药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及 “药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧 重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评， 审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、 药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
第四节临床候选药物的研究与开发 徐文方教授 13章新药设计与开发
新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…
一、临床前体内外药效学评价 ?有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。 一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 ?药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。
1．药效学研究的内容： ?新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。
2．药效学研究的目的 ?药效学研究的目的： –①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 –②确定新药的作用强度 –③阐明新药的作用部位和机制 –④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。 ?从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。
3．药效学评价实验设计 ?药效研究的基本要求如下： –方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质 –指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量 –剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围 –实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照） –给药途径应与临床用药途径一致。
药物临床试验 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。 概述 药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等，药物临床研究与一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲，一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。 概括地讲，所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：伦理道德原则；科学性原则；GCP与现行法律法规。 分期试验 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。 人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。 I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10?100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验
临床试验用药物的管理指南 第一章总则 临床试验用药物作为临床试验的核心，对试验结果的可靠性起着至关重要的作用。为保证临床试验的安全、有效和质量可控，保障受试者的权益、安全和健康，规范临床试验用药物的生产、使用和管理的全过程，根据《药品注册管理办法》（试行）、《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》，参照国际规范，制定本指南。 本指南所定义的临床试验用药物，是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂(GCP)。包括各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验的研究药物（GCP），以及一个已上市药品以不同于所批准的方式适用或组合（制剂或包装），或用于一个未经批准的适应证，或用于收集一个已批准用法的更多资料。（ICHGCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理是药物临床试验的重要环节。一方面，临床试验用药物的质量与稳定性直接决定着临床试验结果的可靠性；另一方面，与上市销售的药品相比，临床试验用药物给受试者带来的潜在风险更大。（药物临床试验与GCP指南，GCP）临床试验用药物的生产、使用和管理应遵循下列基本原则：（1）按照GMP条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染；（2）确保试验用药物在运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染，过期药物要及时更换；（3）必须严格按照要求进行包装和标识，明显与上市药物相区分，避免误用；（4）包装和标识符合盲法、随机等试验设计的要求；（5）仅用于参加试验的受试者，不得买卖或赠送其他人员；（6）在试验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药；（7）建立试验用药物的接收、分发、使用、冋收、销毁记录和计数制度并做好记录。（药物临床试验与GCP指南）在中华人民共和国境内开展药物临床试验，其临床试验用药物（中药、天然药物、化学药品、生物制品）的生产、使用和管理均须遵循本指南，并接受药品监督管理部门的监督检查。 第二章临床试验用药物管理各方的职责要求 第一节申办者的职责 申办者是临床试验的发起者和管理者，负责临床试验用药物的准备和提供，申办者对临床试验用药物的质量负责。