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血管内皮生长因子受体2的结构功能与信号转导

 [收稿日期]2003-04-28 [修回日期]2003-07-07

T el :028-********;E -mail :liujiyan @https://www.doczj.com/doc/9911647597.html,

[文章编号] 1000-4718(2004)07-1309-05

血管内皮生长因子受体2的结构功能与信号转导

刘继彦, 魏于全

(四川大学华西医院人类疾病生物治疗教育部重点实验室,四川成都610041)

Structure ,function and signal transduction of vascular

endothelial grow th factor receptor -2

LI U Ji -yan ,WEI Y u -quan

(K ey Laboratory o f Biotherapy o f Human Diseases ,West China Hospital ,Sichuan Univer sity ,Chengdu 610041,China )

【A R eview 】 Angiogenesis ,or the formation of new blood vessels out of pre -existing capillaries ,is very im portant in many physiologic and pathologic processes ,such as embry onic development ,cancer ,retinopathies ,etc.Vascular endothelial growth factor receptor -2(VEG FR -2)plays a key role in angiogenesis.In this re 2view ,we discussed the structure ,function and signal transduction of vascular endothelial growth factor receptor -2.Understanding these should provide im portant insights into how new strategies can be devised to interfere in the physiologic and pathologic processes inv olved in angiogensis.

[关键词] 血管生成,病理生理;受体,血管内皮生长因子;信号转导

[KE Y WOR DS] Angiogensis ,pathologic ;Receptors ,vascular endothelial growth factor ;S ignal transduction

[中图分类号] R363 [文献标识码] A 人体的多种生理和病理过程都涉及了新生血管

生成(angiogenesis ),包括胚胎发育、月经周期、伤口愈

合、肿瘤、风湿性关节炎和糖尿病视网膜病变等。新生血管生成是指从预先存在的毛细血管以出芽方式形成新的血管的过程[1]。这一过程是由多种因子来激发和调控的[31],包括碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor ,bFG F ),血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEG F ),血小板衍生生长因子(platelet -derived growth factor ,PDG F ),血管生成素-1(angiopoietin -1),肝细胞生长因子

(hepatocyte growth factor ,HG F ),转移生长因子-β(trans forming growth factor -β,TG F -β),白细胞介素6(interleukin -6,I L -6)等。其中,VEG F 是目前发现的最为强大和专一的刺激内皮细胞增生的因子,除此外,它还有增加血管通透性,趋化血管内皮细胞等功能[2-4]。迄今,已发现了3种VEG F 受体(VEG F receptors ,VEG FRs ):VEG FR -1(Flt -1)、VEG FR -2(K DR/FIk -1)、VEG FR -3(Flt -4)。其中,VEG FR -2主要分布在血管内皮细胞,也分布在造血干细胞、巨噬细胞等[5]。它的主要作用是介导VEG F 的血管

内皮细胞增生,趋化内皮细胞和增加血管通透性等

功能,因此,是VEG F 的主要功能受体[2-4]。深入理解VEG FR -2的结构与功能以及它在新生血管生成过程中的调控机制有利于理解相关病理生理现象,并对相关疾病的治疗起指导作用。目前关于VEG FR -2功能结构与信号转导调节的研究已有了很大的进展,本文就这方面的研究进展作一综述。1 VEGFR -2的结构

人VEG FR -2又名激酶插入区受体(kinase do 2main receptor ,K DR ),其编码基因位于4q12,编码了1356个氨基酸。是一分子量为230kD 的跨膜糖蛋白,另外Shen 等[6]报道有一种分子量为150kD 的非糖基化形式和一种分子量200kD 的中间形式。而只

有成熟糖基化形式的K

DR 才能实现胞内信号转导[7]

小鼠VEG FR -2又叫胎肝激酶1受体(fetal liver kinase -1,Flk -1),由1367个氨基酸组成,与

K DR 有83%的同源性,Millauer 等[8]和Arbiser 等[9]分别报道有180kD ,200kD ,220kD 等几种分子量形式,出现该差异的原因可能也是糖基化形式的不同所造成。VEG FR -2是一酪氨酸激酶跨膜蛋白,分为胞外段、跨膜段和胞内激酶活性区。其胞外段有7个免?

