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药物基因组学--个体化用药与新药的临床试验

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至期新药临床试验实施要点/原始记录内容

CRF(病理报告表)质量心的

严重不良事件 应在获知的24小时内向机构伦理委员会医学伦理委员会申办方省和国家食品药品监督管理局总局注册司卫生行政部门报告 不良事件记录

事件结束随访 应对所有不良事件的追踪到受试者恢复正常 详细记录处理经过结果有关不良事件文件记录在原始文件所有记录均有研究者签名和日期 当多个受试者发生相同不良事件而研究者手册没有应尽快报告申办方这一不良事件 缩略语英文全称中文全称 ADE Adverse Drug Event 药物不良事件

ADR Adverse Drug Reaction 药物不良反应 AE Adverse Event 不良事件 AI Assistant Investigator 助理研究者 BMI Body Mass Index 体质指数 BE 生物等效性 CI Co-investigator 合作研究者 COI Coordinating Investigator 协调研究者 CRA Clinical Research Associate 临床监查员(临床监察员) CRC Clinical Research Coordinator 临床研究协调者 CRF Case Report Form 病历报告表 CRO Contract Research Organization 合同研究组织 CSA Clinical Study Application 临床研究申请 CTA Clinical Trial Application 临床试验申请 CTX Clinical Trial Exemption 临床试验免责 CTP Clinical Trial Protocol 临床试验方案 CTR Clinical Trial Report 临床试验报告 DSMB Data Safety and monitoring Board数据安全及监控委员会EDC Electronic Data Capture 电子数据采集系统 EDP Electronic Data Processing 电子数据处理系统 FDA Food and Drug Administration 美国食品与药品管理局 FIH 首次人体试验 FR Final Report 总结报告 GCP Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范 GLP Good Laboratory Practice 药物非临床试验质量管理规范 GMP Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 IB Investigator’s Brochure 研究者手册 IC Informed Consent 知情同意 ICF Informed Consent Form 知情同意书 ICH International Conference on Harmonization国际协调会议 IDM Independent Data Monitoring 独立数据监察 IDMC Independent Data Monitoring Committee独立数据监察委员会IEC Independent Ethics Committee 独立伦理委员会 IND Investigational New Drug 新药临床研究

专业进展——药物基因组学

专业进展——药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学:是研究人类基因变异和药物反应的关系,利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组(genome):是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质,包括所有的基因和基因间区域(即编码区和非编码区)。 人类基因组计划是由序列(结构)基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向: 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中,呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢(拓展) 12种亚型:CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族:A~Q 如:CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白-MDR1(多药耐药基因)(拓展) 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白-ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原-HLA-B HLA-B变异,将引起某些药物的严重皮肤反应 内容: 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶(CYP)是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中,CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。(拓展) 例: 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢,主要由CYP2C19,部分由CYP3A4代谢。 因此,CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学,从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义。 药物进入体内方式除被动扩散外,细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。 例:

临床研究方法学(五)-治疗学研究的设计与分析方法

?继续教育?[临床研究方法学(五)]治疗学研究的设计与分析方法 杨岫岩杜苑苑 治疗疾病是临床医生的天职,治疗学的研究是临床研究最重要的内容之一。各种临床决策,最终多是以治疗决策为目的。临床治疗逐渐由经验医学向循证医学过渡的今天,我们不但要寻求新的治疗方法,还需要将不一定可靠的经验,通过科学的研究,去伪存真,使其成为可供循证的临床证据[!]。经验可以成为临床研究假说的依据,需要通过随机临床试验,验证假说,才能成为循证医学的依据。 !新的治疗方法的产生 虽然治疗学的研究强调采用随机临床试验,验证治疗学的假说。但是绝大多数新的治疗方法,都有一个成熟的过程。在初期多是以描述性研究,即个案报道和病例组分析(单组病例的治疗分析,在临床流行病学策略中属于描述性研究,而不属于实验性研究)的形式发表论文。实验性研究(随机临床试验)需要以描述性研究或分析性研究为基础。例如,在环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎的随机临床试验报告之前,国际上已有数百篇的病例报告和病例组分析;!""多篇甲氨蝶呤治疗红斑狼疮有效的描述性研究论文发表后,才开始出现这方面的随机临床试验。 一个治疗观点,如果经验上比较成熟,或理论上比较支持,可以形成该治疗有效的假说,而且研究费用也较低,就可以在对少数病例进行预试验后,开始着手进行随机临床试验。例如“尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人#$%&&病”的随机临床试验[’],虽然在此之前国际上还没有同样内容的描述性或实验性的临床研究报告,但是甲氨蝶呤治疗成人#$%&&病的描述性研究报告已经不少,从文献报道和经验也己知道尼美舒利比扑热息痛和传统非甾体抗炎药具有更强和更长效的退热作用,国际上尼美舒利不但用于关节炎,更多是用于肺部炎症,耳鼻喉科炎症,妇科炎症等。成人#$%&&病是一种非感染非肿瘤性炎症性发热,有充分的理论支持尼美舒利对其有效,因此,可以开始随机临床试验。 但是如果一个新的治疗观点,研究费用较高,或是理论上不够成熟,则需要从描述性的研究报告开始。例如“霉酚酸酯治疗环磷酰胺性腺抑制的狼疮肾炎”是一个描述性的研究,通过随访一组环磷酰胺导致性腺抑制的狼疮肾炎,改用霉酚酸酯治疗后,观察其月经的恢复和狼疮肾炎疾病活动度的控制结果。霉酚酸酯是一个昂贵的药物,在研究之前,这个药对性腺有无抑制还不清楚,改用霉酚酸酯治疗后,已经停止的月经有无恢复的可能,也不清楚,只是有报道它对狼 作者单位:(!"")"广州,中山大学附属第一医院风湿免疫内科 疮肾炎有效。如果没有描述性的研究作为基础,贸然进行随机临床试验,很可能会劳民伤财。 如果描述性研究提示有效,还需要进一步经随机临床试验证实,才能成为循证医学的有力证据。因此这类研究的结论,不是证实该治疗有效,而是提出该治疗有效的假说。这一句话之差,可以反映研究者对科学的严谨性,这是作者写论文时需要加以注意的[*]。 期刊确定一篇治疗学的描述性研究的取舍时,主要在于新颖性,而不是强求其“设立对照组”。例如,美国+,-的期刊《+.$/.%$%01-/2345$%04》在二十世纪八九十年代,刊载了多篇甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的描述性研究,均缺乏对照组,因为在此之前,全球均未见同样内容的随机临床试验。但是如果在多篇随机临床试验的研究出来后,你还写这个内容的描述性研究论文,肯定要被退稿。 ’随机临床试验 在临床流行病学的研究策略中,我国风湿科医生大概对随机临床试验比较有认识,因为各种抗风湿药上市前的临床验证需要采用随机临床试验。但是药物验证只是对某一个药物进行短时间的观察,不能够代表临床治疗学的研究。 ’6!随机临床试验的优缺点 随机临床试验是一种实验性研究的策略。它将病例随机分组,治疗组给予干预,对照组不给干预或给予传统的治疗,观察干预因素对结局的影响。由于随机分组,使之能有效地避免混杂因素的影响。如果加双盲,去除研究者和被研究者主观因素造成的偏倚,其因果关系则更有说服力。所以随机临床试验备受循证医学的青睐,因为它可以为临床循证提供强有力的决策依据。但它需要耗费较大的人力、物力、财力,而且有些研究课题由于伦理学等原因无法实施。 当然,并非所有随机临床试验均需要双盲。有些试验是无法做到双盲的,如某病采用新的非手术疗法,以传统的手术治疗为对照,就不可能双盲;对于结局(73$8742)的评价具有客观标准者,不一定需要双盲;但如果结局的评价受主观因素的影响,则必须采用双盲,如研究某种免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮,要判断该药是否具有激素助减作用,如果研究者知道哪一组病人使用该免疫抑制剂,可能会影响其减激素的速度,这种情况不得不采用双盲。 ’6’随机临床试验的统计学方法 ’6’6!!检验或!’检验的局限性:虽然!检验和!’检验常用于药物的临床验证,但在临床治疗学研究中,这远远不够。 !检验和!’检验只能在某一个点上进行比较,不能进行动 ? 9 9 * ? 中华风湿病学杂志’""’年!"月第:卷第(期,/%;<-/2345$7&,=8$7>2.’""’,?7&:,@7A(万方数据