其主要职责包括：（ICHGCP） （1）在开展临床试验之前，申办者应当保证关于临床试验用药物有足够的非临床研究和/或临床研究的安全性和有效性数据支持所开展的临床试验。 （2）申办者应当保证试验用药物（包括活性对照品和安慰剂）具有适合产品开发阶段的特性，按照适用的GMP生产、处理和储存，并保证试验用药物在整个试验开展期间的质量和稳定性。 （3）申办者应当按试验方案的要求对试验用药物进行适当的包装，试验用药物的包装应当能防止在运输和储存期间受污染和不可接受的变质。包装和标签还应符合盲法、随机等试验设计的要求和相关法规的要求。 （4）申办者负责向研究者/研究机构提供试验用药物，以及向研究者/研究机构提供如何安全接收、处理、储存、分发、从受试者处回收未使用药物以及将未使用药物返回申办者的书面操作程序。 （5）申办者应建立试验用药物在生产、检验、包装、贴签、发运、供应、发放、使用、回收、销毁等环节的管理制度和记录系统。 （6）申办者应建立质量保证体系，对临床试验用药物管理的全过程负责，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。
新药临床研究分期 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、期。 Ⅰ期临床试验：在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然生仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见，Ⅰ期临床试验的目的是通过初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的. 在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 III期临床试验：在Ⅰ、Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，遵循随机对照原则，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。 Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良应（注意罕见不良应）。
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
961 华西医学 2012, 27（7） West China Medical Journal , Vol.27, No.7 Jul. 2012 梁茂植，张瑞明 【文献标识码】 C 述 评 【作者单位】 四川大学华西医院国家药物临床试验机构?GCP 中心（成都，610041） 【作者简介】 梁茂植（1957－），男，山东蓬莱人，研究员，本科，E-mail ：tayler22@https://www.doczj.com/doc/9f18417256.html, 【网络出版时间】 2012-07-18 12:57 【网络出版地址】 https://www.doczj.com/doc/9f18417256.html,/kcms/detail/51.1356.R.20120718.1257.001.html 临床药理学自上个世纪诞生以来，在促进医药结合和基础与临床结合、指导临床合理用药，提高临床治疗水平，推动医学与药理学的融合与发展起到了举足轻重的作用。经过几十年的发展历程，该学科的药物代谢动力学（简称药动学）、药物基因组学和体内药物分析等研究方法已经成为“药物临床试验与研究”领域的关键应用技术。 本专栏继上期收录临床药理学相关研究论文后，又选载侧重探讨人体药动学和生物等效性试验的研究成果，旨在与读者分享更多详实的研究参考信息。《埃索美拉唑肠溶胶囊人体生物等效性试验》和《普罗布考片单次口服给药的人体药物代谢动力学研究》两文的作者采用了经典的药动学研究设计方法，在血药浓度的测定方法的建立和评价方面颇有心得，研究结果揭示了埃索美拉唑和普罗布考在健康国人体内的变化规律，相信对两药的临床合理应 用具有重要参考价值。 实践已经证明，体内药物分析的液相色谱-质谱联用技术在现代临床药理学研究中越来越扮演着举足轻重的角色。《液相色谱-串联质谱法测定人血浆中二甲双胍的浓度》和《高效液相色谱-质谱联用法用于二亚油酰磷脂酰胆碱血浆浓度测定的探讨》两文的作者均考察了多种样品预处理条件，方法学评价也各有千秋，其中的经验与教训可为同行们借鉴。值得一提的是，后一篇论文发表了某些阴性结果数据，体现了作者和《华西医学》编辑部实事求是，科学严谨做学问和办刊的风格和魄力。 本期专栏刊载的3篇综述不仅具有药物基因组学与慢性阻塞性肺疾病个体化治疗的研究概述及其与抗菌药物的相关研究特色，而且归纳总结了具有循证医学证据的百年老药阿司匹林的临床应用进展，大量详实的研究数据一定会给有心的读者以开阔研究思路的启迪。 作者张盖把临床研究协调员（CRC ）在中药临床试验中的关键作用和扮演的角色进行了全新视觉的概括，为CRC 在不同临床试验领域的推广拓展提供了很好的共享经验，期待读者会从其心得体会中获益。 （收稿：2012-04-05 修回：2012-07-03） （本文编辑：俞军） 药物临床试验与研究
发布日期20140404 栏目化药药物评价>>综合评价 标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑 作者张学辉卓宏王涛鲁爽 部门化药临床二部 正文内容 临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应 动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。从 药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评 价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组 成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。 为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指 导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统 阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研 发与评价提供临床药理学决策依据。 