生感染和恶性肿瘤。在急性肾小管坏死阶段,CsA或者FK506应该减量, 骁悉在此阶段也容易累积中毒导致骨髓抑制。所以,免疫抑制剂的药物浓度监测(TDM)在器官移植术后非常重要。移植器官长期存活将面临免疫因素和非免疫因素的双重损害。无论慢性排斥反应,还是远期药物毒性损害,都将减少移植物存活时间,最终导致移植物失功。所以,在器官移植领域或自身免疫性疾病治疗中,应当动态监测免疫抑制剂的血药浓度,相应地调整药物剂量。达到理想的治疗目的。

临床上理想的抗排斥治疗目标[3]为患者存活率大于95%,移植物存活率超过90%,排斥反应发生率小于10%,感染发生率低于10 %,淋巴瘤及其它肿瘤发生率不到11%。

通过免疫抑制剂的联合使用,可以减少每种免疫抑制剂的用量,减少毒副作用发生。针对肝功能不良的个体,采用MMF代替Aza,FK506替代CsA,减少药物肝损害。对于慢性移植肾病患者,减少或者停用有肾毒性的CsA, 采用低肾毒性的FK506、MMF、Pred三联治疗。对于糖尿病肾移植患者,尽量避免使用大剂量FK506。对于高龄肾移植患者,免疫抑制剂不应太强,尽量避免使用单克隆或多克隆抗体作为诱导治疗,否则,容易招致严重感染发生。高血脂患者容易导致心脑血管疾病,通过影响移植肾脏的微循环,引起慢性移植肾病。Rapa的高血脂发生率相对较高,MMF和Aza骨髓抑制副作用较多。所以,在合理选择免疫抑制剂的同时,密切监测药物浓度,才能最大限度的减少免疫抑制剂的不良反应,而不影响药物的疗效。所以TDM对器官移植病人长期存活非常重要。

二、常用免疫抑制剂的分类

免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原的反应性。临床上采用免疫抑制药物治疗各种自身免疫性疾病,在器官移植中免疫抑制治疗主要用于预防和治疗术后移植物排斥反应以及移植物抗宿主病。此外,免疫抑制在诱导移植受者产生特异性耐受过程中也发挥着重要的作用。

(一)根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为4组: 1.微生物酵解产物: CsA 类、FK506 、雷帕霉素(rapamycin,RaPa)及其衍生物SDZ RAD、米唑立宾(mizoribine,MZ)等;2. 完全有机合成物: 激素类、硫唑嘌呤(azathioprine ,Aza)、Leflunomide、breqinar (BQR) 等;3.半合成化合物: 骁悉( mycophenolate mofetil , MMF)、SDZIMM125、Deoxyspergualin(DSG , 脱氧精瓜素) 等。4. 生物制剂: antithymocyte globulin (ATG)、antilymphocyte globulin(ALG) 等。

(二)根据作用机制,又可分为5 类:

1.细胞因子合成抑制剂:CsA 类、FK506;

2.细胞因子作用抑制剂:RaPa,Leflunomide;

3.DNA 或RNA 合成抑制剂:MZ、MMF、BQR; 可能还有Leflunomide;

4.细胞成熟抑制剂:DSG;

5.非特异性抑制细胞生长诱导剂:SKF105685

(三)目前免疫抑制剂临床应用分类:

1.预防性用药:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone, 仍采用以CsA (或FK506)为主的二联、三联或四联用药,预防排斥反应。如CsA(或FK506) + MMF(或Aza) + Prednisone。

2. 治疗/逆转急性排斥反应(救治用药) : MP(甲基强的松龙)、ALG 或ATG 、Murononab2CD3 或CD4、MMF、FK506 等冲击或替代治疗。

3. 诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能恢复、高危病人、二次移植、环孢素肾中毒病人): ATG 或ALG、KT3 或OKT4 , Simulect 或Zenapax等药物,然后用以环孢素为主的二联或三联法。

三、常用免疫抑制剂的TDM

(一)环孢素A(Cyclosporine A,CsA)的TDM

1.环孢素A(Cyclosporine A, CsA)的历史

环孢素A最早于1970年由Thiele和Kis从采自挪威南部Hardanger Vidda地区的土壤中获得的多孢子木霉菌(Tricoderma polysporum, 又称Tolypocladium inflalum gams)中提取获得。有趣的是,CsA并非由培养液中提取,而必须从菌丝体中提取而得。最初被称为24-556的CsA表现对真菌的抑制作用非常微弱。1971年发现其具有免疫抑制潜力,并且发现这种免疫抑制作用与全身的细胞活动不相关。1973年成功地用柱状色谱吸收法将混合物24-556分离获得两种纯物质:CsA和CsB。1973年Gubler发现24-556对由免疫介导的大鼠关节炎有强烈的抑制作用。1975年采用单晶体X光衍射和化学降解法,Petcher成功地绘出了CsA的化学结构。同年稍晚些时候,Wenger完全合成了CsA。1976年Borel首次报告了CsA在大鼠心脏移植、兔和狗的肾移植特别是同源猪心脏移植中具有强烈的免疫抑制效果。采用CsA治疗的猪心脏移植物中位存活时间达到68天,采用经典免疫抑制方案(Aza+Pred)存活期仅6天。

1978年Calne首先在剑桥大学将CsA用于临床肾移植,引起轰动,应用CsA取得显著疗效,使人、肾存活率大大提高,激素用量减少,感染等并发症的发生率显著降低。自20世纪80年代初起,CsA广泛应用于肾移植临床,良好的效果也促使心、肝移植告别实验阶段正式进入临床应用,成为治疗终末期心、肝疾病的唯一有效措施。1979年后期Harzl发现CsA必须与其它药物特别是激素合用才能安全地发挥疗效。1980年Starzl在临床上采用CsA+Aza+Pred三联免疫抑制方案使临床肾、心、肝、胰腺移植1年存活率由50%提高到80%,5年存活率由25%提高到60%。1983年美国FDA批准CsA,从此器官移植领域正式进入了“CsA 时代”。以后又对CsA的剂型进行了不断的改进,以增加其生物利用度,减少药物浓度变异性。尤其是1992年推出经微乳化技术处理的Neoral?,进一步改善了CsA的药代动力学特性,使临床应用更具可预测性,促进了CsA免疫抑制疗效。Neoral?于1995年被美国FDA批准使用。

1987年Kino等发现普乐可复(当时命名为FK506)。同年Ochiai报告使用小剂量FK506可显著延长大鼠心脏移植物的存活时间,次年Starzl正式将其应用于肝、肾、小肠移植临床,取得良好效果,并逐渐在临床上推广应用,改变了CsA一统天下的局面。

环孢素A和FK506都属于钙调神经素抑制剂(Calcineurin inhibitor, CIN)。CIN在调节对T细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子的产生方面起主要作用。钙调神经素(Calcineurin,CN)是一个二聚体的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶,由具有催化活性的A亚基(CNA)和含有四个钙结合位点的结合亚基——B亚基(CNB)组成。

尽管CIN具有强力的免疫抑制作用,对临床移植效果的改善发挥了重要的作用。但近年来研究发现,CIN

具有增加TGF-β表达的作用,后者是一种具有双重作用的细胞因子,既具有免疫抑制效应(通过上调P21活性使细胞周期停滞于G1期),又同时具有刺激基质蛋白产生,抑制基质降解和刺激纤维母细胞增生等一系列促纤维化效应。CIN与慢性排斥反应的发生有密切关系。关于CIN的肾脏毒性,尤其是致肾脏纤维化的作用已经引起移植界的高度重视。

2.环孢素A 的分子结构和药代动力学

CsA是由11个氨基酸构成的环状多肽,分子量为1202,不溶于水,但溶于许多有机溶剂及酯类。CsA口服液或硬胶囊(Sandimmun?)口服后由上段小肠吸收,其吸收缓慢、不完全、变异性大,并且受胆汁、进食及脂类食物的影响。肾移植患者术后早期吸收率较低,约4%-26%,随时间延长及肾功能恢复可明显上升至50%以上,可能与尿毒症纠正后肠道吸收功能改善有关。由于CsA理化性质的限制,CsA的生物利用度个体差异十分明显。Kahan(1985)报告其变化可从1%到89%不等,平均口服生物利用度约30%,故口服用量为静脉用量的3倍。口服后2-4小时(平均2.8小时)血药浓度达到峰值,吸收半衰期0.5-3小时。经肠道吸收的CsA广泛分布于体内各种组织,尤以富含脂肪的肝、胰、肾、甲状腺、肺、皮肤以脂肪组织以及富含淋巴的脾、胸腺、淋巴结组织中浓度较高。在血循环中,50%-70%的CsA与血细胞成份相结合,血浆中仅约4%。其中与红细胞结合占80%,与淋巴细胞结合仅占4%-9%,血浆中CsA主要与脂蛋白相结合(21%),8%与其它血浆蛋白相结合。CsA口服液及硬胶囊(Sandimmun)剂量与血药浓度间不呈线性关系,可预测性低;个体间及个体内变异度较大。Kahan(1994)报告,接受同等剂量的Sandimmun治疗后一周的移植受者其CsA谷值浓度的差异最高可达80倍。与AUC相比,谷值浓度对于预测药物暴露情况几几乎没有无价值。与Sandimmun相反,微乳化软胶囊CsA——Neoral的药代动力学特性明显改善,达峰时间(Tmax)缩短为1-2小时;峰浓度(Cmax)及相对生物利用度较同等剂量的Sandimmun增加74%-139%;AUC增加约30%。与Sandimmun相比,Neoral的剂量与AUC的相关性改善(r=0.61-0.7对0.5-0.52)。Kovarik,Kahan等研究显示,当Neoral以1:1的比例替代Sandimmun后,CsA体内总体暴露增加,表现为AUC和Cmax增加;空腹时CsA浓度增加22%;个体间及个体内AUC、Cmax、C0、C12的变异度在使用Neoral的病人中均明显低于服用Sandimmun者。

CsA在肝脏经内质网及细胞色素P450同功酶(CYP3A4及CYPHPCN3)水解、去甲基化、硫化以及1位环化等作用代谢成超过30种代谢产物,大部份(>90%)经胆汁排泻,其中仅不到1%以原型排泄;仅6%由尿中排泄,其中原药仅0.1% 。CsA生物半衰期约为14-27小时。

3.环孢素A作用机制

与传统的非特异性免疫抑制剂不同,CsA对于在排斥反应中起重要作用的T细胞有高度选择性地抑制作用,其确切作用机理尚未阐明。目前认为,主要与其抑制CIN所引起的细胞因子转录、分泌,从而阻止T细胞激活、分化有关。

CsA进入细胞浆后,在Ca2+的协同下与环啡啉(Cyclophilin, CyP),又称免疫啡啉(Immunophilin)相结合,构成CyP-CsA复合物。CsA-CyP复合物与CNA和CNB结合构成异源性三聚体,进一步再与Ca2+和CaM8形成具有抑制CN作用的五聚体,后者通过抑制NF-AT的去磷酸化,抑制其向胞核的转位和促使其从细胞核上脱落,从而抑制由NF-AT所引发的细胞因子(以IL-2为主)的转录过程,阻断T细胞的活化。CsA主要作用于细胞周期中G1早期阶段,其主要作用靶细胞为T辅助细胞(Th)和细胞毒性T细胞(CTL),而T 抑制细胞(Ts)因其为Ca2+非依赖性,故不受CsA影响。另外,CsA对B细胞增殖也有一定影响,不仅可阻止B细胞增生,还可诱发或促进B细胞凋亡。在活体内,CsA可通过抑制Th的功能而间接影响B细胞产生抗体的功能。