9031?中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2004,20(7):1309-1313

疫球蛋白样的结构区域(Ig-like domain),这7个区分别有着不同的功能。单独的第2-3区就可以同VEG F紧密地结合[10]。Shinkai等[11]构建了去除K DR 胞外段各个区的突变物,并分别同IgG Fc段融合,用BI Acore生物传感器方法分析了它们与VEG F165的亲和性。结果显示,去除了VEG FR-2胞外段的第3区会使VEG FR-2完全丧失与VEG F165结合的能力;去除第2区或第4区会影响与配体的结合率;去除第5和6区能影响受体分子与VEG F165的分离,而不是结合;而第1个区有调节受体与配体结合的功能。受体二聚化的部位可能位于第4区中,而第4-7区内还含有抑制受体二聚化的结构。当受体和VEG F165结合后,构象发生改变,使这种抑制作用解除,受体二聚化,进而引起胞内信号传递[12]。胞内段含有激活胞内信号传递的重要激酶结构,Dayanir等[13]在研究Flk-1的信号转导时发现第799和1173位酪氨酸的分别突变可部分抑制配体对猪主动脉内皮细胞的生长刺激作用,若同时突变这2个位置的酪氨酸,可完全取消配体对内皮细胞的生长刺激作用。Z eng 等[4]研究发现,K DR第951位和第1059位酪氨酸的活化分别是VEG F介导的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,H UVECs)迁徙和增殖所必需的。

2 VEGFR-2表达的调节

虽然VEG F及其受体在新生血管生成方面的作用得到了广泛的认同,但到目前为止,VEG FR-2在血管内皮细胞上的表达调节机制仍不很清楚。根据一些研究资料,我们大致可以总结如下:

VEG F是VEG FR-2表达最重要和直接的调节因子,这种调节作用发生在转录水平上,而且是通过VEG FR-2自身的信号转导途径起作用的。因为将VEG FR-2上与VEG F结合的区域突变,或者抑制酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶、蛋白激酶C和MAPK激酶活性都将阻断VEG F对VEG FR-2表达的上调作用[6]。因此,这实际上是肿瘤新生血管生成的一种正反馈机制:肿瘤细胞在缺氧和其他一些因素作用下,分泌VEG F,它除了同周围正常组织血管内皮细胞上的VEG FR-2结合产生生物学活性外,又上调VEG FR-2在血管内皮细胞上的表达,加速了新生血管的形成,有利于肿瘤在缺氧等情况下形成血管以满足其生长的营养需要。

低氧是VEG F最主要的“诱导剂”,低氧对VEG2 FR-1上调作用的一些研究结果是一致的。但有关低氧直接对VEG FR-2的调节作用还有争论,有报道表达上调、下调或没有明显的调节作用。出现结果不一致的原因还不清楚,但有一点是明确的,低氧可通过上调VEG F的表达而间接的增加VEG FR-2的表达[5]。

干细胞白血病(stem cell leukemia,SC L),G AT A 和E ts转录因子家族成员是重要的造血生成调节剂,它们同时又表达在内皮细胞,参与了胚胎的血管发生和肿瘤新生血管生成。有研究报道E ts-1的表达和Flk-1的表达在血管发生和肿瘤新生血管生成过程中具有高度的相关性[14]。K appel等[15]在1999年报道了Flk-1的顺式作用调节元件,随后,他们发现SC L/T A L-1,G AT A和E ts的结合点正好位于Flk-1的增强子中。进一步的研究证明,低氧诱导因子2α能够和E ts-1协同激活Flk-1基因的转录[14]。他们的结果首次提供了Flk-1基因表达的上游调节因子,使Flk-1的表达机制研究有了突破性的进展。3 VEGFR-2介导的信号转导

VEG FR-2介导的信号转导和其他受体酪氨酸激酶一样,需要经过与配体结合,受体二聚化,酪氨酸激酶激活,受体自磷酸化,调节子在磷酸化位点的结合和激活等过程[16]。

311 VEG F与VEG FR-2的相互作用 只有成熟的VEG F二聚体与VEG FR-2结合后才能引起进一步的信号转导。丙氨酸扫描诱变(alanine-scanning mu2 tagenesis)显示Arg82、Lys84和His86是VEG F结合到VEG FR-2的关键位点,这些氨基酸所在的区域位于VEG F单体结构的一端,2个这样的单体通过二硫键以头尾相连的方式连接在一起形成二聚体,二聚体的两端就形成了和受体结合的区域[17]。而VEG F单体的另一端含有和VEG FR-1结合的重要位点Asp63、G lu64和G lu67,将这些位点突变后不影响VEG F 与VEG FR-2的结合[17]。这样的结构说明VEG F二聚体能够结合并连接2个VEG FR以形成同源或异源二聚体。

