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收稿日期：2011-07-06
急性肝损伤是急诊常见疾病之一，可分为暴力性、病理性、化学性和情志型肝损伤，其中病理性肝损伤和化学性肝损伤最为常见，主要表现为肝细胞坏死或凋亡、肝细胞变性、肝细胞脂肪变性、淤胆性损害、炎性反应等。临床上造成急性肝损伤的主要原因有：病毒感染、药物毒性、酒精、农药或除草剂、工业化学物、食物中毒、熬夜过度、其他疾病（如急性胰腺炎、心功能不全、糖尿病、肿瘤等）。现代医学并无治疗肝损伤的特异性药物，多采用休息、调节饮食、补充维生素和对症治疗（选择抗病毒药物、免疫调节药物、保肝降酶药物），严重者需被迫终止用药，以免加重肝损伤。随着中医药事业和中西医结合研究的不断发展，应用中草药及其制剂治疗肝脏疾病在我国相当普遍。中医药经过几千年的发展研究，对肝损伤有一定的促再生和修复作用，因此，运用中医药综合治疗作用，来减轻或控制非暴力性肝损伤的发生，是一种既有效又切实可行的治疗思路。本文就肝损伤的发生机制及近年中药研究进展综述如下。
1肝损伤的发生机制
肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢、胆汁生成、解毒、凝血、免疫、热量产生及水与电解质的调节中均起着非常重要的作用，是人体内的一个巨大的“化工厂”。当损伤程度超过其代偿能力时，则出现临床和生化的特征性改变。目前认为肝损伤的机制主要有细胞因子过表达[1]、氧化应激、细胞凋亡、肠道菌群失衡[2]、感染[3]、微循环障碍、非特异性炎症细胞肝内聚集[4]、补体的过度激活[5]、胰酶和胰腺炎相关性腹水等。
2抗急性肝损伤的天然药物研究进展
中药及其有效成分可以通过抑制细胞因子过表达、抗自由基损伤、减少致炎和凋亡相关介质的产生、促进肝脏血液循环和肝细胞的再生、调节免疫、抗病毒等方面保护肝细胞防止肝损伤。
2.1抑制细胞因子的过表达，调节免疫功能的中药。
2.1.1细胞因子与肝损伤：急性肝损伤是属于全身炎性反应综合征的一个器官表现，机制十分复杂，受到许多因素的影响和调节，随着现代医学的发展，对肝损伤的认识已进入细胞分子水平。已有研究表明Fas/FasL、Bax/Bcl-2及NKG2D/NKG2DL途径参与了细胞凋亡过程，IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、NF-κB 等炎性细胞因子在肝损伤的发生和发展中扮演着重要的角色，它们相互影响[6]，直接或间接导致肝损伤的发生和加剧。
2.1.2抑制细胞因子的过表达，调节免疫功能中药的研究进展：研究人员发现，单味郁金、水飞蓟素、扶正化瘀方[7]、橙皮苷、姜黄素、六月青多糖、白虎山黄汤、槐定碱、积雪草苷等的抗肝损伤作用与抑制细胞因子尤其是TNF-α的表达有关。王洁等[8]研究茜草醇提取物对刀豆蛋白A致小鼠肝损伤保护作用，发现与模型对照组相比，茜草醇提浸膏组小鼠ALT、AST活性明显降低（P<0.01），肝组织匀浆中IL-1β、TNF-α的含量明显下降(P< 0.01)，IL-4、IL-10含量升高(P<0.01)，能明显改善肝组织的病理学损伤。粗叶悬钩子根部提取物、黄芪的抗肝损伤作用、秦艽水煎液也被证明与其抑制TNF-α、IL-1β、IL-6或IL-10的产生有关。黄强[9]研究发现银杏叶提取物显著抑制纤维化肝脏组织NF-κB（p65）蛋白的活性，可减轻肝组织的损伤及其纤维化程度。
2.2抗氧化应激，抑制脂质过氧化的中药。
2.2.1氧化应激与肝损伤：氧化应激不仅是肝功能障碍的一部分，也是所有肝损伤的病理生理基础。肝细胞内一旦有反应性氧化产物ROS（reactive oxygen species，ROS）的过量产生和抗氧化机制低下，就容易导致氧化应激状态，发生细胞膜脂质过氧化、细胞器功能异常、线粒体内Ca2+超载、炎性反应等，甚至出现核的氧化，进一步发展会导致癌变。
2.2.2常用模型与检测指标：现在的中药尤其是新开发中药的抗肝损伤机制研究相对集中于抗氧化应激，研究人员通过四氯化碳、D-半乳糖胺、酒精、刀豆蛋白A（ConA）、对乙酰氨基酚、异烟肼等建立急性肝损伤动物模型，测定血清中ALT、AST、TNF-α、NO、甘油三酯（TG)、高密度脂蛋白（HDL）、IL-1β的水平及组织中MDA、SOD、Caspase-3、Caspase-8、GSH、GSH-PX、IL-18的活性，观察药物对肝损伤的保护作用。