4.环孢素A的TDM及临床意义

由于CsA药物治疗窗相对较窄,加之药物吸收、代谢变异度较大。为保证免疫抑制效果,同时避免药物过量或过度免疫抑制带来的毒副作用,应对患者定期进行血药浓度监测。

荧光偏振放射免疫法(FPIA),又称TDX法,是目前最广泛采用的检测方法。既往临床血药浓度检测均采用谷值浓度(Cmin)测定,长期以来也一直认为Cmin可指导临床用药。但近年来研究显示,CsA剂量与Cmin 的相关性极差,而CsA吸收变异度过大是引起急、慢性排斥反应以及CsA肾毒性的重要危险因素。AUC是反映急性排斥发生率、移植器官生存率的敏感指标。AUC0-4反映吸收变异最大的时段,其通过影响药物的暴露而影响疗效。尤其是Neoral?使用后Tmax时间提前,Cmax升高,Cmin测定更加不能反映药物的暴露情况。AUC0-4测定高度精确,可在增加免疫抑制疗效的同时保证安全性,但在常规临床工作中不适用。因此选择一个与AUC0-4相关性最好,并能反映最大免疫抑制效应出现期间的单点浓度测定对临床有重要的指导意义。大量研究显示,C2与AUC0-4的相关性最佳(r2=0.85),而C0的 r2仅0.12,C3的 r2为0.70。levy 等于2000年报告肝移植国际多中心临床试验的结果显示,与C0相比C2监测可使急性排斥的发生率降低25%,并可降低急性排斥发生的严重程度。在术后3天达到目标C2浓度的病人中,3月时急性排斥发生率仅为12.5%。Barama等(2000年)报告,在肾移植中C2是一个减低排斥反应发生概率的敏感的预测指标。当C2目标浓度为1.7μg/L时产生最佳的临床疗效,但目前研究表明,C2:1000-1200ng/ml时,无急性排斥反应发生,C2:1200-1400ng/ml, 无急性排斥反应发生,中毒可能。C2: 800-1000ng/ml,无中毒,急性排斥反应发生率>30%,所以理想治疗窗浓度:1000-1400ng/ml。C2监测还可预测亚临床排斥反应的发生。

急性排斥反应(acute rejection,AR)发生组与无AR组比较,C0差别不明显,C2有高度显著性差异(见表1)。CsA中毒组与非中毒组比较,C0值差别显著,C2组有高度统计学差异(见表2)。

表1 AR时C0、C2的比较

表2 CsA中毒时C0、C2的比较

5.环孢素A 的毒副作用

CsA最显著的毒副反应为肾毒性,发生机理与其阻断CIN的效应有关。当CsA与CIN作用后可通过CNAs诱导产生肾血管收缩效应,从而减少肾内血流量、降低GFR。其作用机理尚未明确,据认为与促进血小板粘附、上调内皮素和血栓素A2的合成和/或释放有关。在移植的初期出现的为急性可复性肾毒性损害,临床表现为Scr升高。使用CsA组术后即刻移植肾无功能发生率可高达52%,急性肾小管坏死发生率为46%,而采用Aza+Pred的常规组分别仅为39%和32%。CsA肾毒性除发生在肾移植患者外,在肾外移植(如心、肝)受者中也十分常见,可达38%和37%。除上述缩血管物质的作用外,CsA还可上调致纤维化因子TGF-β的表达,后者可促使动脉中层及间质平滑肌细胞增生,系膜细胞增殖和局灶性乃至广泛性间质纤维化,最后导致移植肾丢失。

其它常见的副作用包括:①高血压,发生率可高达68-96%,与CsA激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起血管收缩有关;②血脂代谢异常,包括高胆固醇血症(16%-78%)和高甘油三脂血症(15%);③高尿酸血症,发生率30%-84%,痛风性关节炎发生率4%-11%。此副作用与CsA影响肾小球滤过以及近曲小管重吸收功能,导致血浆尿酸排泄减少,重吸收增加有关;④肝脏毒性,发生率10%-50%,表现为伴高胆红素血症的胆汁淤积以及ALT增高。慢性药物诱导引起肝功能障碍与胆囊结石和胆管结石病的发生率增加有关;⑤神经毒性,表现为肢体震颤、失眠、烦燥、偶尔可出现惊厥、抽搐、白质改变等脑病综合征的症状,尤其是与大剂量甲基强的松龙联合应用时更易发生,一般减量后症状即可缓解;⑥糖尿病,服用CsA与类固醇激素的患者中约10%在术后1年内可发生移植后糖尿病(PTDM),其中50%以上为胰岛素依赖型。CsA可直接抑制胰岛细胞的功能和胰岛素的释放。其它副作用还有多毛、齿龈增生、痤疮等。

早在CsA进入临床使用以前,就已经注意到了它的肾毒性,它可以潜在性地引起终末肾功能衰竭。FK506的肾脏毒性相似于CsA。几种与使用CsA相关的肾毒性类型包括:急性肾功能不全、溶血性尿毒症综合症和不可逆性间质纤维化。使用CsA的肾移植病人和自身免疫功能紊乱的病人常常报道有肾中毒发生。

CsA肾中毒的机制可能与下列因素有关:1.刺激肾素-血管紧张素系统,引起血浆肾素活性增高。2.引起线粒体钙离子转运障碍,造成线粒体内钙离子聚集,形成微小钙化灶。3.可以使血管内皮细胞分泌PGI2减少,引起血管内皮损伤。4.减弱Na+-K+-ATP酶活性,造成肾小管基底膜损害。5.CsA的相对不溶,易于在肾小管细胞沉积形成空泡,引起栓塞。

最近,一些人认为,两种钙调神经素抑制剂所引起的肾中毒以及由它们激活纤维蛋白生长因子所导致的组织学紊乱(也称慢性移植肾肾病,Chronic Allograft Nephropathy, CAN),已经抵消了它们在降低急性排斥方面所起的正面作用。

6.环孢素A 与其它药物的相互影响及TDM的意义

1.加速CsA 代谢的药物,使CsA 血药浓度降低,排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药

2.降低CsA 代谢的药物,使CsA 血药浓度增高,药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。

3.特发的相互作用,使CsA 毒性上升,如氨基苷类、二性霉素B 、万古霉素、氟喹诺酮类。

上述药物相互作用一般在抗感染治疗7~14 d后起作用,需监测血中CsA 浓度,但特发作用首剂量可发生,测CsA 无用。因为抗感染药物调节肝内细胞色素P2450 酶,增加CsA 肾毒性,所以移植病人抗微生物治疗的同时要检测CsA C0和C2指导临床合理用药。抗感染治疗时选用肾毒性低的β内酰胺类药、氟康唑等。当移植病人合并结核抗痨治疗时,密切监测CsA的浓度(C0, C2),及时调整药量,防止急性排斥反应发生。

7.环孢素A的目标浓度(见表3)

表3 CsA-C0的治疗窗浓度(ng/ml)

(腹部器官移植手册)

(二)雷帕霉素的TDM

1.雷帕霉素的分子结构

雷帕霉素(rapamycin , RAPA ,商品名Sirolimus) 是美国Home Products 公司研制开发的新型抗肾移植排斥反应药物,1999 年9 月由美国FDA 批准上市。RAPA 是从吸水性链霉菌( Streptomyces hygroslopicus ) 发酵液中提取出来的一种内酯类化合物。分子式:C51 H79 NO13 ,相对分子质量为914。易溶于乙醇,氯仿,丙酮等有机溶剂,极微溶于水,是一种可以人工全合成的大环内酯类免疫抑制剂。

2.雷帕霉素的作用机制

雷帕霉素与FK506 ,CsA 的作用机制不同,如前者对淋巴因子的表达影响甚微,后者却可影响一系列淋巴因子的表达[28]。目前研究表明[29] FK506 和CsA 通过抑制钙调神经素(Calcineurin) 产生免疫抑制作用,RAPA 则通过影响独特的细胞信号传导途径来抑制机体免疫功能。RAPA 和FK506 在体内共用相同的受体[30-31] , 即FK506 结合蛋白(FK506 binding protein , FKBP) 。RAPA与之结合后,一方面通过抑制p70 S6 kinase 的激活,使核糖体40S 亚单位S6 蛋白不能磷酸化[32] ,影响蛋白质的合成,另一方面[33]通过抑制Cyclin D2 ,Cyclin D3,cdk4 ,cdk6的表达和Cyclin E2cdk2 复合物的激活使细胞停滞于G1 中晚期, 不能继续增殖。其直接作用靶点可能是一与磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinosistol kinase) 具有同源序列的蛋白(2549 个氨基酸, 相对分子质量: 289 000) , 暂命名为mTOR ( mam2 malian TOR) RAPA 作用环节尚有待进一步研究。

3.雷帕霉素的临床应用

雷帕霉素主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应,尤适用于并发肾功能不良、震颤、高血压的患者。同时服用硫唑嘌呤和泼尼松的两组患者一组服用西罗莫司(sirolimus , 血药浓度30 ng/mL,2 个月后降为15 ng/mL),另一组服用CsA(血药浓度200~400 ng/mL,2 个月后降为100~200 ng/mL) ,一年后统计二组肾移植成功率、患者存活率、急性排斥反应发生率分别为98 % ,100 % ,41 % 和90 % ,98 % , 38 % , 统计学均无显著差异[34]。表明RAPA 完全可以替代CsA 。RAPA 和CsA 联用疗效更佳,且可减少药量及不良反应。在以CsA/ 皮质激素为基础的治疗中加入西罗莫司,可显著减少非黑色人种肾移植患者6 个月内急性排斥

反应的发生率[35]。

4.雷帕霉素的药代动力学

服用RAPA 后,70 %~75 % 的患者血药浓度在1 h 内达到高峰, t1/ 2为57~62 h[36]。在血液中RAPA 大部分与红细胞结合,其余部分与血浆脂蛋白结合。 RAPA 主要由肝微粒体酶系细胞色素P450 3A 代谢(此酶也参予FK506 与CsA的代谢),从胆汁中排泄。

5.雷帕霉素的TDM

雷帕霉素是一个新型强效的免疫抑制剂,主要用于防止肾移植术后急性排斥反应的发生,可以单独使用或者与CsA或FK506联合使用。雷帕霉素是临界的剂量药物,尽管其有效剂量和中毒剂量显示出与Rapa低血浓度和高血浓度分别存在良好的相关性。然而,Rapa的靶治疗浓度仍然还在研究中。可能依据单独使用Rapa,还是联合CsA/FK506而不同靶治疗浓度变化较大。而且,移植后使用Rapa与其它药物存在相互作用,其中包括CsA/FK506,也是通过CYP450 3A4系统代谢。因此,毫无疑问一个快速、可靠、特异性的方法检测移植病人的Rapa血药浓度是必不可少的,使用TDM可以达到理想的治疗效果。

尽管免疫测定方法是测定Rapa TDM的理想方法,但是由于其主要代谢产物没有交叉反应或反应较低,所以很难分离出Rapa抗体。在许多检测Rapa血药浓度的方法中,高相液普分析方法(high-performance liquid chromatography,HPLC)或HPLC/MS/MS被认为是检测Rapa浓度的金标准。其它方法包括:HPLC-UV(紫外线测定)。Giovana Seno D M等[40]报道了150例肾移植病人使用雷帕霉素3年的临床经验。在雷帕霉素治疗的病人为了使用TDM战略,作者采用了Maleki等描述的方法,根据HPLC-UC操作常规指导,目的提高提取量,提高分离,减少干扰,减少样本量,维持敏感性。

从II期和III期临床有限的数据得知人种因素对雷帕霉素药代动力学的影响。病人体重和体表面积和雷帕霉素的分布相关。使用人种的分析方法,发现种族对t1/2和CI/F/wt(口服清除与体重标准)影响较明显。在女性,种族不同产生的t1/2和CI/F/wt的差别分别为15%和12%。