药物基因组学检测工作

药物基因组学检测工作 药物基因组学 (pharmaeogenomies)又称基因组药物学或基因组药理学,是药理学或基因组学的一个分支,它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应的影响,从而指导临床合理用药的一门新学科。目前,很多高血压或糖尿病等常见病、多发病的患者在接受治疗时,同样的疾病使用同样剂量的同一药物,在疗效和不良反应方面存在显著差异,其原因是多方面的,其中患者间基因的个体差异因素起着相当重要的作用,正是这种差异直接导致患者对药物敏感性不同。因而根据患者遗传背景,检测出患者的基因个体差异,选取正确的药物并确定正确的给药剂量,正是药物基因组学服务的目的。美国FDA于2007年首次批准了华法林的基因组学检测方法,用于判断其用量及敏感性。截至2011年,美国已有70余种药物说明书上注明要求根据药物基因组学信息,制订个体化用药方案。结合国内外基因组检测较为成熟的经验和我院的实际情况,我院临床药学科与检验科现已开展质子泵抑制剂、氯吡格雷、华法林等相关药物基因组学检测工作。 1.药物基因组学研究内容 药物基因组学主要是利用已知的基因组学理论,来研究人体遗传因素对药物反应的影响,其主要内容包括:药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等基因多态性。它以药物效应和安全性为目标,主要研究药物效应的个体性差异,并针对不同个体的基因型进行个性化针对治疗。 2.药物相关基因检测的适合人群 通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者(如心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物) ;有过严重药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人;同时接受多种药物治疗的患者;经常接触有毒物质的患者;使用某种药物效果一直不理想,病情控制不稳定的患者;某些特殊人群:儿童和老年人等人群,适合作药物相关基因检测。 3.药物基因组学检测方法 根据检测对象的不同,药物基因组学对用药指导的检测可以分为三类:即药物代谢酶基因检测、药物转运体基因检测、药物靶点基因检测。我院药物基因组学检测主要通过药物代谢酶基因检测从而制订个体化用药方案。 药物代谢酶的种类很多,包括氧化、还原或水解I相酶和负责结合反应的II相酶。I相酶中的细胞色素P 450酶系 (CYP450 )参与了临床上90 %以上的药物代谢,不同的P450家族成员对药物代谢有不同的影响。如果药物代谢的药酶发生变异,则可引发血药浓度的显著变化从而改变了药物的药动学与药效学。 已知参与药物代谢的药酶众多,因基因多态性的编码影响,将其分为 4 种:正常代谢型( extensivemetabolizer,EM) 、慢代谢型( poor metaboliser,PM) 、中间

个体化用药基因检测

个体化用药基因检测 临床意义:药物反应的个体差异是药物治疗中的普遍现象,也是临床药物治疗失败与不良反应发生的重要原因。其中各种药物相关代谢酶的基因单核苷酸多态性(SNP)成为影响患者药物治疗有效性及毒副反应的重要因素之一。明确患者基因多态性(SNP)是药物精准治疗的前提。目前为止,美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物,CFDA也推荐卡马西平等药物通过筛查基因避免发生诸如表皮剥脱性皮炎严重不良反应。仁济医院检验科为更好地服务于临床,开展基于患者基因SNP的个体化用药基因检测项目。具体个体化用药基因检测项目见“检验信息-临床分子诊断菜单”。 采血时间:周一至周六门诊时间 检测时间:周一至周五 报告时间:5个工作日 高敏HBV-DNA(检测下限20 IU/mL)检测