312 受体二聚体的形成 VEG F二聚体的两端分别和一个VEG FR-2单体结合,这样就促使了VEG FR -2二聚化的形成。这种二聚化的受体比单体同VEG F的结合要稳固100倍[10]。受体形成二聚体的位点可能是在VEG FR-2胞外段的第4区中,在没有和VEG F结合前,位点可能被第4-7区中的抑制结构所“封闭”,当与VEG F结合后,由于构象的改变,抑制作用解除,2个受体结合成二聚体[12]。

313 胞内信号转导 VEG FR-2在二聚化以后,其胞内段的酪氨酸位点发生了自磷酸化,磷酸化的酪氨酸残基可能有控制受体激酶活性和为胞浆内的信号传递分子提供锚点的作用。这些传递分子本身或

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者是酶,或者是调节子,这样就把VEG FR和信号转导途径联系起来。

VEG FR-2的胞内信号转导途径还有诸多争论。不同的研究者在多种内皮细胞中都观察到VEG F同VEG FR-2结合后激活了MAPK信号转导途径的现象。虽然一些研究者观察到经VEG F刺激的内皮细胞出现了Ras-G TP酶蛋白的磷酸化现象,但Shibuya 等坚持认为,VEG FR-2与其他受体酪氨酸激酶(如EG FR)不同,它的信号转导似乎不是通过Ras激活的MAPK途径,而是通过P LC-γ-PK C激活的MAPK 途径[7,16]。他们还根据自己的实验结果提出了其他的几个支持的证据:①用VEG F刺激血管内皮细胞后几乎检测不到Ras-G TP的形成;②用重组有显性失活突变体(dominant negative mutant)的Ras转染的血管内皮细胞不能阻断VEG F介导的MAPK活性和DNA合成,而它能强有力的抑制PDG F刺激后Ras介导的MAPK活性;③K DR介导的信号转导途径没有激活src同源域胶原蛋白(Shc)-生长因子受体结合蛋白2(G rb2)-鸟苷酸交换因子(S os)复合物(即Shc -G rb2-S os复合物),而此复合物对激活Ras是十分重要的[16]。而且,在VEG FR-2转染的成纤维细胞, VEG F对MAPK途径的激活被明显延迟,有丝分裂反应也比内皮细胞明显减弱,这种现象提示可能存在细胞类型特异性的信号转导机制[7]。另外,一氧化氮(nitric oxide,NO)似乎参与了VEG F介导的MAPK 信号转导途径。在毛细血管后微静脉的内皮细胞,如果抑制了NO合酶,也将阻断VEG F介导的MAPK 途径[18]。H ood等[19]报道VEG F在刺激H UVECs增生的同时,激活了Raf-1激酶活性,而这些作用都依赖于NO和它的下游效应子cG MP依赖性蛋白激酶(cG MP-dependent protein kinase,PKG)。Flt-1对VEG F介导的新生血管生成的调节作用也可能是通过NO调节的[20]。VEG F还可以通过激活PI3-K/ Akt途径抑制H UVECs的凋亡[3],而Akt有直接激活NO合酶的作用[21]。

关于PI3K在VEG F介导的血管内皮细胞增殖过程中的作用,也有争议。Thakker等[22]分析了VEG F 刺激的H UVECs内PI3K和MAPK激活的情况,认为PI3K的激活是VEG F刺激H UVECs增殖所必需的,而PI3K又可调节MAPK活性和c-F os SRE的转录,进而使H UVECs增殖。Dayanir等[13]构建了人CSF-

1R/c-fms胞外段与Flk-1跨膜段和胞内段的融合受体来研究Flk-1的信号转导,发现VEG FR-2介导的细胞生长是因为PI3K激活进而激活PI3K/S6激酶途径,而不是Ras/MAPK途径。Z eng等[23]在研究Flt-1与Flk-1的相互作用时却发现,激活Flt-1后可抑制Flk-1对H UVECs的增殖作用,如果抑制了PI3K可逆转Flt-1对Flk-1的抑制作用,因此认为PI3K对Flk-1促H UVECs增殖功能有抑制作用。 细胞内信号转导本身是一个十分复杂的问题,而且在不同类型的细胞,信号转导机制可能有差异,再加上研究者采用了不同的研究手段,这些都可能是造成研究结果不一致的原因。