非洲美国人口服清除率(CLpo),tmax,Vd和全血比率值与非非美人比较发现非洲美国人Clpo和tmax较高,提示在这类人群中吸收率减少,排泄率增加。因此,非洲美国人与其他病人比较要求雷帕霉素用量更大。发现贫血兔不能够维持雷帕霉素的治疗浓度,可能因为高浓度的雷帕霉素进入兔的红细胞。

1995年许多专家提出进行雷帕霉素的TDM,并且很快在许多使用雷帕霉素临床单位采纳。指导意见如下:

⑴收集标本用包含EDTA抗凝管采集谷值浓度全血。

⑵不应当在室温下储存雷帕霉素的血标本。

⑶测定方法应当具有特异性,且为大家广泛接受。

⑷在急性期监测频率为每24小时一次,实验室提供同一天变化结果。

⑸实验室测定雷帕霉素应当参加客观质量保证规程。

有几篇研究报道发现雷帕霉素的谷值浓度与AUC存在较强的相关性,提示监测谷值浓度可以反映药物代谢的动力学特征(见图1)。

表4 雷帕霉素谷值浓度在低剂量CsA和标准剂量CsA比较。

图1 Rapa谷值浓度与曲线下面积的相关性

一个有限样本(三个全血标本,在服用后0,2 和6小时)来估算AUC提供了甚至更加可靠的药物暴露测

定方法,较谷值浓度更加可靠。

6.雷帕霉素的不良反应和注意事项

与CsA 产生的肾毒性、神经毒性和高血压等不良反应不同,RAPA 主要不良反应是骨髓抑制和高血脂。患

者分别服用RAPA 或CsA 后(同时还都服用硫唑嘌呤和泼尼松), RAPA 组血肌酐水平显著低于CsA 组( P ≤0. 05) ,但血甘油三酯、胆固醇水平升高和血小板、白细胞减少的患者多于CsA 组(分别为51 %∶12 % , 44 %∶14 % , 37 %∶0 % 和39 %∶14 %) 。有肝病、感染、高血脂或其他严重及慢性疾病者慎服。RAPA 对胎儿有无影响尚不清楚,孕妇服用需遵医嘱。小于13 岁的儿童禁服。

RAPA 口服液应用水和桔子汁稀释兑服。因RAPA 与葡萄汁有代谢性相互作用,故不可用葡萄汁稀释兑服。

若与CSA 和泼尼松联用,最好CSA 服后4 h 时,每日一次,剂量遵医嘱,一般为每日2~5 mg。在移植术

后3个月内,与其它免疫抑制剂联合使用时,Rapa的目标谷值浓度宜为8~16ng/ml。

图2 RAPA与其他药物的相互影响

Diltiazem地尔硫卓,Acyclovir 阿昔洛韦,Glyburide 优降糖,Nifedipine尼莫地平, Digoxin地高辛, Rifampin利福平, Neoral环孢霉素, Ketoconazole酮康唑。

(三) FK506的TDM

1.FK506的分子结构

FK506是日本藤泽药品公司发现的.1982年,在寻找新免疫抑制剂的过程中,从日本筑波土壤中分得一株

链霉素,命名为筑波链霉素(Streptomyces tsukubaiensis)。1984年,从该菌的发酵液中分离得到FK506,它对小鼠显示免疫抑制活性,1985年,阐明其化学结构如图。

2.FK506的免疫作用机制

FK506在体外和移植物(皮肤.心脏.肾脏)实验模型上呈现强烈的免疫抑制活性,并于1989年首次发表

在肝.肾.胰移植体内实验中,口服或肌注都使大鼠的心脏移植排斥反应受到抑制.在狗肾脏和肝脏移植

试验中,以0.1~0.2mg/kg/d的剂量给药,即可阻止排异反应,延长生存期,还能有效的延长同种异体移

植物(心.肝.肾和肢)和异种移植物(心和皮肤)的存活期,明显地减轻胶原蛋白诱发的关节炎,移植

物抗宿主反应,全身性红斑狼疮,变应性脑脊髓炎,自身免疫性葡萄膜炎等.

FK506体内作用机制是与细胞内FKBP212 蛋白结合而阻断T 细胞活化基因的转录, 同时阻止T 淋巴细胞信号的传导途径, 对B 细胞的活化有潜在的抑制作用[37]。

FK506 口服后被迅速吸收, 平均口服生物利用度仅为20% 左右, 治疗窗浓度范围小(5~ 20ng/ml ), 而

且患者个体之间存在着较大程度的差异, 所以药物剂量需要个体化, 以达到所需求的全血谷值浓度[38-39]。

3.FK506的药代动力学及TDM

目前主要采用竞争性ELISA方法检测FK506。FK506在国内应用时间短,该药在中国人的药代动力学研究刚刚开始,还缺乏大规模多中心的系统观察。已有资料表明该药个体生物利用度差异较大,药物浓度过高会出现严重的神经和肾毒性等,尤其是致糖尿病、高血脂等不良反应。

武国军等为了解肾移植患者体内普乐可复(FK506) 药代动力学特征, 为临床制定个体化用药方案提供依据,采用微粒子酶免分析仪测定用药前后不同时间全血中FK506浓度, 以3P97 药动学程序拟合求算FK506 药动学参数。结论为降低FK506全血浓度波动范围, 采用8h口服FK506一次更为适宜, 同时应加强FK506血药浓度监测, 确保用药安全和有效。张波等对3例心脏移植患者用FK506 抗排斥反应的血药浓度和治疗效果进行了动态观察,结果显示FK506 是一种有效的基础抗排斥药物,3 例患者无一例出现急性排斥反应。血药浓度维持在10~20ng/ ml之间,病人肝肾功能始终维持在较好水平,无明显波动,治疗效果满意。

唐孝达和项和立等分别进行了大规模临床观察和药代动力学研究,提出我国人群FK506的理想治疗窗浓度(见表5和表6)。

表5 FK506-C0的治疗窗浓度(ng/ml)

(项和立等, 2001,12.New Horizon in organ transplantation)

表6 FK506-C0的治疗窗浓度(ng/ml)

(唐孝达等2001,12.New Horizon in organ transplantation)

与CsA相似,FK506治疗窗很窄,要求使用剂量必须个体化,以减少不良反应的发生,如:排斥反应、中毒和感染等。研究显示FK506有相当大的体内和个体药代动力学差异。因此,推荐FK506做TDM。由于血液标本多次密集采集困难,所以关于FK506儿童患者的药代动力学资料罕见。目前,儿童普遍采用成人免疫抑制剂的使用方法。药效学的报道也十分罕见。大多数药代动力学数据采用相对较少数量的纯系病人,从短期密集采集的血标本计算获得。 FK506使用剂量和血药浓度相关性较差。然而,谷值浓度与曲线下面积(area under the concentrations, AUC)的相关系数r=0.91到0.99。贝叶斯定理预测是TDM的工具,用于人种药代动力学参数评估(如平均人口药物清除率和分布体积),结合期望的相关变异和病人的信息(如体重和肾脏功能)来预测通过特殊剂量达到的内在药物浓度。测量的药物浓度用于反馈信息。每个病人的药代动力学参数变为个体化,减少影响人种的参数。理想地说,这些技术也能通知临床医师使用一个恰当的剂量来维持或达到要求的药物浓度。使用日常TDM对一些治疗窗狭窄的药物,已经成功地使用贝叶斯定理进行预测。然而,还没有广泛评价CsA/FK506在与其它药物同时使用时的TDM。到目前为止,只有一个研究测验了贝叶斯定理预测FK506治疗剂量个体化的准确性。最近Charlene Willis等对35例儿童肝移植和70例成人肾脏移植病人使用常规TDM数据进行了两组人群FK506药代动力学分析。使用NONMEM项目得到了第一状态吸收和排泄的药代动力学模型。在这些人群中,可以确定FK506的外观清除(CL/F)和外观体积分布(V/F)的最大可信区间和个体变异值。对于儿童患者影响CL/F的最重要因素是移植物类型(如整个儿童肝脏还是半个成人肝脏)。对于成人肾脏移植血红蛋白分数是影响CL/F的最重要因素(见图4)。

图4贝叶斯定理预测和观察到的FK506谷值浓度与曲线下面积的相关性

(四) 骁悉(Mycophenolate Mofetil,MMF)的TDM

1.骁悉的分子结构及作用机制

骁悉(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物,在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA,MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用。研究表明[4],MMF还能通过抑制淋巴细胞活化过程中第一及第二信号的激活,从而达到免疫抑制的目的。自从Sollinger首次成功地将MMF应用于肾移植之后,该药物因具有独特的免疫抑制作用和无肾毒性而倍受关注。据报道,MMF能使急性排斥反应的发生率降低50%[5]。目前认为钙调神经素类抑制剂(CsA、FK506等)可导致慢性移植肾病,MMF作为无肾毒性的强效免疫抑制剂可以用于肾移植术后的维持用药。尽管MMF无肾毒性,但它也存在着其他方面的不良反应。

2.MMF常见的不良反应

MMF常见的主要不良反应是对消化系统、血液系统的影响;另外,用药使感染特别是巨细胞病毒(CMV)感染疾病和恶变的发生率增加[6]。由巴塞罗那科学委员会的Grinyo等主持的欧洲MMF合作研究小组曾对491例肾移植患者进行研究,验证了以上各项不良反应,并且存在MMF3g/d不良反应总体发生率大于2g/d这样一个趋势。Johnson等[7]新近研究发现,MMF的不良反应与年龄也存在一定关系,老年(≥55岁)肾移植受者中胃肠道症状、机会性感染更常见。

(1) 血液系统

通过对肾移植术后的观察发现,血液系统的不良反应发生时间多见于术后第2至6月, Grinyo统计发

现,MMF3g/d、2g/d及安慰剂各组的总体发生率分别为23.8%、25.5%、13.3%。白细胞减少症是MMF主要的

血液学改变,有研究报道[9,11]白细胞减少症的发生率为3.2%~7.8%。贫血的发生也占一定比例。Suwelack等学者[12]发现MMF所致的贫血是可逆的,通常在术后24周血色素恢复至术前水平。血小板减少症MMF组与安慰剂组间无显著差异,各组的发生率为3.1%(MMF3g/d组)、4.2%(MMF2g/d组)、4.8%(安慰剂组)。这些血液系统的不良反应使MMF无骨髓抑制一说受到质疑。

(2)胃肠道症状

主要包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐,严重者可有胃肠道出血。Grinyo等报道MMF3g/d、2g/d及安慰剂各组胃肠道不良反应总体发生率分别为52.5%、45.5%、41.6%。其中腹泻的发生率各组分别为15.6%、12.7%、12.7%,居胃肠道症状的首位。

近年来一些报道[8-10]提示胃肠道的总体发生率降至9%~13%。腹泻仍是主要症状。胃肠道出血的发生率为2%[11]。这些胃肠道症状与MMF用药早期在胃肠道局部形成高浓度有关。

(3) 感染

机会性感染特别是CMV感染在用药后最为常见,其发生率较安慰剂组有着明显差异,Cailhier等学者[13]报道MMF组CMV感染的发生率为19%,安慰剂组为5%,二组有明显的差异。MMF导致的CMV感染疾病的发生率与硫唑嘌呤(Aza)也有明显差异,据Sollinger等报道其发生率分别为10.8%~11.0%(MMF3g/d组)、7.0%~

9.1%(MMF2g/d组),而Aza组的发生率为6.0%~6.1%。除机会性感染外,尿路感染、全身感染也占了一定比例。Vancouver报道MMF3g/d组尿路感染的发生率为42%、MMF2g/d组为41%,而Aza组为35%;全身感染MMF3g/d组的发生率为19%、MMF2g/d组为15%、Aza组为15%。