一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务 药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据， 支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性 和有效性的评估。研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、 人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特 殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。在不同临 床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。为便于叙述，本文 将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。 二、早期药物临床试验中临床药理学研究
新药临床研究 (总分：83.00，做题时间：90分钟) 一、A1型题(总题数：54，分数：54.00) 1.新药是指： ?A．我国未生产过的药品 ?B．改变剂型的药品 ?C．改变给药途径的药品 ?D．未曾在中国境内上市销售的药品 ?E．增加新的适应证的药品 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 2.I期临床试验的内容： ?A．初步的临床药理学试验 ?B．初步的临床药理学及人体安全性评价试验 ?C．初步的人体安全性评价试验 ?D．治疗作用初步评价阶段 ?E．初步评价药物对适应证患者的治疗作用和安全性 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 3.化学药品第12号申报资料为样品的检验报告书，在临床研究前报送资料时可提供至少几批样品的自检报告 ?A．1批 ?B．2批 ?C．3批 ?D．4批
?E．5批 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 4.药物的临床研究包括 ?A．临床试验和安全性试验 ?B．生物等效性试验和药理试验 ?C．临床试验和生物等效性试验 ?D．安全性试验 ?E．药理试验 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 5.临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，申请新药注册时 ?A．必须进行I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验 ?B．可以只进行I、Ⅱ期临床试验 ?C．可以只进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验 ?D．可以只进行Ⅲ、Ⅳ期临床试验 ?E．可以只进行Ⅱ、Ⅳ期临床试验 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 6.药物的临床研究中要求减少研究病例数，必须经哪个单位批准：
?A．国家药品监督管理局批准 ?B．省、市药品监督管理局批准 ?C．国家药品监督管理局和卫生部共同批准 ?D．卫生部批准 ?E．国家中医药管理局 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 7.属化学药品注册分类3和4的新药，应进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于 ?A．50例 ?B．60例 ?C．70例 ?D．80例 ?E．100例 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 8.药物临床研究被批准后，应当在几个月内实施 ?A．6个月 ?B．12个月 ?C．18个月 ?D．24个月 ?E．36个月 （分数：1.00） A.
临床研究中的药物洗脱期 临床研究中的药物洗脱期有治疗前的导入期和交叉试验设计中的药物清洗期。导入期是指在开始使用研究药物治疗前,受试者停用研究中不允许使用的药物，或服用安慰剂的一段时间。清洗期则主要指在交叉设计的试验中，第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不服用研究药物，或者服用安慰剂的时期。换言之，导入期是为了清洗研究前可能服用的其他药物，清洗期是为了清洗前后两个研究阶段间机体内残留的研究药物。 临床研究中设立洗脱期有其针对性的目的和意义。设计导入期的目的有：①使机体清除可能对研究效果有影响的既往治疗用药。如果受试者在入组前服用了与研究药物作用相似的药品，为保证不影响对研究结果的评估，应设计一段时间的导入期，使既往用药排出体外。②出于安全考虑。参加临床研究前服用的药物有可能和研究药物相互作用而产生毒副作用，设计导入期使之从机体内彻底清除，从而避免毒副作用。③可用作受试者的入组资格考核。例如为确诊原发性高血压，患者需间隔一定时间多次测量血压,通过记录并分析这一阶段的测量结果,最终才能确定受试者是否符合入组标准。④考核研究前受试者一段时间内临床症状的基线水平，以备与临床研究中的相关指标变化值相比较。例如记录导入期内心绞痛或哮喘的发作次数，以便与研究治疗开始后的发作次数相比较。设立导入期长短应根据特定疾病、药物半衰期、考察指标的目标时间、受试者安全性等方面综合考虑。 设计清洗期目的则是：使研究第一阶段的药物效应完全消失，然后再进行第二阶段的治疗，否则第一阶段的药物效应必然会对第二阶段初期的药物效应发生影响，另一方面也可避免受试者的心理效应。设立清洗期的长短取决于药物的生物半衰期（t1/2）,一般需要5个半衰期，当药物残留低于5%时可认为基本清除；例如已知药物的t1/2=6h，经过5个t1/2即30h后体内药物残留为3.125%，这时可认为药物基本清除；此外还要考虑到受试者的年龄、肝、肾功能及给药途径等因素对药物清除的影响，酌情适当延长洗脱期。 设立洗脱期虽然在临床研究中具有一定的临床意义，但受试者在执行上很难尽善尽美，甚至事与愿违，达不到洗脱效果，给临床研究开展留下隐患。