2.2.3抗氧化应激，抑制脂质过氧化中药的研究进展：芦荟苷、红景天甙、芒果苷、葛根总黄酮、柳茶、甘草提取物、扛板归、橄榄总黄酮、山芝麻、六月青多糖、金丝桃苷等能不同程度降低ALT、AST、MDA水平，升高SOD或GSH-PX活性，下调TNF-α和NO浓度，改善肝脏抗氧化酶活性及抑制脂质过氧化反应，对急性肝损伤起到保护作用。
近年，对虫草、水飞蓟抗肝病的研究也比较火热，李风华等[10]发现虫草菌丝及其组分能够显著改善肝功能，有显著抗肝纤维化作用并能够显著减轻过氧化损伤，保护肝细胞，减少胶原生成，阻断和逆转二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化，抑制KCs﹙库普弗细胞﹚活化和细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α），转化生长因
天然药物抗急性肝损伤研究进展
冯艺萍
（柳州医学高等专科学校，广西柳州545005）
【摘要】应用中草药及其制剂治疗肝脏疾病在我国相当普遍。本文综述了急性肝损伤发生的机制及近年中药研究进展，为天然药物在临床抗急性肝损伤的选择使用提供参考。
【关键词】天然药物；抗急性肝损伤；研究进展
文章编号：1009-5519（2011）21-3282-03中图分类号：R25文献标识码：A
作者简介：冯艺萍（1979-），女，广西博白人，柳州医学高等专科学
校，讲师，硕士，主要从事药学高等教育的研究工作。
子-β1（TGF-β1）的释放，抑制HSCs﹙肝星状细胞﹚活化，合成和分泌细胞外基质。也有人证实了冬虫夏草提取液（CSE）对糖尿病(DM)小鼠肝线粒体的氧化应激有保护作用。
郅敏[11]，梁基智[12]等观察水飞蓟宾对脂肪性肝病大鼠的治疗作用发现：其能够抑制病鼠血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶活性、降低三酰甘油、低密度脂蛋白-胆固醇、大鼠肿瘤坏死因子α和大鼠转化生长因子β1含量，提高高密度脂蛋白-胆固醇含量，降低肝匀浆三酰甘油和丙二醛含量，增强超氧化物歧化酶活性以及改善肝细胞水变性和脂肪变性(P<0.01)，其作用机制包括抗氧化、清除自由基代谢产物，抑制脂质过氧化反应，调节血脂、减少脂肪在肝脏的沉积，抗免疫性炎症和抗增殖及改善胰岛素抵抗。
2.3促进肝脏血液循环和肝细胞的再生，抗肝纤维化的中药。
2.3.1肝脏功能与肝损伤：肝脏是少数的人体内部器官能天然更新失去组织的脏器。肝脏的再生功能实际上是一种代偿性增生，是肝脏对受到损伤的细胞修复和代偿反应。促进肝脏血液循环，改善肝脏吸收营养、代谢、清除毒素、细胞修复的能力，减少肝内结缔组织异常增生，可有效改善肝损伤。
2.3.2促进肝脏血液循环和肝细胞的再生，抗肝纤维化中药的研究进展：茵陈合剂通过改善肠道菌群，恢复肠道微生态平衡，从而调节细胞因子，有利于肝功能恢复，促进肝细胞的再生。护肝合剂能在一定程度上通过改善肝功能、降低TGF-β1水平抑制肝星形细胞的增殖，改善肝纤维化程度。
近年来，国内外对甘草酸抗肝损伤的动物试验表明，甘草酸单用[13]或联合苦参碱[14]、丹参[15]使用，可明显促进肝脏血液循环、抑制肝细胞凋亡和促肝细胞再生，同时可抑制肝脏纤维组织的增生，降低肝硬化的发生率，并可驱脂，使血清7-球蛋白含量减低，对减轻肝脏间质的炎性反应明显，具有抗病毒、抗感染和调节机体免疫的功能。
丹芪活肝胶囊[16]主要由黄芪、黄芩、菊花、山楂、丹参、灵芝孢子粉组方，临床药效主要是活血化瘀、清热解毒、抗肝纤维化。能显著减轻D-GalN所致大鼠急性肝损伤过程中的肝脏损伤，增加肝脏的蛋白质合成，减轻脂质过氧化损伤，减轻炎症反应，改善病理状态。
2.4保肝降酶，退胆利黄的中药。
2.4.1酶、胆与肝损伤：肝脏是物质代谢最活跃的器官，酶的含量极为丰富。血清中各种酶含量的改变，反映肝的状态。肝脏受损时，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转移酶（GGT）等均可表现为升高，同时由于功能下降，无法继续将胆红素及时排出而在体内累积，所以大部分的肝脏疾病都会有黄疸的症状。目前的中药研究，通过检测给机体用药后血清酶及胆红素的变化来考察药物的作用效果。