(4) 恶变

最多见的是皮肤癌,包括基底细胞癌和鳞状细胞癌。 Vancouver报道MMF3g/d组皮肤癌的发生率为5%、MMF2g/d组为9%,Aza组为5%。移植术后淋巴瘤/淋巴细胞增生症(PTLD)发生的例数少,MMF3g/d组和MMF2g/d 组的发生率均为1.2%,Aza组则为0.6%。据Sollinger报道,上述恶变发生率为1.2%(MMF3g/d组)、

0.6%(MMF2g/d组)。虽然例数较少,但是免疫抑制过度而引发的肿瘤问题随着移植术后时间的推移更应引起重视。

3. MMF药代动力学及其TDM

监测MMF血药浓度,进行个体化给药时,应考虑到影响MMF吸收、MPA处置(分布、代谢和排泄)、游离MPA 比率以及药物间相互作用等诸多因素。

(1) 影响吸收的因素

抗酸药物如H2受体阻断剂能影响MMF的吸收,降低MPA C30及MPA Cmax,食物的摄入也影响着MMF的吸收,餐后服药可使MPA Cmax降低约25%,但不影响MPA AUC0~12h.。

(2) 影响处置的因素

血浆白蛋白水平是影响MMF处置的主要因素,血浆白蛋白浓度低时,游离MPA浓度则升高[14]。肠肝循环的改变以及受糖皮质激素影响葡萄糖醛酸转移酶活性的改变均影响MPA的代谢。肾小球滤过率(GFR)降低

时,MPAG清除率降低,血浆中高浓度的MPAG(>100mg/l)通过竞争结合白蛋白,使游离MPA比率上升,而血色素(Hb)对游离MPA浓度无影响[15]。

(3) 药物间的相互作用

Calcineurin类免疫抑制剂与MMF共用时,能增加MPA的血药浓度,其机制是通过抑制MPA转化成MPAG过程中有关酶的作用而实现的。Zucker等[16]报道验证,在同等剂量MMF2g/d的基础上,使用FK506患者的总体MPA Cmin及AUC0~12h都明显高于使用CsA的患者,MPA Cmin分别为2.8mg/l±0.3mg/l、1.2mg/l±

0.4mg/l,(P<0.05),MPA AUC0~12h分别为50.2 mg/l·h/l±3.9 mg/l·h/l、32.1 mg/l·h/l±6.3

mg/l·h/l,(P<0.05),但对峰值Cmax的影响,前者略高于后者[16-17]。高浓度的水杨酸能与MPA竞争结合血浆白蛋白,增加游离MPA的比率,服用阿斯匹林的肾移植患者可增加游离MPA的浓度。而苯妥因钠、地高辛、华法令,即使高浓度时也不会影响游离MPA的浓度。

4. MMF不良反应与药代动力学之间的关系

MMF口服后经肠道进入体内,即迅速水解为MPA,其中大部分与血浆白蛋白结合,称结合MPA,非结合者称游离MPA。在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸结合物(MPAG),再由肾脏排泄。MPA的生物利用度以总体MPA AUC0~12h来表示, MPA AUC0~12h代表口服药物后0~12小时MPA浓度时间曲线下的面积,C30代表口服MMF后30分钟时的血药浓度,Cmin代表谷值浓度,Cmax代表峰值浓度。早期的研究表明,MMF的血液学等不良反应及排斥反应与MPA AUC0~12h密切相关。Gelder等[18]研究证实总体MPA AUC0~12h较小

(16.1mg/l·h/l)时,发生排斥的机会增大可达27.5%;若总体MPA AUC0~12h过高(60.6mg/l·h/l)时,则不良反应发生的机会增大可达44.2%。并且随MPA AUC0~12h的增加,发生过一次以上不良反应的总体发生率随之升高,分别为74%(AUC0~12h=16.1mg/l·h/l组)、77%(AUC0~12h=32.2mg/l·h/l组)、81%(AUC0~12h=60.6mg/l·h/l组)。特别是白细胞减少症,AUC0~12h高值组(AUC0~12h=60.6mg/l·h/l)的发生率为21.2%,与中(AUC0~12h=32.2mg/l·h/l)、低(AUC0~12h=16.1mg/l·h/l)值组12.8%、11.8%的发生率有明显统计学差异。腹泻的发生率,高、中、低值组的发生率分别为19.2%、8.5%、7.8%。胃肠道不良反应与MMF 的口服剂量更加密切,Michael等[19]研究报道这可能是由于药物早期在胃肠道局部高浓度所引起的。另

外,MPA AUC0~12h增高时感染的发生率呈上升趋势,当MPA AUC0~12h>90mg/l·h/l时,CMV感染显著增加,高达67%。Michel等[20]最近认为,不良反应与C30更具密切关系,按固定剂量每日2次,每次1gMMF,对31名患者术后3个月的随访中发现不良反应组与无不良反应组的C30之间有统计学差异,分别为32.99mg/l±12.59mg/l,7.45mg/l±5.40mg/l。

在正常情况下,血浆中MPA主要以结合形式存在,MPA与白蛋白的平均结合率为97%。先前的药代动力学参数是基于总体的MPA(包括游离和结合形式),而Nowak等认为游离MPA能准确反应免疫抑制的程度。Shaw等学者[21]提出,直接监测淋巴细胞内IMPDH的活性来替代血药浓度更具精确性。IMPDH的活性通过高效液相色谱法(HPLC)检测单核细胞内产物XMP来评价,但是检测技术、方法有待进一步改进和标准化。

5. MMF的TDM及其临床应用

根据临床研究结果,建议对多数成年的移植患者,可以按2g/d的剂量用药,这可使MPA AUC0~12h。维持在40mg.h/l以上,发挥免疫抑制作用,可有效预防急性排斥反应的发生[22]。对于儿童[23],根据体表面积来确定

MMF的首剂量,推荐首剂量为600mg/m2,然后可根据血药浓度及病人反应调整剂量。通常将MMF2g/d的剂量分为二次口服,另外也有人主张可将每日总剂量分三次以上给药,多次给药能降低MPA的峰值,但不影响MPA AUC0~12h,这样可避免因局部浓度过高而引起一系列早期的胃肠道不良反应[24]。建议在MMF使用过程中,

常规监测MPA血药浓度,MPA AUC0~12h能反应药物的利用度,Yeung等学者[25]提出四点法估计MPA AUC0~12h。不但与真实值接近(r2=0.890),而且经济方便。具体应用方法如下:测0、1、2、4小时的MPA血药浓度,选用公式MPA AUC0~12h=6.02+5.61 C0h+1.28 C1h+0.9 C2h+2.54 C4h。Land等学者[26]提出将MPA Cmin 作为监测指标,用以调整用药剂量,常规应用MMF1g/次,每天2次,若MPA Cmin低于2mg/l,则将MMF剂量加至3mg/l;若MPA Cmin高于6mg/l,则减量至1g/d。当在用药过程中产生严重不良反应时,及时地将MMF减量甚至停药是必需的,早期的胃肠道症状通过对症处理,大多数能够缓解。若胃肠道不良反应使患者不能耐受时,Braun等[27]提出可通过静脉使用MMF,但仅能短期应用(平均4天)。除此之外,还有一些措施也是有效和可行的,提高血浆白蛋白的浓度,使游离MPA的比率减少,可以降低MPA的活性作用,相应减轻不良反应。血透不仅可以改善肾功能,减轻移植肾的负荷,同时它可使MPAG部分清除,而不影响MPA的清除,从而使血浆白蛋白更多地与MPA结合,使游离MPA比率下降,由此也可以减少药物引起的不良反应。

综上所述,临床上根据监测MMF的浓度来调整MMF的用量可以减少腹泻、腹痛、恶心、呕吐、胃肠道出血、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染和恶性肿瘤等不良反应的发生,同时可以减少排斥反应的发生。目前,德国许多移植中心常规进行MMF浓度检测,我们国家大多数移植中心尚未开展此项工作。

(五) FTY720的TDM

1. FTY720的分子结构及免疫抑制机制

FTY720与传统的免疫抑制剂比较,是一种作用机制完全不同的新型免疫调节剂,属于鞘胺醇1-磷酸受体亲和剂。通过调节淋巴细胞对趋化因子的反应性诱发淋巴细胞归巢至淋巴结,抑制活化的淋巴细胞对移植物或炎症组织造成浸润从而保护移植器官。最令人感兴趣的是FTY720在发挥免疫调节剂作用的同时并不降低患者的免疫功能。

2.FTY720的药代动力学

测定FTY720浓度可以采用高相液谱方法(high performance liquid chromatography-mass spectrometry, HPLC-MS)。监测结果表明FTY720的剂量与药物吸收和食物相互作用呈独立的线性关系。药物也有较长吸收时相,到达最大浓度的时间(Cmax)一般为24小时。由于FTY720溶于水和乙醇,所以有较高的生物利用度,一般来讲,狗大于60%,兔大于80%,在非人类的灵长类大于40%。个体变异系数(CV%)为25%,低于其它免疫抑制剂。在口服FTY720 3mg/kg后,FTY720在组织和血细胞比血浆浓度高(1700LV/distribution)。血浆FTY720与蛋白结合的程度和特性目前还不清楚。在动物实验中,与CsA/FK506同时使用并未影响CsA和FK506的浓度,推测可能FTY720存在不同的代谢途径。FTY720似乎通过细胞色素P450 4F2/3代谢,首先通过氧化产生羧基及衍生物,然后,在侧链末端位置发生b氧化。大部分在肝脏代谢,FTY半衰期约为7天。已证实FTY720的代谢物没有免疫抑制活性,提示只有FTY720本身有活性。摄入原药和代谢物在尿液和粪便中排泄量的比例分别为40~50%和20~50%。

3.FTY720的药效学

由于FTY720是神经鞘氨醇类似物,有理由设想它可以破坏神经鞘脂类代谢途径,而后者与淋巴细胞早期信号传导、分化和凋亡有关。抑制ISP-1(myriocin)抗IL-2驱动的CTLA-2细胞的增殖似乎依赖于丝氨酸棕榈酰转移酶的活性,该酶催化哺乳动物神经鞘脂类生物合成途径的第一步。一般来说,丝氨酸和棕榈酰辅酶A结合形成双氢神经鞘氨醇酮。相比较,FTY720对丝氨酸棕榈酰转移酶活性没有抑制作用。

FTY720口服6小时后可以减少循环中外周血淋巴细胞的数量,在治疗后72小时淋巴细胞数量少于基础值的30%。然而,各种T淋巴细胞亚群的百分比和总数在胸腺、脾脏和淋巴结都没有减少。CD4+ T细胞似乎更多了,B细胞数量少了,但对FTY720的作用仍然较敏感。

4.FTY720的临床应用

Helio T.S等于2004年7月报道了肾移植病人中使用FTY720的安全性和有效性。他采用了多中心开放式的第二阶段研究,比较了FTY720在剂量为0.25mg,0.5mg,1.0mg,2.5mg,和骁悉(MMF)的免疫抑制效果,同时所有病人联合使用CsA和激素,其中167例病人接受FTY720治疗,41例接受MMF治疗,所有病人随访3个月,结果活检证实急性排斥反应发生率在FTY720剂量为0.25mg, 0.5mg,1.0mg,2.5mg时分别为23.3%,34.9%,17.5%和9.8%,相比较MMF急性排斥反应发生率为17.1%。在FTY720剂量为2.5mg 时,急性排斥反应发生率、移植物失功及死亡发生率为14.6%,在剂量为0.25mg、0.5mg、1.0mg时,分别为25.6%、34.9%、17.5%,MMF为19.5%。FTY720各剂量之间的耐受性差别不明显,少数病人有一过性的心率减慢,及外周血淋巴细胞数减少,撤药后上述现象可逆转或减缓。