主要困难有几点：①洗脱期间为了稳定自身的病情继续服用其他药物，例如在抗高血压药物临床研究中须设定一个月左右的洗脱期，以排除研究前服用的药物影响，使受试者入选时血压达到相对平稳，但这期间可能出现头晕、头痛、心悸等症状,所以受试者很容易恢复服用治疗药物，以致洗脱期难以执行；②洗脱期间因停用治疗药物而导致受试者病情恶化，并发症出现等意外情况，从而不能继续配合临床研究；例如精神分裂症患者3-7天不服药出现冲动、伤人、自伤或行为紊乱等； ③如果不能很好地保证洗脱期设立的科学性、受试者执行的可行性和不良事件的应急措施等，既定的研究方案将很难通过医学伦理委员会的审核。 目前国内外针对洗脱期的设立和操作的方法有： 1、药物洗脱的替代方法 ①选择从未服药的病人做临床研究，可免去原治疗药物的影响，但从未服药的病人收集起来很慢，且难以反应该病种的整体概貌。 ②停药复发：将停药一段时间后病情复发且尚未治疗的病人作为入组对象，则不涉及药物洗脱过程，但这种病人收集起来也比较慢。
药物临床试验研究者职责 研究者（investigator）是具备某项临床试验专业特长、资格和能力，并具体对受试者实施临床试验的人员。一般按照研究者在临床试验中承担任务的不同，将他们分为主要研究者（principal investigator，PI）、合作研究者（co-investigator，CI）、助理研究者（sub-investigator，SI）及协调研究者（co-ordinator，CO）。主要研究者是一项临床试验在一个单位的总负责，也就是通常所说的项目负责人。主要研究者的主要助手称为合作研究者。其他参加试验的人员，如护士、技师、药师、资料保管员等称为助理研究者。在多中心临床试验中负责协调各中心研究者工作的研究者称为协调研究者，在我国一般由组织单位的主要研究者承担。 每位研究者在临床试验中担负着各自的重要职责。临床试验是否能够顺利且高质量地完成在很大程度上取决于研究者。所以，ICH-GCP 以及各国的GCP都对研究者的资格、能力与职责做了具体的要求和规定。 我国GCP明确规定了负责临床试验的研究者应具备以下条件：在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格;具有试验方案中所要求的专业知识和临床经验;对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导;能熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献;有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。
研究者职责包括： 1.必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。 2.了解并熟悉药物的性质、作用、疗效及安全性（包括该药物临床前研究的有关资料），掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。 3.研究者必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。 4.研究者应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。研究者须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。 5.研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。 6.研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的处理或治疗。 7.研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。 8.研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。
单选题 1001任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效和安全性。 A临床试验B临床前试验 C伦理委员会D不良事件 1002由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。 A临床试验B知情同意 C伦理委员会D不良事件 1003叙述试验的背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成条件的临床试验的主要文件。 A知情同意B申办者 C研究者D试验方案 1004有关一种试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床数据汇编。 A知情同意B知情同意书 C试验方案D研究者手册 1005告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程。 A知情同意B知情同意书 C试验方案D研究者手册 1006每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。 A知情同意B知情同意书 C研究者手册D研究者 1007实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A研究者B协调研究者 C申办者D监查员 1008在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A协调研究者B监查员 C研究者D申办者 1009发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。 A协调研究者B监查员 C研究者D申办者 1010由申办者委任并对申办者负责的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 A协调研究者B监查员 C研究者D申办者 1011临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。 A设盲B稽查 C质量控制D视察 1012按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 A总结报告B研究者手册 C病例报告表D试验方案 1013试验完成后的一份详尽总结，包括试验方法和材料、结果描述与评估、统计分析以及最终所获鉴定性的、合乎道德的统计学和临床评价报告。 A病例报告表B总结报告 C试验方案D研究者手册 1014临床试验中用于试验或参比的任何药品或安慰剂。 A试验用药品B药品