临床意义:为了满足临床对乙肝患者病毒DNA基线水平评估、药物疗效与耐药监控、治疗终点判定及治疗后复发的早期检测。检验科开展高敏乙肝病毒DNA (高敏HBV-DNA)检测。高敏HBV-DNA检测灵敏度高(检测下限20 IU/mL),线性范围宽(20 – 109 IU/mL),核酸提取、纯化、加样实现全自动化操作,降低人为误差,提高检测准确性。检验过程从核酸提取开始加入内标,全程监控(提取+扩增),防止假阴性。 采血时间:周一~周六 检测时间:周一~周六 报告时间:3工作日 高通量基因测序产前筛查(胎儿非整倍体无创产前基因检测) 临床意义:仁济医院是国家卫生计生委批准的“高通量基因检测技术进行产筛与疾病诊断”试点单位,为了满足临床诊断需求,检验科和妇产科联合在国家卫生计生委规范要求下开展新项目“高通量基因测序产前筛查”的检测。 无创胎儿染色体非整倍体产前检测项目(简称无创DNA)是筛查胎儿染色体疾病,降低出生缺陷的项目,是一种精确的筛查技术,准确率为99%。本项目定性检测孕周为12-24周的高危孕妇(如产前常规筛查胎儿染色体异常高风险、35岁以上高龄孕妇等)所孕育胎儿的染色体非整倍体(13-三体、18-三体、21-三体)。通过抽取孕妇外周血(8-10mL),通过高通量测序平台对母亲外周血游离胎儿

药物基因组学相关大数据库

药物基因组学数据库 1、Drugbank .drugbank.ca/ 2、dgidb https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ 3、pharmGKB https://https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ 4、cancercommon cancercommon./ 5、ChEMBL https://https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/chembldb/ 6、mycancergenome https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ 7、TTD https://www.doczj.com/doc/994908434.html,.sg/group/cjttd/ 8、guidetopharmcology https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ 9、clearityfoundation https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ 10、CIViC https://https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/#/home 11、DoCM https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源,它结合了详细的药物(例如化学制品)数据和综合的药物靶点(即:蛋白质)信息。该数据库包含了超过4100个药物条目,包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物,以及超过3200个试验性药物。此外,超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域,其中一半信息致力于药物/化学制品数据,另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超到其他数据库(KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank)和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的,支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预

临床试验方法学

临床研究设计复习知识点梳理 一、临床研究设计:概要介绍及观察性研究 1. 临床研究设计中需要把握什么基本原则,在实施阶段哪些环节可能导致研究偏离这些原则? (1)根据研究目的选择适宜的研究类型: ①情况描述——生态学研究、横断面调查和监测 代表性:以调查样本分布推而广之了解总体的分布,数据代表范围越大越好 a.普查:代表性最强,但是由于成本过高和实施过程太难,因此很少使用; b.随机抽样:遵循随机化原则,保证总体中每一个调查对象都有已知机会被选入作为研究对象。五种基本形式: 简单随机抽样、等距抽样、类型抽样、整群抽样和多级抽样。 c.连续(全部)入选:例如医院连续入选3个月的患者,进而推断全年的情况。【除季节性的疾病】 d.数据统计方面可通过偏性分析和权重调整来增强样本代表性。 ②关联分析——包括:病例对照研究、队列研究、社区干预、临床试验和现场试验 可比性:除研究因素之外的其他因素在组间均衡一致,使各组之间具有可比性 a.随机分组:当试验组和对照组来自同一总体时,可通过随机分组的方法,平衡混杂因素。 b.因素匹配:病例对照研究中要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致,削弱对照总体自身的不均衡 性,目的是对两组进行比较时排除匹配因素的打扰,提高两组之间的可比性进而提高研究效率。 c.数据统计方面可以标准化来调整,使不同组间更具有可比性。 (3)在实施阶段可能造成研究偏倚以上原则的环节: 实施过程中应该进行严格的质量控制以免造成研究偏倚,可能造成研究偏倚的环节有: a.入选具有科学性与否:影响代表性 b.随访是否及时和完整:影响代表性和可比性 c.终点事件收集是否完整:影响代表性和可比性 d.生物样本采集、处置、运输和存储是否标准化:影响可比性 e.关键生物样本是否集中检测分析:影响可比性 2. 简述队列研究与病例对照研究的概念,举例说明它们分别有哪些优点(P103-4《流行病课本》) (1)队列研究(Cohort Study):由因及果,将人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组,追踪其各自结局,比较不同亚组之间结局频率的差异,从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联(RR,Relatiive Risk)及关联大小的一种观察性研究。