FTY720在剂量为2.5mg时联合CsA,比MMF+CsA在肾移植后防止急性排斥反应更有效。FTY720耐受性良好,不伴有其它免疫抑制剂的常见副作用。

5.FTY720的代谢和不良反应

有作者报道在剂量不受限制的FTY720毒性药理学研究中,FTY720主要损伤的靶器官是肺气管平滑肌的肥大和增生及支气管狭窄,但在临床试验中常见的副作用为恶心、腹泻、厌食。FTY720绝大部分在肝脏混合功能性氧化酶系统中代谢,由于不影响CsA、FK506和Rapamycin的代谢,相互间无影响。

六.其它

除上所述,还有一些药物如单克隆抗体抑制剂及多克隆抗体抑制剂、中药如雷公藤、灵芝、水菖蒲、山茱萸等,目前尚无结论是否行TDM。

雷公藤甙

可用于类风湿关节炎,红斑狼疮、肌炎、皮肌炎、白塞综合征、肾小球肾炎等。口服,1日剂量1~1.5mg/kg,分次服。一般为10mg/次,1日4次,或20mg/次,1日3次。病情控制后可减量或间歇疗法。1个月为一疗程,常用其片剂,每片10mg。不良反应主要

为胃肠反应,一般可耐受。可能产生白细胞减少;偶可见血小板减少;停药后可恢复。

环磷酰胺

是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物之一。可用于各种自身免疫性疾病,对严重类风湿性关节炎及全身性红斑狼疮,大部分病例有效;对儿童肾病综合征,其疗效较硫唑嘌呤为好,可长期缓解。可单独用药,但与皮质激素并用则疗效较佳,且不良反应较少。对多发性肉芽肿亦常用。与皮质激素并用于治疗天疱疮疗效也好。此外,也用于治疗溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性肌炎/皮肌炎等自身免疫性疾病。用法,口服:1次50~150mg,1日2~3次,连服4~6周,一疗程总量10~15g。静注:每次100~200mg,每日或隔日1次,连用4~6周。或是采用冲击疗法:采用环磷酰胺(CTX)0.6g加入5%GNS250ml 缓慢滴注,每日1次,连用2次,以后每2周重复上述剂量及用法,4~6次以后,改为每3个月1次,总剂量6~8g。在用药期间(特别是用药后1~2周),应定期检查血白细胞。如血白细胞≤3×109/L,应减少本药的剂量或暂停使用。当每日剂量>5mg/kg,近期副作用会较明显。本药不宜下午6时后使用,以免其代谢产物留在膀胱内时间过长,而引起出血性膀胱炎。环磷酰胺有促使抗利尿激素分泌的作用,使肾脏不能产生稀释尿,故使用本药时,应注意尿比重和血清钠浓度。

甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)

作为免疫抑制剂主要用于多肌炎、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病。用于皮质激素无效的多肌炎、皮肌炎均见肌力改善、皮疹消退。据报道甲氨蝶呤特别适用于顽固的进行性多发性肌炎和顽固的进行性眼色素层炎,治疗1~2周后可使麻痹或失明的患者恢复一定的功能。其作用机制不明,据其见效迅速,且对迟发型超敏反应和抗体水平无明显影响,因而认为这种效果可能是由于其抗炎作用所致,而不是免疫抑制作用。不良反应:本品毒性较大,有胃肠道反应、口腔溃疡、便血、粒细胞减少、脱发等,少数可出现全血抑制、肝能损害、皮肤色素沉着、畸胎及死胎等。肝、肾功能不良及孕妇忌用。

应用免疫抑制量的甲氨蝶呤后24小时内再给适量的甲酰四氢叶酸,可对抗甲氨蝶呤的毒性,但几乎不影响其免疫抑制作用。【用法】口服:每周10~15mg,于3日内分次连续服,或每日2~5mg,分2~3次服,7~14日为一疗程。静注:每次25~50mg,每周1次,显效后减量为每月25~50mg。银屑病(牛皮癣),口服,1次0.25~5mg。1日1次,6~7日为一疗程。

硫唑嘌呤(依木兰)

硫唑嘌呤主要用于异体移植时抑制免疫排斥,多与皮质激素并用,或加用抗淋巴细胞球蛋白(ALG),疗效较好。也广泛用于类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮,自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、活动性慢性肝炎、溃疡性结肠炎、多发性肌炎/皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病。对慢性肾炎及肾病综合征,其疗效似不及环磷酰胺。由于其不良反应较多而严重,对上述疾病的治疗不作为首选药物,通常是在单用皮质激素不能控制时才使用。硫唑嘌呤最常见的副作用为血小板减少、白细胞减少、巨幼红细胞性贫血、胰腺炎和

肝炎,口腔溃疡也常常出现。脱发也是硫唑嘌呤的常见副反应,但一般都是轻度和暂时性的。【用法】口服:每日1~5mg/kg,一般每日100mg可连服数月。用于器官移植:每日2~5mg/kg,维持量每日0.5~3mg/kg。

环孢素

本品是一种作用于T淋巴细胞的强力免疫抑制剂。主要用于预防器官或组织移植后的移植物抗宿主(GVH)反应。可以口服也可注射。对很多自身免疫反应性疾病也有效。与其他免疫抑制剂不同,本品对骨髓无明显抑制作用。一般与皮质甾醇类或其他免疫抑制剂并用。其最主要的副作用为肾毒性。其他副反应有头痛、震颤、高血压、高胆固醇血症、高糖血症、毛发增生和牙龈肥大。【用法】初次用药每日10~15mg/kg,用药1~2周改为维持剂量每日2~6mg/kg。与其他免疫抑制剂并用可适当减量。为了避免长期应用的不良反应,应按期检查肝肾功能和血浓度。有肝肾功能障碍时应调整剂量,全血浓度应维持在250~800ng /ml,血浆50~300ng/ml。本品在静脉注射可有过敏反应,故一般最好口服或肌注。

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用 山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩 免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病,而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂(immunregulative agents),此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressive agents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤等,在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗,近年来新型免疫抑制剂层出不穷,旨在尽可能具有高度的靶位点选择性,提高疗效,降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。 一、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能,PDE 抑制剂的作用是避免cAMP水解,升高细胞浆cAMP的水平,从而抑制角质形成细胞(KC)过度增殖,抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。 现用于临床的药物有1%RO30-1724软膏或霜剂,用于异位皮炎(AD)的疗效与1%氢化可的松霜相当;0.5%CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用,用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告,但相关文献尚少。 罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂,可抑制T细胞增殖,抑制其产生IL-2;抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13, 降低IL-6和TNF-α水平;抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4(LTB4);抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺;抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)的表达;抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。 扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine 可同时抑制PDE3和PDE4,从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。. 哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水

药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响

药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响 【摘要】近年来,器官移植中所应用到的免疫抑制剂得到了快速的发展,在器官移植手术中的成功率也越来越高。器官移植患者合理地使用免疫抑制剂能够起到预防器官在体内的排异作用,减少不良反应,延长移植器官在患者体内的存活时间,本文主要讲述了几种常用的免疫抑制剂和不同药物之间所产生的作用,进行了分析和总结,为免疫抑制剂在临床的应用上提供更多有效的参考依据。 【关键词】药物作用;免疫抑制剂;他克莫司; 1.前言 免疫抑制剂在器官移植手术后能够起到对机体功能的保护、避免免疫活性细胞遭到破坏的作用,以此来延长移植器官在患者体内的存活时间。临床上最基础的免疫抑制剂有他克莫司、环孢素这两种,而西罗莫司也常用于器官移植患者中。肝脏的药物最为常见的是代谢酶种类,其含量丰富,因此可以与免疫抑制剂在同一代的代谢酶药物作用下产生相互的药物作用,这样会使得免疫抑制剂血药浓度或高或低,药效或强或弱,甚至还可能会造成排异反应及其他不良反应的出现[1]。进行器官移植手术的患者往往会有多种并发症出现的可能,需要同时进行药物治疗,因此,当选用药物进行治疗时要考虑到对免疫抑制剂合理用药的影响。 2.药物相互作用对环孢素的用药影响 环孢素的产生是从真菌的代谢产物中所分离出来的一种中性环多肽药物,它本身一共含有十一个氨基酸,它在临床上主要应用在患者的心、心肺、肝肾的联合移植手术后,能够起到术后器官的异体移植物的预防作用。如果出现有毒副作用,其最为严重的程度就是肝肾毒性,为了有效抑制住毒副作用的产生,临床上要合理使用环孢素来发挥其药物疗效以降低毒副作用的发生率。环孢素在经过人体肝脏药物中的CYP3A酶系代谢时,会从胆汁中被排除出来,为此,在使用CYP3A 酶系代谢药物时,可能会影响到环孢素在人体中的药物疗效及血药浓度[2]。 2.1可使环孢素血药浓度降低的药物 影响环孢素血药浓度的药物如抗癫痫药物,抗癫痫药物中的扑米酮、苯妥英钠、卡马西平等药物会诱导出肝药酶,与环孢素进行相互的作用以后,会促进环孢素在患者体内的代谢,从而降低其在患者体内的血药浓度。例如联苯双脂,它

免疫抑制剂类药物评价体系

免疫抑制剂类药物用药评价 一、概述 免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物。能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞和B细胞等巨噬细胞)的增殖和功能,能降低抗体免疫反应的制剂。 免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。常用的免疫抑制剂主要有五类:(1)糖皮质激素类,如可的松和强的松、泼尼松龙等;(2)微生物代谢产物,如环孢菌素和藤霉素等;(3)抗代谢物,如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等;(4)多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体,如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等;(5)烷化剂类,如环磷酰胺等。 二、点评依据 1. 《处方管理办法》(卫生部令第53号)及其附件 2. 《医疗机构药事管理规定》(卫医政发〔2011〕11号) 3. 《医院处方点评管理规范(试行)》(卫医管发〔2010〕28号) 4. 《国家基本药物目录 2009年版基层部分》中华人民共和国卫生部 三、实施方案 1. 抽样标准:处方中含有静脉用或口服给予免疫制剂类药物的处方; 2. 抽样方法:随机抽样或全样本抽样; 3. 点评方法:点评所抽取患者的处方或用药医嘱,按“免疫制剂类药物点评处方规范性的参照指标”要求内容点评。 四、点评要点 【点评标准】 1. 适应证不适宜的; 2. 遴选药品不适宜的; 3. 药品剂型或给药途径不适宜的; 4. 用法、用量不适宜的;

5. 联合用药不适宜或有配伍禁忌; 6. 重复给药的; 7. 医师超权限使用糖皮质激素的; 8.其他用药不适宜情况的。 【点评细则】 1、适应证不适宜的; 处方药品与临床诊断不符; ?糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用,但并不适用于所有自身免疫性 疾病的治疗,如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎(桥本病)、I型糖尿病、 寻常型银屑病等。 属于滥用糖皮质激素的情况; ?常规用作解热药以降低体温; ?用于预防输液反应; ?滥用于慢性疾病; ?局部治疗滥用。 例如,上呼吸道感染发热,仅应用地塞米松退热。 参见药品说明书。 2、遴选药品不适宜的; 药品适应症适宜,但特殊人群禁用的; ?儿童 儿童长期应用糖皮质激素更应严格掌握适应证和妥当选用治疗方法。应 根据年龄、体重(体表面积更佳)、疾病严重程度和患儿对治疗的反应 确定糖皮质激素治疗方案。更应注意密切观察不良反应,以避免或降低 糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。 ?妊娠期妇女 大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕。孕妇慎用糖皮质激素。特殊情况下 临床医师可根据情况决定糖皮质激素的使用,例如慢性肾上腺皮质功能