4 VEGFR-2的生理功能

3种VEG FRs在功能上有所不同。VEG F对内皮细胞的主要生理功能几乎都是通过激活VEG FR-2来实现的,包括刺激内皮细胞增殖,增加血管通透性,对内皮细胞的趋化作用等。前不久,在增加微血管通透性是由哪一个受体介导这个问题上发生过争议,Stacker等[24]用不能激活VEG FR-2的VEG F突变物同样引起了微血管的通透性增加,认为微血管的通透性不是由VEG FR-2介导的。而G ille等[2]根据他们自己的研究结果反驳了这一说法,认为单独激活VEG FR-2即可引起微血管通透性的增加,他解释出现不同结果的原因可能是Stacker的VEG F突变物仍保留有部分结合VEG FR-2的能力。并且,在研究VEG F orf(只能同VEG FR-2结合)的功能时也发现,单独使用VEG F orf即可引起微血管通透性增加,因此证明VEG FR-2是介导血管通透性增加的主要受体[25]。没有争议的是,VEG F是通过激活VEG FR -2来刺激内皮细胞增殖的,突变VEG F分子中与VEG FR-2结合的位点,则使VEG F丧失了对内皮细胞的增生作用,而突变VEG F分子中与VEG FR-1结合的位点不影响VEG F对内皮细胞的刺激增殖作用[17]。另外,VEG FR-2在胚胎发育中也起了十分重要的作用,VEG FR-2基因缺陷的小鼠在其胚胎发育第815-915d死亡,主要原因是血管系统和造血系统的发育障碍。VEG FR-1基因缺陷的小鼠则显示血管发育的无序紊乱,显示VEG FR-1在胚胎血管发育中的调节作用[16]。VEG FR-1在新生血管生成过程中的作用也主要是调节VEG FR-2的功能[20,23]。VEG FR-3在胚胎期表达于血管和淋巴管内皮细胞,参与了心血管系统的发育;在成人主要分布于淋巴管内皮细胞,在慢性炎性伤口的淋巴血管生成过程中起了一定的作用[26]。以上的研究表明, VEG FR-2是细胞膜上具有重要功能的受体,介导了VEG F的多项功能,并对胚胎期血管系统和造血系统的发育至关重要。

由于VEG F/VEG FR-2在新生血管生成中的重要性,使靶向VEG FR-2的治疗成为了治疗各种相

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关疾病的重要策略。可以考虑从VEG F/VEG FR-2信号途径的各个环节采用不同的措施进行干扰。如,应用VEG F的异二聚体干扰受体的二聚化[27];应用针对Flk-1的反义寡核苷酸干扰Flk-1的表达[28];采用可溶性的受体竞争抑制VEG F同天然受体的结合[29];或者用小分子蛋白激酶抑制剂阻断VEG FR-2的信号转导[30],等。这些干扰措施已经在抗肿瘤新生血管生成治疗中取得了较好的效果。随着对VEG FR-2结构和信号转导机制研究的深入,相关病理生理现象机制将会得到更进一步的阐明,这也将更有利于指导相关疾病的治疗。

[参 考 文 献]

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(上接第1298页)

应。这部分基因多于第4周表达较高,对纤维化的发生具有至关重要的作用[6]。例如基质金属蛋白酶(M MP)在第1周升高,可导致基质的破坏,第4周逐渐降低,而其组织抑制物(tissue inhibitor of metalloprotease,TI MP)却逐渐升高,胶原表达基因增强,导致胶原沉积。其它表达增高的基因对纤维化的影响目前不甚清楚,其中一部分可能对纤维化的发生和维持具有一定的意义。

在本实验中,com plement C1q、MCP-1、lipocalin2、tropoe2 lestin、osteopontin等基因表达明显增高,其中相当一部分基因在肺纤维化中的作用研究较少,有待进一步研究。

纤维化是多种疾病的共同结局,它导致器官功能丧失,是导致死亡率的常见原因之一。目前尚无靶向性针对纤维化的特效治疗,通过本实验结果,可考虑筛选某些与肺纤维化有关的基因,尝试用这些基因或其蛋白的抑制物来研究其对肺纤维化的治疗作用。如PAI-1转基因小鼠肺纤维化程度与基因量显著相关,过度表达PAI-1小鼠肺纤维化程度较重,而缺乏PAI-1的纯合子小鼠则不发生纤维化[7],这些令人鼓舞的结果为治疗肺纤维化的研究开辟了一条新途径。

[参 考 文 献]

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