有关药物基因组学的看法

有关药物基因组学的看法 药物基因组学是以药物效应和安全性为主要目标 ,研究药物体内过程差异 的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应 ,从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。它是基于功能基因组学与分子药理学,从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。药物基因组学的创立,为研究高效、特效药物开辟了新的途径,为患者或特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法。随着1997法国成立了世界第一家独特基因与制药公司和2003 完成了人类历史上每个人的基因都是来自于父母,除了少部分的变异,大部分是一成不变的,由于很多人都会存在某些地方的基因缺陷,所以患上某些疾病的几率会比正常人大很多。而药物基因组学就是针对某个人或某类人专门设计出的药物,从而治疗这些人得上的特有的疾病。王老师曾在课堂上说过有关于东亚人种和欧美人种对于消化牛奶上的区别,并认为东亚人缺少充分消化牛奶的基因,并且以自身举例说喝了牛奶以后特别不舒服。我认为这就是关于基因组差异的一个具体体现。第一个人类基因组序列的测定和图谱的绘制。药物基因组学也走上了快速发展之路。 下面,我想说两点,一是药物基因组学其他科学的关系。二是药物基因组学和新药开发的关系。 一、药物基因组学其他科学的关系 药物基因组学与药物遗传学。药物基因组学虽然起源于药物遗传学,但两者在诸多方面有所不同,要表现在:1研究范畴:尽管两者都是研究基因的遗传学变异与药物反应关系的学科, 但药物遗传学主要集中于研究单基因变异, 特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。而药物基因组学除了覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节。2应用领域:一般来说,药物基因组学可应用于从药物发现、开发到临床应用的各个领域,较药物遗传学更广。 药物基因组学与基因组学相关学科。人类基因组学研究包括系统地测定和鉴别所有人类基因及基因产品,分析人类基因遗传学变异及不同基因在不同健康或疾病状态下的表达等。药物基因组学利用基因组学研究技术和方法,研究具有不同基因特征人群对药物治疗的反应,它是基因组学在药物开发和药物治疗学领域

基因检测基因分型指导临床个体化用药

基因分型检测指导个体化用药 据联合国世界卫生组织统计,全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药,而非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为:住院病人中,每年约有19.2万人死于药品不良反应;家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人。 人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。处方中的剂量多是常规剂量,对患者来说未必准确,没考虑个人代谢耐受因素,长期过量用药,很可能导致慢性药物中毒。 基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。实际上,每个人有自己特有的药物代谢基因,决定着药物的代谢和耐受剂量,只有根据自己的耐受剂量服药,才是最合理的安全剂量。进行药物代谢相关基因型检测,合理调整用药剂量,使长期用药更安全,毒副作用更小,效果更好。 药物基因组学正是从已知基因对药物效应的影响,确定药物作用的靶点,研究从表型到基因型的药物反应个体多样性。从基因水平研究证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。揭示药物反应多态性这些差异的遗传特征,鉴别基因序列中的差异,并以药物效应及安全性为目标,研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。通过对药物疗效与安全性的遗传体质评估,减少药物毒副作用及耐药现象发生,实现“个性化用药”的目标。 我们第四军医大学药学系药物基因组教研室经过研究,已开发了结核病用药指导的基因检测,乙肝治疗药物拉米夫定、抗凝剂药物华法林以及铂类、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤类等肿瘤化疗药物的用药指导基因检测项目,倡导基于基因分型的个体化合理用药。同时还开发了人乳头瘤病毒筛查与宫颈癌预警项目。 1.结核病用药指导的基因检测: 近年来,结核分枝杆菌耐药现象日趋严重,大大削弱了抗结核药物的疗效。目前结核菌的耐药性问题已成为结核病疫情上升和难以控制的一个重要原因。研究表明,结核分枝杆菌基因中基因突变所引起的耐药性是结核分枝杆菌产生耐药的主要方式。多数导致结核分枝杆菌耐药的基因突变机理比较明确,异烟肼、利福平、乙胺丁醇是一线抗结核药物。kat G 基因的点突变与异烟肼耐药性密切相关,kat G 基