合理用药知识

合理用药知识 一、合理用药基本原则是什么? 合理用药的基本原则概括地讲就是安全、有效、经济、适当地使用药物,在安全的前提下确保用药有效。具体包括以下7条:1.正确的诊断。2.注意病史和用药史。3.注意个体化用药。4.严格掌握适当证。5.注意药物相互作用。6.注意不良反应。 7.全面深入地了解药物的药动学和药效学特点,注意药物的选择(疗效高、毒性低)和用法(合理的疗程和合理的停药)。 二、肝肾功能不全的患者应禁用或慎用哪些药物? 1.禁用药 1)肝、肾功能不全者应禁用的药物:肝素、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲氨蝶呤、苯巴比妥、保泰松、己烯雌酚、右旋糖酐铁注射液、氟烷、氯贝丁酯、扑米酮(扑痫酮)、胰蛋白酶、阿司米唑、酒石酸锑钾(钠)注射液以及避孕药(炔诺酮、复方炔诺酮片、复方炔诺酮膜、复方甲基炔诺酮片)。 2)肝功能不全者应禁用的药物:异戊巴比妥、司可巴比妥、吗啡、阿片(片、酊)、两性毒素B等。 3)肾功能不全者应禁用的药物:丙磺舒、复方炔诺孕酮片、碳酸锂、卡那霉素等。 2.慎用药 1)肝、肾功能不全者应慎用的药物:土霉素、四环素、磺胺类、对氨基水杨酸、水合氯醛、呋塞米、卡氟噻嗪、依他尼酸、氯化铵、碘化钠、氨苯砜、乙酰唑胺、奎尼丁、普鲁卡因胺、右旋糖酐注射液、泛影葡胺、胆影葡胺、苯丙酸诺龙、甘珀酸钠、双氯非那胺、复方新诺明、环磷酰胺、苯妥英钠、卡马西平、左旋多巴、对乙酰氨基酚、利多卡因、维拉帕米、硝苯地平、氨茶碱、华法林、双香豆素、氟胞嘧啶、吡哌酸、阿糖胞苷、塞替哌等。 2)肝功能不全者应慎用的药物:林可霉素、克林霉素、克林霉素、利福平、利福定、利福喷丁、异烟肼、红霉素、异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静、格鲁米特、别嘌醇、氯氮?、普萘洛尔、硫喷妥钠、乳酸钠、氟哌啶醇、阿司匹林、胺碘酮、酮康唑等。 3)肾功能不全者应慎用的药物:呋喃妥因、洋地黄毒苷、地高辛、氨甲苯酸、氨甲环酸、氯化钾、氯化钠、硝普钠、去乙酰毛花苷注射液、万古霉素、头孢噻啶、两性霉素B、顺铂、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、胍乙啶、卡托普利、秋水仙碱、别嘌醇、金刚烷胺、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、哌唑嗪、西咪替丁、新霉素、乙胺丁醇及氨及氨基苷类抗生素等。 三、老年人用药应注意哪些问题?用药剂量如何确定? 老年人由于生理、生化和病理的某些改变,他们代谢药物的能力和对某些药物的反应与青年人有明显不同。 1.老年人用药应减量:老年人用药发生不良反应增多的主要原因是由于机栓功能减退使得药物在体内的代谢和排泄发生改变。特别是应用氨基糖苷类抗生素、地高辛、普鲁卡因胺、乙胺丁醇、西咪替丁、甲氨喋呤以及某些头孢菌素类药物尤应注意减少剂量或延长给间隔霎时间。 2.注意对药物的反应的观察:老年人对大多数药物的敏感性较青年人高,特别是应用心血管药物(强心苷、降压药)镇痛药(吗啡、哌替定)、中枢神经抑制药(地西泮、氯氮?、巴比妥类药)、口服抗凝药(肝素、华法林)等。 3.注意血药浓度监测:由于老年人肝、肾功能减退,用药后容易产生蓄积,尤其是应用安全范围小的药物有时可发生意外。 4.注意不用或少用药物:老年人的机体日趋老化,各系统的功能逐渐减退,一般并非病症,无需药物治疗。对患有多种疾病的老人,不宜盲目应用多种药物,可单用者勿联用,确实病情需要联用时,应了解各药间有无相互作用的影响。

免疫抑制剂

免疫抑制剂的用药护理 免疫抑制剂定义 是一类通过抑制细胞及体液免疫反应,而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用,可抑制机体异常的免疫反应,目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。 免疫抑制剂的分类 1、钙调素抑制剂类:环孢菌素CsA类、他克莫司(FK506) 2、抗代谢类:硫唑嘌呤、霉酚酸脂(MMF) 3、激素类:甲强龙、醋酸泼尼松 4、生物制剂:抗T细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 免疫抑制剂用药原则 1、预防性用药:环孢素A、FK506、霉酚酸脂(MMF)等。 2、治疗/逆转急性排斥反应(救治用药):MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、霉酚酸脂(MMF)、FK506等。 3、诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人):ATG、ALG等。 4、二联:激素(醋酸泼尼松)+抗代谢类(骁悉) 三联:激素(醋酸泼尼松)+抗代谢类(骁悉)+环孢素A(新山地明) 激素(醋酸泼尼松)+抗代谢类(骁悉)+FK506(他克莫司) 常用免疫抑制剂 1、环孢素(CsA):新山地明(进口)田可、赛斯平(国产) 作用机理

属于钙神经蛋白抑制剂,可以选择性抑制免疫应答,通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达,阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制,防止排斥反应的发生。 药物的吸收和代谢 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小,所以服药时间不必将用餐考虑在内。 环孢素A依靠胆汁排泄,肝功能障碍,胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出,且不能经透析去除,所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者,均不需调整药物浓度。 副作用 (1)肾毒性:血清肌酐、尿素氮增高;肾功能损害。个体差异大,临床表现不典型,与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时,血药浓度可能正常,甚至偏低。 (2)接近半数的患者会出现肝脏毒性,其发生率与用药量密切相关。 (3)神经毒性:表现为肢体震颤、失眠、烦躁等。 (4)胃肠道反应:恶心、呕吐。 (5)其他并发证:高血压、高胆固醇血症、高钾血症、牙龈增生、糖尿病、多毛症。 用量 联合用药时:初始剂量为6~8mg/kg/d,Q12h,以后根据血药浓度调整。 注意事项 (1)严格按医嘱服药,定时服药,禁忌自行调整用药剂量。

常用免疫抑制剂

常用免疫抑制剂 一、激素类药物 主要为甲基强的松龙(methylprednisolone)和强的松(prednisolone),前者在术后近期及急性排斥时静脉注射,以预防和治疗急性排斥;后者为术后口服维持。 作用机制:对免疫反应的许多环节均有影响,主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理;也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂,破坏淋巴细胞,使外周淋巴细胞数明显减少,并损伤浆细胞,从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应,缓解变态反应对人体的损害。 副作用:骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。 二、细胞毒类药物 1.硫唑嘌呤,Azathioprine (依木兰,Imuran) 作用机制:主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。对T细胞的抑制较明显,并可抑制两类母细胞,故能抑制细胞免疫和体液免疫反应,但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。 副作用:抑制骨髓使白细胞、血小板减少;肝功能损害;感染等。 2.霉酚酯酸(mycophenolate mofetil, MMF,商品名:骁悉CellCept) 作用机制:特异性抑制T和B淋巴细胞增殖,抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。 副作用:1)消化道不适:食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。2)血液:中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。 三、钙调素抑制剂 1.环孢素(ciclosporin,cyclosporinA) 作用机制:可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2(interleukin2,IL-2),环孢素可抑制其生成;但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。 副作用:多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性;亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。 2.普乐可复(Prograf),又称FK506或他克莫司(tacrolimus) 作用机制:作用机制与环孢素相同,主要是抑制白细胞介素-2的合成,作用于T细胞,抑制T细胞活化基因的产生(对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用),同时还抑制白细胞介素-2受体的表达,但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢素相比,有如下特点:1)免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。2)可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。3)细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低,尤其是本品有较强的亲肝性,对肝移植的功效高100倍,因而大大降低了临床使用剂量,可降低原治疗费用1/3~1/2,同时不良反应也明显降低。 副作用:最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍和呕吐等,偶见中枢神经系统和感觉异常,消化系统、呼吸系统、心血管系统失调,皮肤瘙痒等。 四、生物制剂类