新药临床前研究知多少？ 导读疾病动物模型是药物评价的重要工具，往期我们已经为大家介绍了各种疾病动物模型的构建方法（基因编辑动物、肿瘤动物模型等）及常用的实验操作技术，那么当我们拿到一个新药，需要进行临床前的药物评价时，该如何进行动物实验设计呢？ 临床前药物评价需遵循：安全性和有效性原则新药一般是指化学结构、成分或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品注册管理办法》规定[1]：“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。”我国的新药分为中药和天然药物、化学药品、生物制品三大类。 一个新药从候选化合物的发现到临床试验的过程中，需要进行大量的临床前试验，以保证新药在人体上使用时的安全性和有效性，即保证安全的前提下且有较好的治疗效果。 根据此原则，临床前药物评价主要包括四个方面的研究（如下图）： 药学研究（这部分主要包括理化性质、成药性、质量标准等的研究，鉴于本节主要介绍临床前与动物相关的实验，故不赘述）药效学研究安全性研究药动学研究 图：新药的临床前研究分类
一、药效学研究相关实验设计 药效学研究定义：指对新药预期用于临床的药理作用的研究，即对新药预期用于预防、治疗、诊断作用的研究，用来评价新药的生物活性和确定药物的作用机理。 意义：为了弄清楚这个新药是否有效。药效学实验分类：主要包括体外细胞和酶系统试验、离体动物组织试验和整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）。 其中，动物试验方案的设计需要注意以下几个方面： 1. 动物的选择 根据研究目的选择相应的等级、种属、年龄、性别、体重的动物，一般选择对研究药物的反应与人接近的动物品系（如前期采用大小鼠，后期再选用等级更高的动物，如猴子、狒狒等）； 2. 疾病动物模型的确定 疾病动物模型是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾 病模拟表现的动物。宜使用成熟的、规范的、公认的动物模型，且遵循相似性、可重复性、可控性及经济性等原则； 3. 给药途径 宜与推荐的临床用药途径保持一致；从新药研发角度来说，能口服最好！然而并非所有药物或者病症都适合口服，在具体实验研究中我们应该选择最合适的给药方式； 4. 剂量
《药品注册管理办法》（局令第28号） 第二章基本要求 第二十一条为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 第二十二条药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。 第二十四条申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。申请人对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。 第二十五条单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 第二十六条药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须附有境外药物研究机构出具的其所提供资料的项目、页码的情况说明和证明该机构已在境外合法登记的经公证的证明文件。国家食品药品监督管理局根据审查需要组织进行现场核查。 第二十七条药品监督管理部门可以要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验或方法学验证。 第二十八条药物研究参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行，申请人采用其他评价方法和技术的，应当提交证明其科学性的资料。
Accuracy 准确度 Active control , AC阳性对照，活性对照Adverse drug reaction , ADR 药物不良反应Adverse eve nt , AE 不良事件 Adverse medical eve nts 不良医学事件Adverse reacti on 药物不良反应 Alb 白蛋白 ALD (Approximate Lethal Dose ) 近似致死剂量ALP碱性磷酸酶 Alpha spe nding fun cti on 消耗函数 ALT丙氨酸氨基转换酶 An alysis sets 统计分析的数据集 Approval 批准 Assista nt in vestigator 助理研究者 AST天门冬酸氨基转换酶 ATR衰减全反射法 AUCss稳态血药浓度—时间曲线下面积 Audit 稽查 Audit or in spectio n 稽查/视察 Audit report 稽查报告 Auditor 稽查员 Bias 偏性，偏倚 Bla nk control 空白对照
Bioequivale nee 生物等效应Bla nk control 空白对照
Bli nd codes 编制盲底 Bli nd review 盲态审核 Bli nd review 盲态检查 Bli nding method 盲法 Bli nding/ mask ing 盲法，设盲 Block 分段 Block 层 Block size 每段的长度 BUN尿素氮 Carryover effect 延滞效应 Case history 病历 Case report form 病例报告表 Case report form/ case record form CRF病例报告表，病例记录表 Categorical variable Cav平均浓度 CD圆二色谱 CL清除率 Cli nical equivale nee 分类变量临床等效应 Clinical study 临床研究 Clinical study report 临床试验的总结报告Cli nical trial 临床试验 Cli nical trial applicati on Cli ni cal trial exemptio n Cli nical trial protocol ， CTA临床试验申请CTX临床试验免责CTP临床试验方案