《医学科研方法学》

《医学科研方法学》 一、单选题(共 20 道试题,共 20 分。) V 1. 抽样研究中,标准误越大,越大的指标是E A. 系统误差 B. 样本含量 C. I型错误 D. 把握度 E. 抽样误差 满分:1 分 2. 统计上所说的样本是指D A. 按照研究者要求抽取总体中有意义的部分 B. 随意抽取总体中任意部分 C. 有意识的抽取总体中有典型部分 D. 按照随机原则抽取总体中有代表性部分 E. 总体中的每一个个体 满分:1 分 3. 某次研究进行随机抽样,测量得到该市120名健康成年男子的血红蛋白,则本次研究总体为: C A. 所有成年男子 B. 该市所有成年男子 C. 该市所有健康成年男子 D. 120名该市成年男子 E. 120名该市健康成年男子 满分:1 分 4. 每份调查表可调查多个观察单位,称为B A. 简单表 B. 一览表 C. 组合表 D. 单一表或卡片 E. 调查表 满分:1 分 5. 其他条件相同的情况下,抽样误差最大的是C A. 单纯随机抽样 B. 分层随机抽样

C. 整群抽样 D. 无法确定 E. 以上都不对 满分:1 分 6. 正态分布曲线下,横轴上从均数到的面积为B A. 95% B. 45% C. 90% D. 不能确定 E. 1 满分:1 分 7. 实验设计的三个基本要素是D A. 受试对象、实验效应、观察指标 B. 随机化、重复、设置对照 C. 齐同对比、均衡性、随机化 D. 处理因素、受试对象、实验效应 E. 实验场所、研究人员、受试对象 满分:1 分 8. 欲了解目标人群的疾病或健康状况在时间、地区和人群中的分布特征最适宜的流行病学研究方法是B A. 流行病学数学模型 B. 抽样调查 C. 现场试验 D. 队列研究 E. 普查 满分:1 分 9. 为研究新药“胃丹灵”治疗胃病(胃炎、胃溃疡)疗效,在某医院选择40例胃炎和胃溃疡患者,随机分成实验组和对照组,实验组用胃丹灵治疗,对照组用公认有效的“胃苏冲剂”。这种对照属于D A. 实验对照 B. 空白对照 C. 安慰剂对照 D. 标准对照 E. 自身对照 满分:1 分 10. 健康男子收缩压的正常值范围一般指B

心血管药物个体化用药指导的基因检测及临床意义

心血管药物个体化用药指导的基因检测及临床意义 导读 心血管系统疾病主要包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等,是严重威胁人类健康和导致死亡的重要原因。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异。随着药物基因组学研究的深入,开展与药物疗效相关的基因多态性检测,可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据,能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。 心血管系统疾病主要包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等,是 严重威胁人类健康和导致死亡的重要原因。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异。随着药物基因组学研究的深入,开展与药物疗效相关的基因多态性检测,可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据,能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。 一、阿司匹林 虽然阿司匹林被广泛应用于抗血小板治疗,但是部分患者在服用常规剂量的阿司匹林后不能达到预期临床效果,这种现象被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。 1.COX-1基因多态性: 阿司匹林是非选择性的COX酶抑制剂,突变COX-1单体型CGCGCC显著增加了阿司匹林抵抗的发病风险[1]。但是Kranzhofer等[2]通过研究认为阿司匹林抵抗与COX1/2基因多态性无关。

2.血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)基因多态性: 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体(GPⅡb/Ⅲa)是纤维蛋白原的受体,PLA2等位基因可以增加急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome ACS)的风险,并且携带该等位基因的患者对于阿司匹林疗效不佳,存在阿司匹林抵抗现象 [3]。 二、氯吡格雷 大量的研究和长期的临床实践表明氯吡格雷联合阿司匹林在ACS尤其是行PCI术患者中具有显著的抗栓治疗作用[4]。 1.CYP2C19基因多态性: CYP2C19基因的突变位点有很多,已经发现36个。东方人突变携带者中,99%以上是属于*2、*3类型[5]。根据CYP2C19基因型的不同可将人群分为快代谢(*1/*1),中等代谢(*1/*2,*1/*3),慢代谢(*2/*2,*2/*3,*3/*3),他们在中国人中的频率分别为42.4%、43.4%和14.2%[6]。 2.CYP2C19基因多态性在氯吡格雷治疗中的影响: Sibbing等[7]对2 485例冠状动脉支架置入的患者研究发现:至少携带一个*2等位基因的患者发生支架内血栓的概率明显高于野生型(1.5% vs. 0.4%, HR=3.81, 95%CI 1.45~10.02,P=0.006),同时发现CYP2C19* 2 /* 2慢代谢型发生支架内血栓的概率最高(2.1%, P=0.002)。携带一个以上CYP2C19*2等位基因的患者与不良临床预后有相关性,更容易出现氯吡格雷抵抗[8]。Spokoyny等[9]通过研究后发现,慢代谢和中间代谢心脑血管疾病患者在服用氯吡格雷时有复发心脑血管事件的风险。 3.CYP2C19基因型检测对临床用药的指导意义:

氯吡格雷个体化用药基因检测

氯吡格雷个体化用药基因检测 通过CYP2C19基因分型,指导氯吡格雷个体化用药,提高药物临床疗效,降低毒副作用。 临床研究证实,CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率,从而影响药物的疗效。权威机构推荐: 2012年,中国国家食品药品监督管理局(CFDA )在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见, 指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。 美国FDA 、欧盟药品局(EMA )、日本药品与医疗器械管理局(PDMA )、加拿大健康局 (HCSC )强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低,发生副作用的风险增加。 2015年,国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》, 肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。检测技术:荧光定量PCR 探针法,技术成熟可靠。重复性高:批内及批间重复性均达95%以上。准确度高:探针引物特异性高,准确性达95%以上。 杭州中翰金诺医学检验所 地 址:浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话:4000 919 220 传真:0571-8902 8159网 址:https://www.doczj.com/doc/994908434.html, 邮 箱:info@https://www.doczj.com/doc/994908434.html, 注: * 表示用药建议仅供临床医生参考,不作为最终治疗依据,具体药物选择及用法用量请遵医嘱。1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32. 2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341. 3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-927 4. 4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267. 样本要求:EDTA 抗凝外周血 2ml 保存及运输条件:2~8℃低温保存、运输

药物基因组学

药物基因组学 PART 01 药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学:是研究人类基因变异和药物反应的关系,利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组(genome):是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质,包括所有的基因和基因间区域(即编码区和非编码区)。 人类基因组计划是由序列(结构)基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向: 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… PART 02 基因多态性 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中,呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢(拓展) 12种亚型:CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族:A~Q 如:CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白-MDR1(多药耐药基因)(拓展) 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白-ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原-HLA-B HLA-B变异,将引起某些药物的严重皮肤反应 内容: 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶(CYP)是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中,CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。(拓展) 例: 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢,主要由CYP2C19,部分由CYP3A4代谢。 因此,CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学,从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义。

氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望

·944· 中华老年多器官疾病杂志 2013年12月28日 第12卷 第12期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.12, Dec 28, 2013 收稿日期: 2013?06?18; 修回日期: 2013?07?18 基金项目: 国家自然科学基金面上项目(30971259,30570736/C03030201); 解放军总医院临床扶持基金(2012FC-TSYS-3042) 通信作者: 卢才义, E-mail: cylu2000@https://www.doczj.com/doc/994908434.html,; 尹 彤, E-mail: yintong2000@https://www.doczj.com/doc/994908434.html, ·综 述· 氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望 张蓝宁,卢才义*,尹 彤* (解放军总医院老年心血管病研究所,北京 100853) 【摘 要】通过与阿司匹林联合应用,氯吡格雷已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状动脉介入术后支架内 血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物。尽管如此,氯吡格雷抗血小板的反应性和疗效存在显著的个体间差异。近年来的研究证实,除临床环境因素外,遗传变异是导致氯吡格雷抗血小板反应性个体间差异的重要因素之一。多项大规模临床药物基因组学研究发现,参与氯吡格雷代谢的关键酶——CYP2C19功能缺失型等位基因与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关。另外,与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型也被证实可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关。在此基础上,利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗,可能部分克服氯吡格雷治疗期间的高血小板反应性,但研究结果之间仍存在争议,尚需深入研究以提供更有力的证据。除此之外,未来有必要进一步深入研究基因型检测联合血小板功能监测共同指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。 【关键词】氯吡格雷;遗传药理学;CYP2C19;血小板反应性;心血管缺血事件;个体化医学 【中图分类号】 R541.4 【文献标识码】 A 【DOI 】 10.3724/SP.J.1264.2013.00239 Pharmacogenomics and individualized therapy of clopidogrel: evidence and perspectives ZHANG Lan-Ning, LU Cai-Yi *, YIN Tong * (Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China) 【Abstract 】 Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is the standard care to prevent stent thrombosis and recurrent ischemic events after acute coronary syndrome or stent placement. However, there is a large inter-individual variability in biological anti-platelet responsiveness and clinical outcomes in patients after clopidogrel treatment. Apart from clinical and environmental factors, recently accumulated evidence strongly confirms the pivotal role of genetic factors for the variability of clopidogrel responsiveness. Several large-scale pharmacogenomic studies found that the loss-of-function alleles of CYP2C19 and the key enzyme in clopidogrel metabolism are the predominant genetic mediators of low clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events. Other genetic polymorphisms related with clopidogrel metabolism may also contribute to the variability of clopidogrel efficacy. On the basis of these observations, it is still in controversy whether CYP2C19-genotype-guided individualized clopidogrel therapy could overcome the high on-treatment platelet reactivity to clopidogrel. In the future, it is necessary to combine genotyping and platelet function testing to guide the individualized clopidogrel therapy. 【Key words 】 clopidogrel; pharmacogenetics; CYP2C19; platelet function; cardiovascular ischemic events; individualized medicine This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (30971259, 30570736/C03030201) and the Supporting Fund of People’s Liberation Army General Hospital (2012FC-TSYS-3042). Corresponding author: LU Cai-Yi, E-mail: cylu2000@https://www.doczj.com/doc/994908434.html,; YIN Tong, E-mail: yintong2000@https://www.doczj.com/doc/994908434.html, 通过与阿司匹林联合应用,氯吡格雷(clopidogrel )已经成为治疗急性冠脉综合征(acute coronary syndrome ,ACS )和预防经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention , PCI )术后支架内血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物[1,2], 但氯吡格雷抗血小板反应性和疗效存在显著的个体差异。除临床环境因素外,基因多态性在其中起了重要作用。多项大

临床试验中的统计学若干问题

临床试验中的统计学若干问题 ——《小胖说统计》系列日志节选(一)

前言 “统计学基本上是寄生的。靠研究其他领域内的工作而生存。这不是对统计学的轻视,这是因为对很多寄主来说,如果没有寄生虫就会死。对有的动物来说,如果没有寄生虫就不能消化它们的食物。因此,人类奋斗的很多领域,如果没有统计学,虽然不会死亡,但一定会变得很弱” -L.J.Savage “统计思维总有一天会像读与写一样成为一个有效率公民的必备能力。” -H.G.Wells 统计学研究的是来自各领域的数据,由解决其他领域内的问题而存在并发展。这一点对临床试验生物统计学也不例外,临床试验的大力发展催生并发展了统计在制药行业的应用。对于每个从事临床试验工作的人来说,我们并不都需要你通晓每种统计方法的由来,我们需要的是你用一种统计的思维方式来看待和判断临床试验中的问题。 基于此小胖结合自己在临床试验生物统计方面微不足道的经历,于2008年6月推出了自己的日志系列《小胖说统计》,初衷在于在不侧重复杂的统计理论和计算的基础上,通过一些浅显易懂的语言,简单介绍一下临床试验中一些生物统计的基本知识,并希望能成为和广大临床试验同行进行交流的平台。 承蒙广大网友的抬爱,《小胖说统计》推出后受到了大家的认可,至今已发表约180篇博文。为了方便大家的阅读,应广大网友的要求,特对《小胖说统计》中的主要内容加以节选,所有内容均属个人观点,仅供参考,欢迎大家批评指正。 《小胖说统计》系列日志将会继续进行持续更新,详细内容可参见以下链接: https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/2113 https://www.doczj.com/doc/994908434.html,/ucenterhome/5612 在此对长期关注和支持《小胖说统计》系列日志的公卫论坛和药物临床试验论坛的广大坛友表示感谢。

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