药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响研究

心理医生杂志 2012年5月(下)总第216期 临床研究 ·129· 血液病、化疗等所致的继发性高尿酸血症;(3)有下列肾损害表现:血 尿或蛋白尿、泌尿系结石、肾功能减退,并排除其他肾脏损害因素。 1.3 临床表现:主要表现为肾脏病变以及痛风性关节炎[5] 。肾脏病变又表现急性高尿酸血症肾病和慢性高尿酸血症肾病。本组表现为急性高尿酸血症合并急性肾功能衰竭8例(临床上为高尿酸血症合并少尿或无尿);慢性高尿酸血症肾病表现为慢性肾功能不全52例,血肌酐均≥133μmol/L;蛋白尿56例,24小时尿蛋白定量0.5-2.8g;血尿56例;低比重尿50例;泌尿系B 超提示尿路结石42例,其中肾结石26例,输尿管结石14例,膀胱结石2例;夜尿多28例;痛风性关节炎以踝关节及第一跖趾关节最常见,急性痛风性关节炎50例。 1.4 治疗情况:(1):一般治疗:所有患者均大量饮水、每天在2000ml 以上;进食低嘌呤食物,少吃动物内脏、海产品、肉类;口服碳酸氢钠1.0,每日三次,碱化尿液。(2)药物治疗:急性高尿酸血症合并急性肾功能衰竭8例,给予静滴碳酸氢钠,补液、血液透析,不用排尿酸药;慢性高尿酸血症肾病均给予别嘌呤醇口服,每次0.1-0.2,每天1-2次,肾功能不全者依内生肌酐清除率情况酌情减量,有5例出现恶心、上腹隐痛;46例用苯溴马隆促尿酸排泄,每次50㎎,每天一次;16例达尿毒症,给予维持性血液透析;急性痛风性关节炎均使用了尼美舒利每次20 ㎎,每天2次,15例用了秋水仙碱,1㎎/2小时,24小时后停用。其他给予对症处理,替米沙坦降血压,有肾功能不全,血肌酐>350μmol/L 的非透析患者用硝苯地平控释片降压。 2 讨论 尿酸是嘌呤代谢的终产物。当机体产生尿酸过多或排泄过少时会出 现高尿酸血症[6] 。高尿酸血症的肾脏病变有三种:(1)慢性尿酸性肾病(又称痛风性肾病):本组呈慢性经过,见于中年以上男性,女性见于绝经期后。早期表现为尿浓缩稀释功能受损,临床上表现为尿比重低、多尿、夜尿、轻度蛋白尿及血尿,晚期出现肾功能障碍、高血压、贫血。与大多数报道一致。但本组所有病例未进行尿尿酸测定。(2)急性高尿酸血症肾病(急性梗阻性肾病):起病急,主要见于化疗、放疗等,导致急性血尿酸升高,使得大量广泛的尿酸结晶阻塞肾小管腔,引起排尿阻塞、致少尿、无尿及急性肾衰竭。患者尿中见大量尿酸结晶、白细胞及红细胞。(3)尿酸性尿路结石:此结石为慢性高尿酸血症损害肾的重要表现,此发生率在高尿酸血症中有报道见40%(本组57%高于此数,可能与病例数少有关)。大部分为尿酸结石,X线不显影,少部分为混合性结石,另含有磷酸钙、草酸钙,X线显影。小结石无症状,较大结石可引起尿路梗阻,从而引起肾绞痛、血尿。高尿酸血症所致的肾损害统称尿 酸性肾病[1] ,急性高尿酸血症性肾病及尿酸性肾结石发病机制较明确, 易诊断,而慢性高尿酸血症是否引起肾损害,有较多争议[7] ,过去大家 不太重视,在门诊易漏诊及误诊。因此临床上当中年以上男性患者有关节炎、尿路结石及肾脏病变时,血尿酸>416μmol/L,尿石成分为尿酸时,即可诊断为高尿酸血症性肾病,但要注意与其他肾脏疾病相区别。 高尿酸血症性肾病的发病是由于尿酸结晶沉积在肾小管间质,从而导致间质性肾损害、或尿酸结晶沉积于肾盂及输尿管,形成尿路结石或 梗阻性肾病。正常情况,血尿酸浓度>500μmol/L 时[1] ,尿酸结晶析出,尿液浓缩及酸性尿时,尿酸结晶更多。 本组高尿酸血症性肾病的治疗有一般治疗如饮水,控制饮食与碱化 尿液,与已有的临床研究相[5] 符;药物治疗包括作用于急性炎症过程的药物(非甾体消炎药尼美舒利、秋水仙碱)以及抑制尿酸合成药物别嘌呤醇、增加尿酸排泄药物苯溴马隆。别嘌呤醇降血尿酸在临床上已经广泛应用,但其有消化道刺激及肝损害等副作用。本组病例均用了别嘌呤醇,但有5例出现消化道不适,说明消化道副作用发生率高。有专家建议[5],肾功能不全时别嘌呤醇的应用要根据肌酐清除率多少来决定剂量。在急性炎症发作时,本组病例均应用了非甾体消炎药,应用秋水仙碱15例。本组慢性肾功能不全52例,16例达尿毒症给予维持性血液透析,由此提示在高尿酸血症性肾病的漫长病程中,要尽早重视高尿酸血症这个独立危险因素,并同时予以对症治疗,以延缓慢性肾脏病的发展。 高尿酸血症性肾病广泛存在,为了阻止或延缓慢性肾脏疾病的发展,减少尿毒症的发生,早期预防高尿酸血症极其重要。本组对高尿酸血症性肾病的临床表现及治疗进行汇总,以期能尽早干预高尿酸血症,为防治慢性肾脏病提供有益的帮助。 参考文献 [1] 郝文科,钱芸娟.老年人高尿酸血症肾病41例临床分析.中华临床医生杂志,2008:2(4):45-46. [2] 张川波,斯洁骊,鄢志宏.尿酸性肾病致慢性肾功能不全临床分析.四川省卫生管理干部学院学报,2007:26(1):45-46. [3] 陆再英,钟南山.内科学.第7版,北京:人民卫生出版社,2010:830-834. [4] 任昊,刘宏发,处郑荣.高尿酸血症与肾脏.现代中西医结合杂志,2008,17(1):152-154. [5] 张俊,张燕林,黄继义等.慢性尿酸性肾病35例临床分析.福建医药杂志,2009,31(6):18-20. [6] 王健,曾文.尿酸性肾病研究进展.中国临床医生,2009,37(1):23-24. [7] 邹和群,孙世澜.进一步提高高尿酸性肾病的防治水平.临床肾脏病杂志,2011,11(2):52. doi :10.3969/j.issn1007-8231.2012.05.133 药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响研究 翟华莉 (陕西理工学院南区校医院 陕西 汉中 723001) 【摘 要】目的:探讨药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响。方法:主要对于目前发表的有关文章中关于药物相互作用对于免疫抑制剂的影响进行分析和总结。结果:药物相互作用对环孢素、他克莫司及西罗莫司的免疫抑制作用都有影响,为上述药物的临床应用提供依据,帮助临床上合理有效用药提供基础。 【关键词】免疫抑制剂;药物作用;临床影响; 【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231(2012)05-0129-02 免疫抑制剂在近年来发展迅速,能够增加器官移植的成功率,对于器官移植的患者应用免疫抑制剂,其治疗效果较好,能够对急性排异反应起到预防作用,减低药物的毒作用等。对于移植术后器官的正常功能具有重要的作用,能够保护宿主免疫活性细胞不被破坏[1] 。目前,临床上主要有环孢素、他克莫司及西罗莫司,其中,前两种是临床上较为常用的三联免疫的抑制剂,西罗莫司也可以用于器官移植的患者。 1 药物相互作用对于环孢素作用的影响[1] :环孢素是一种含有11个氨基酸的多肽,从真菌代谢物中分离而来,对于预防移植排斥反应具有重要的作用。 1.1 药物相互作用降低环孢素的血药浓度:主要有苯妥英钠、卡马西平等抗癫痫药物及联苯双酯等,抗癫痫药主要是其能够对肝药酶诱导,加快CSA 的代谢,造成其血药浓度降低[1];联苯双酯能够诱导细胞色素P450,从而加速CSA 的代谢,使得CSA 的半衰期缩短,降低了血药浓度。 1.2 药物相互作用提高环孢素的血药浓度:主要有西沙必利、多潘立酮等胃动力药物,其能够CSA 结合,加快了CSA 在胃内的排空速度,减少了CSA 在胃内的停留时间,增加了其生物利用度,使得血药浓度上升[2]。同时H2受体拮抗剂抑制了胃酸的分泌,抑制肝药酶的活性,抑制了CSA 的代谢,从而增加了其血药浓度[2] 。质子泵抑制剂与CSA 联用,能够对CSA 的代谢产生抑制作用,增加其血液浓度[2] 。 1.3 药物相互作用可以增加环孢素的毒性:肾毒性是环孢素的主要副作用,应用氨基苷类抗生素、阿昔洛韦等药物时,能够增加其肾毒性。 2 药物相互作用对于他克莫司作用的影响[2] :他克莫司属于大环内 酯类药物,具有较强的免疫抑制作用,临床上主要对于肝肾移植术后的排斥反应进行抑制,其作用是CSA 的多倍,同时其肝毒性较小,能够用 于肝脏移植的病人或者肝功能异常的病人[2] ,其在体内主要是通过肝细 胞色素P450进行代谢。 2.1 药物相互作用能够提高他克莫司的血药浓度[3] :抗病毒要去能够增加他克莫司的血药浓度;克霉唑与他克莫司联合应用时,也能够提 高其血药浓度,因此,在药物联合应用时,应该对其剂量进行调整,同 时对他克莫司的血药浓度进行监测,防止毒副反应的发生[3] 。 2.2 药物相互作用能够降低他克莫司的血药浓度[3] :当他克莫司与苯妥因、利福平、异烟肼等联合应用时,其能够诱导细胞色素P450的活 性,从而使得他克莫司的血药浓度降低[3] ;此外,硫唑嘌呤等免疫抑制剂也能够降低他克莫司的血药浓度。 3 药物相互作用对于西罗莫司作用的影响:西罗莫司属于大环内酯类药物,能够抑制增殖,抗肿瘤[4]。其主要机制与传统的免疫抑制剂不 同,其能够在肝及肠壁与CYP3A4的同工酶作用,而被代谢, 因此,其 作用主要受到上述同工酶的作用。

常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项.

常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项 2015-03-09 环孢素(CsA):新山地明、田可、赛斯平 作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂,可以选择性抑制免疫应答,通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达,阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制,防止排斥反应的发生。 目前,市面出售的环孢素A有两种:一种为进口的,为瑞士诺华制药(新山地明),其剂型主要是胶囊;另一种为国产的,其剂型有口服液和胶囊。国內已有华东医药(赛斯平)、华北制药(田可)等多家生产厂家。 药物的吸收和代谢 环孢素A依靠胆汁排泄,肝功能障碍,胆汁淤积症或严重胃肠功能 障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出,且不能经透析去除,所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者,均不需调整药物浓度。 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小,所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用 1、肾毒性:个体差异大,临床表现不典型,与其他原因引起的移植 肾损害很难鉴别。且发生肾损害时,血药浓度可能正常,甚至偏低。

2、接近半数的患者会出现肝脏毒性,其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%~82%,高胆固醇血症37%,高尿酸血症35%~52%,高钾血症55%,震颤12%~39%,牙龈增生7%~43%,糖尿病2%~13%,多毛症29%~44%。 用量 联合用药时:初始剂量为6~8mg/kg/日,分两次服用,以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15~30度室温中,忌冷冻。 4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家,各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同,故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液。 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生,故在应用环孢素A期间,发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。 血药浓度 1、CsA谷值浓度(C0)

抗菌药物临床合理用药指导原则考试试题与答案

《抗菌药物临床应用指导原则》 培训考试 姓名成绩____ 一?单项选择题(20分) 1. 老年人和儿童在应用抗菌药时,最安全的品种是() A. 氟喹诺酮类 B.氨基糖苷类 C. B -内酰胺类 D.氯霉素类 2. 肾功能减退时可按原治疗剂量应用的抗菌药是() A. 阿奇霉素 B.阿莫西林 C.头抱氨苄 D.阿米卡星 3. 对产生超广谱B -内酰胺酶的细菌感染的患者进行治疗时宜首选()类抗菌药 A. 碳青霉烯类 B.氯霉素类 C.大环内酯类 D.氨基糖苷类 4. 可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良,不可用于8岁以下儿童的抗菌药是()A.氨基糖苷类 B.四环素类 C.喹诺酮类 D.糖肽类 5. 主经肝脏清除,肝功能减退时清除减少,并可导致毒性反应发生的抗菌药不包 括() A. 氯霉素 B.利福平 C.红霉素酯化物 D.头抱他啶 6. 抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施。不符合合理使用抗生素的原则的是() A. 病毒性感染者不用 B. 尽量避免皮肤粘膜局部使用抗菌药 C. 联合使用必须有严格指征 D. 发热原因不明者若无明显感染的征象可少量应用 7. 下列关于妊娠期和哺乳期妇女抗菌药应用错误的是() A. 妊娠期禁用利巴韦林 B. 氨基糖苷类和四环素类对母体及胎儿均有毒性 C. 头抱菌素类对母体和胎儿无明显影响 D. B -内酰胺类抗菌药对胎儿有致畸作用 8. 关于氨基糖苷类抗生素,下列说法不正确的是() A门、急诊中常见的上、下呼吸道感染可以选用本类药物治疗 B妊娠期、哺乳期患者避免使用 C新生儿、婴幼儿、老年应尽量避免使用,有明确指征时应根据血液浓度监测调整

免疫抑制剂分类

免疫抑制剂的分类 常用的免疫抑制剂主要有五类:(1)糖皮质激素类,如可的松和强的松;(2)微生物代谢产物,如环孢菌素和藤霉素等;(3)抗代谢物,如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等;(4)多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体,如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等;(5)烷化剂类,如环磷酰胺等。 根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为: (1)微生物酵解产物:环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus(FK506)、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等;(2)完全有机合成物:大部分来源于抗肿瘤物,主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar(BQR)等;(3)半合成化合物:RS61443(mycophenolate mofetil,MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG,脱氧精瓜素)等;(4)生物制剂:antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。 根据其发展状况,免疫抑制剂大致可分为: 第一代 以肾上腺皮质激素(包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等,药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG)为代表,主要作用为溶解免疫活性细胞,阻断细胞的分化,其特点为非特异性,为广泛的免疫抑制剂,ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用,但移植界对此尚有争论; 第二代 以环孢素(环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵(Cy-A、Cs-A)、新出地明(Neoral)和他克莫司为代表,为细胞因子合成抑制剂,主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2(IL-2)的效应环节,干扰细胞活化,其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床,其余药物尚处于临床试验阶段,它们主要的副作用是具有肾毒性; 第三代 以雷帕霉素、霉酚酸脂(Mycophenolate Mofetil,MMF)为代表,对PI3K相关相关信号通路进行抑制,从而抑制免疫细胞增殖和扩增,与第二代制剂有协同作用; 第四代 以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表,主要作用是针对改变Cytokine蚓,如抑制TH1、增强TH2。 根据其临床应用情况,免疫抑制剂分类为:(1)预防性用药:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone;(2)治疗/逆转急性排斥反应(救治用药):MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人):ATG 或ALG、OKT3或OKT4,Simulect或Zenapax等。

免疫抑制剂整理

类风湿性关节炎药物选择 (网上搜集,感谢同行) 类风湿关节炎的常用药物分为四大类:即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素和植物药。NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状,但关节炎症和破坏仍可发生或进展。 类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。推荐首选常用的如甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶、羟氯喹。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs 疗效不好,或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时,其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时,可适当减少其中每种药物的剂量,如MTX可选用7.5mg ~25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的联合方案有:① MTX+柳氮磺吡啶;② MTX+羟氯喹(或氯喹);③ MTX+青霉胺;④ MTX+金诺芬;⑤ MTX+硫唑嘌呤;⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹.国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受,可改用来氟米特或其他DMARDs。 ⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性,减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少,故可出现相应的不良反应,如胃肠道不良反应:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳,严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等;肾脏不良反应:肾灌注量减少,出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎,严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等,少数患者发生过敏反应(皮疹、哮喘),以及耳鸣、听力下降,无菌性脑膜炎等。应强调,NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状,但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。 ⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢,临床症状的明显改善大约需1-6个月,故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用,但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑,一般首选甲氨蝶呤,并将它作为联合治疗的基本药物。 ①甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收,每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用,故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周,个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹,少数出现骨髓抑制,听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。 ②柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应,使用方法:每日250~500mg开始,之后每周增加500mg,直至每日2.0克,如疗效不明显可增至每日3.0克,如4个月内无明显疗效,应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、

免疫抑制剂是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物

免疫抑制剂是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物,包括化学免疫抑制剂及生物免疫抑制剂,主要用于防治移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。可作用于免疫反应过程的不同环节这些免疫抑制剂多为化学制剂或抗生素,是临床上器官移植后免疫抑制方案最常见和最基本的免疫抑制用药,其中很多药物是各种免疫抑制方案的基础用药。最基础免疫抑制剂我们已经非常熟悉了。上一次介绍过的,就是激素。超生理剂量的肾上腺糖皮质激素具有免疫抑制作用,是最常用的免疫抑制剂之一。其作用机制如下:⑴抑制巨噬细胞吞噬、处理抗原。⑵溶解破坏淋巴细胞,使淋巴器官萎缩;⑶抑制淋巴细胞的分裂、增殖及抗体的形成;⑷干扰补体参与免疫反应;⑸通过其抗炎作用,抑制免疫反应所引起的炎性反应。当激素控制重症肌无力不能达到一定的缓解程度,还有激素减量复发,病情到了中等以上的患者,医生会处方另外的免疫抑制剂,免疫抑制剂有很多种,一直以来国外和台湾香港都用的硫唑嘌呤,就是依木兰。它用于增加类固醇的疗效:服用硫唑嘌呤的患者可用低剂量强的松龙明显的摆脱症状,故此,可减少其发生不良反应的风险。这是最重要的作用,也是国内外医生的共识。任何患者长期服用,都可能轻微增加患淋巴瘤的风险(也可能是其它的癌症),但是这样的副作用在治疗重症肌无力患者的调查中,台湾和香港医生都认为没有,因为我们的用量非常小,如果是器官移植病人大剂量的使用才会有很少的可能性存在。虽然有这样的可能性存在。同样的,我们应该在这些潜在的风险和已证实的疗效之间进行权衡(例如:能保持肌无力控制在好的状态和减少强的松龙的剂量)。其它的免疫抑制剂还有些其它的免疫抑制剂,例如环孢素A、吗乙基麦考酚酯(骁悉)、氨甲喋呤和环磷酰胺,通常仅用于无法服用上述一线药物的患者。这些药物并没有在重症肌无力患者中进行较完善的测试研究,同时它们也有自己的副作用,部分原因是他们是更强大的免疫抑制剂。我们真正需要的是只减少肌无力致病性抗体产生的智能化武器,而不是抑制所有的免疫应答。研究证实,他克莫司的副作用较之前常应用的强的松、硫唑嘌呤、环孢素副作用要少。关于有效率,对于病情较重的患者(多数依赖强的松或者环孢素),研究中绝大多数(80-90%以上)有效,症状可以得到改善,其中一小部分可以逐渐减量、停用。多数患者需要依靠药物维持症状的缓解。关于起效时间,一般认为1-2个月内就可以起效,部分患者在7-10天就可以有明显效果,较硫唑嘌呤、环孢素快。 【别名】他克莫司,大环哌南,普乐可复 【外文名】Tacrolimus, Prograf, FK506 【药理作用】在分子水平,他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质(FKBP12)相结合,而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin,其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用,因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物,其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移值排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药是具有高度免疫抑制的药物,其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平,本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质(FKBP)所产生,此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现,本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。

合理用药与医疗安全试题

合理用药与医疗安全试题 一、填空题(每空1分,共20分) 1、氨基糖苷类抗生素可增强高效利尿药的耳毒性,应避免合用。 2、适用于治疗急性肺水肿的利尿药是呋噻米;常作为基础降压药的利尿药是氢氯噻嗪_;适用于肝硬化腹水的留钾利尿药是__螺内酯。 3、华法林使用时应依据凝血酶原时间调整剂量。 4、长期应用糖皮质激素制剂突然停药可能出现_反跳现象,这是由于垂体前叶的ACTH分泌受到反馈性抑制,肾上腺皮质萎缩所致。 5、多潘立酮为__多巴胺受体阻断剂。 6、维生素C与胰岛素合用会降低胰岛素的疗效。 7、ACEI抑制剂联用保钾利尿剂会使血钾浓度升高。 8、10%葡萄糖与速尿合用,会降低速尿疗效。 9、布洛芬与维拉帕米、硝苯地平同用,本药的血药浓度升高。 10、小儿腹泻使用抗生素临床指征为脓血便、有里急后重症状和大便镜检白细胞满视野。 11、2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案中关于加强抗菌药物购用管理规定,三级医院抗菌药物品种原则上不超过 50 种,门诊患者抗菌药物处方比例不超过 20 %。 12、抗菌药物分级管理将抗菌药物分为非限制使用、限制使用、特殊使用。 二、单选题(每题1分、共30分) 1、新的《处方管理办法》于( B )实施 A.2007.1.1 B.2007.5.1 C.2007.4.1 D.2007.10.1 2、医师开具处方应遵循( C )原则 A.安全、经济 B.安全、有效 C.安全、有效、经济 D.安全、有效、经济、廉价 3、老年人和儿童在应用抗菌药时,最安全的品种是( C ) A. 氟喹诺酮类 B.氨基糖苷类 C. β—内酰胺类 D.氯霉素类 4、亚胺培南、美罗培南等青霉烯类抗菌药主要用于( A ) A. 革兰氏阴性产酶菌 B. 革兰氏阳性产酶菌 C. 真菌 D. 支原体 5、引起医院内感染的致病菌主要是( B ) A. 革兰阳性菌 B.革兰阴性菌 C. 真菌 D.支原体 6、在细菌所引起的医院内感染中,以( C )感染在我国最常见 A.尿路感染 B.术后伤口感染

抗菌药物临床合理用药指导原则考试试题与答案word版本

抗菌药物临床合理用药指导原则考试试题 与答案

《抗菌药物临床应用指导原则》 培训考试 姓名成绩 一.单项选择题(20分) 1.老年人和儿童在应用抗菌药时,最安全的品种是() A. 氟喹诺酮类 B. 氨基糖苷类 C. β-内酰胺类 D. 氯霉素类 2.肾功能减退时可按原治疗剂量应用的抗菌药是() A. 阿奇霉素 B. 阿莫西林 C. 头孢氨苄 D. 阿米卡星 3.对产生超广谱β–内酰胺酶的细菌感染的患者进行治疗时宜首选()类抗菌药 A. 碳青霉烯类 B. 氯霉素类 C. 大环内酯类 D. 氨基糖苷类 4.可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良,不可用于8岁以下儿童的抗菌药是 ()A. 氨基糖苷类 B.四环素类 C. 喹诺酮类 D. 糖肽类 5.主经肝脏清除,肝功能减退时清除减少,并可导致毒性反应发生的抗菌药不包括() A. 氯霉素 B. 利福平 C. 红霉素酯化物 D. 头孢他啶 6.抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施。不符合合理使用抗生素的原则的是() A. 病毒性感染者不用 B. 尽量避免皮肤粘膜局部使用抗菌药 C. 联合使用必须有严格指征 D. 发热原因不明者若无明显感染的征象可少量应用 7.下列关于妊娠期和哺乳期妇女抗菌药应用错误的是() A. 妊娠期禁用利巴韦林 B.氨基糖苷类和四环素类对母体及胎儿均有毒性 C. 头孢菌素类对母体和胎儿无明显影响 D.β-内酰胺类抗菌药对胎儿有致畸作用 8.关于氨基糖苷类抗生素,下列说法不正确的是() A门、急诊中常见的上、下呼吸道感染可以选用本类药物治疗 B妊娠期、哺乳期患者避免使用 C新生儿、婴幼儿、老年应尽量避免使用,有明确指征时应根据血液浓度监测调整给药方案

免疫抑制剂(专业知识值得参考借鉴)

本文极具参考价值,如若有用请打赏支持我们!不胜感激! 免疫抑制剂(专业知识值得参考借鉴) 一概述免疫抑制药是对机体免疫反应具有抑制作用的药物,能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞、B细胞及巨噬细胞等)的增殖和功能,能降低机体的免疫反应。大致分为:①抑制IL-2生成及其活性的药物;②抑制细胞因子基因表达的药物如皮质激素;③抑制嘌呤或嘧啶合成的药物;④阻断T细胞表面信号分子。这些免疫抑制药都缺乏选择性和特异性,对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。故长期应用后,除了各药的特有毒性外,还易出现降低机体抵抗力而诱发感染、增加肿瘤发生率及影响生殖系统功能等不良反应。 临床常用的免疫抑制药有:①肾上腺皮质激素类,如泼尼松、甲基泼尼松;②钙调磷酸酶抑制剂,如环孢素、他克莫司等;③抗增殖/抗代谢类,如西罗莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等; ④抗体类,抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单抗、巴利昔单抗等。除此之外,雷公藤多苷也常用于自身免疫性疾病的治疗。其中,钙调磷酸酶抑制药是目前临床最有效的免疫抑制药。 二药理作用此类药物只能缓解自身免疫性疾病的症状,不能根治。选择性差,对病理免疫、正常免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制,长期应用免疫抑制药可诱发感染和肿瘤,骨髓抑制、不育、致畸等不良反应。对初次免疫应答的作用强,对再次免疫应答反应弱。对不同类型的免疫病理反应作用不同,如Ⅰ型超敏反应对细胞毒类药物不敏感。不同类型的免疫抑制药的作用最佳时间不同,如糖皮质激素在抗原刺激前24~48小时给药,免疫抑制作用最强,而硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48小时给药,抑制作用强;大部分免疫抑制药有抗炎作用。 三适用范围免疫抑制剂主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应,但免疫抑制剂只能缓解自身免疫性疾病的症状,而无根治作用。治疗自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎等自身免疫性疾病,首选糖皮质激素类,对此类药物耐受的病例,可加用或改用其他免疫抑制剂。 四不良反应长期应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。 五注意事项免疫抑制剂联合用药可提高疗效,减轻毒性反应,常规治疗方案是三联或四联方案,即糖皮质激素类与抗增殖/抗代谢类、抗体类免疫抑制药合用。器官移植需长期用药,常用环孢素

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