2.4.2保肝降酶，退胆利黄中药的研究进展：桃金娘多糖、华美2号猕猴桃根提取物、岗松醇提取物、茵陈蒿汤合犀角地黄汤、正肝清黄片等被证明有保肝降酶、退黄的作用，改善肝功能。三黄茵赤汤能显著改善肝功能，降低Caspase3活性，这可能是其临床治疗重症肝炎有效的机制之一。银杏叶提取物[17]可促使大鼠肝组织的炎症和纤维化程度减轻，使肝组织中血浆AngⅡ水平降低(P<0.01)，AT1R mRNA、α-SMA蛋白表达降低（P<0.05，P<0.01)。改善肝功能，抗肝纤维化。虎杖苷[18]可能通过改善胰岛素抵抗，增加大鼠体内对胰岛素的敏感性，减少脂肪动员，减轻或解除肝细胞氧化超载，从而降低血脂、改善肝功能，保护肝细胞，从而达到治疗非酒精性脂肪肝的作用。2.5抗病毒、抑制炎症介质产生的中药。
2.5.1病毒与肝损伤：病毒性肝炎(virus hepatitis)传染性强，发病率高，流行范围广，是全球最主要的传染病之一。病毒性肝炎肝损伤主要由免疫介导，在肝脏局部，肝细胞受病毒感染后激活免疫系统，产生炎症与化学趋化因子，将炎症、淋巴细胞活化并募集至肝脏，这些炎症和淋巴细胞的浸润如果导致过强的免疫反应，则最终引起肝组织的损伤。因此，调节机体免疫反应和抑制肝脏炎症是病毒性肝炎治疗的重要策略之一。
2.5.2抗病毒、抑制炎症介质产生中药的研究进展：李小月等[19]研究表明其有较好的体内外抗乙肝病毒作用，作用机理与抑制T淋巴细胞活化和IL-6、TNF-α的释放有关。蓼科蓼属植物扛板归(Polygonum perfoliatum L.)是具有抗HBV活性的中草药[20]，现代药理学研究表明其具有抗菌、抗病毒、降血压、抗肿瘤、止血、升白等作用。
3结语
传统中药及其方剂，成分复杂，其抗急性肝损伤往往是多成分、多环节、多靶点的整合作用，如加味茵陈蒿汤、疏肝清毒汤等往往因为含有多味保肝降酶、抗炎抗病毒、调整机体免疫功能、改善肝脏微循环促进肝细胞再生、抗肝纤维化、清除免疫复合物等作用的中药，而能通过多途径对抗肝损伤。
目前抗肝损伤药物的研究主要通过建立化学性、免疫性、酒精性或病毒性肝损伤动物模型进行，但由于中草药的产地、品种、采收时间、药用部位、贮藏、炮制方法、制剂、配方等不同，对实验结果会产生一定的影响。药物有效成分的提取、分离和纯化，在体内的代谢过程、量效关系、构效关系和作用机制，临床的实际护肝效果，中药本身的不良作用等尚需进一步的研究。参考文献：
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1儿童和青少年MS的相关因素
1.1儿童肥胖症：儿童肥胖症已成为公众健康问题，是并发MS 的直接危险因素。60%以上超重儿童有至少一个心血管疾病（高血压、高血脂、高胰岛素血症）的高危因素，20%具有两个或以上的高危因素；此外，70%的肥胖儿童到成人期后仍然肥胖[5]。在美国，约有20%的儿童和青少年患肥胖症[6]；对欧盟25个国家和地区的中学生的调查发现，约有18%的学生超重，其发生率每年以0.55%~1.65%的比例增加，在超重的学生中，至少有21.43%可评为肥胖[7]。
众所周知，在儿童或成人，肥胖均是慢性炎症性疾病的常见并发症，可能与疾病加重皮质激素的失活和糖皮质激素治疗有关[8]。
1.2腹型肥胖：人体脂肪，尤其是内脏脂肪的分布，似乎是连接脂肪组织和胰岛素抵抗的桥梁，也是MS的特征性表现之一[9]。人体脂肪分布可通过多种人体测量检测进行评估，成人常应用腰臀比来评估[10]。而且，诸多研究结果提示腰围是评估包括儿童在内的人群腹型肥胖的有用措施。在儿童的研究中显示，腰围与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）间有密切的相关性，并且可预测儿童发生代谢和心血管并发症的危险度[11，12]。
Hirschler等[11]对儿童腰围与MS关系的研究结果显示，腰围在第95百分位数以上的儿童，基本没有体质量正常者，分别有28.6%和86.5%为超重和肥胖，因而认为在儿童和青少年，腰围是发生MS的预测因素，也是发生儿童心血管病的危险因素，在临床实践中应引起重视。巴西对门诊就诊的59例超重或肥胖的儿童患者进行观察研究，发现其中88.1%儿童的腰围超过第90百分位数[13]。
1.3胰岛素抵抗：IR和口腹血清胰岛素升高在肥胖个体中很常见，也常作为2型糖尿病进展的首选标志物，虽然HOMA-IR 是临床最常用的评估IR的检测方法，也是流行病学调查的好工具、临床共识推荐的检测方法，但要提前预防IR仍难做到[14]。一些研究结果提示，儿童和青少年超重和肥胖与IR和2型糖尿病有关。在美国青少年中，按NHANES III标准，2型糖尿病的发病率为0.41%，远高于1型糖尿病的发病率（0.17%)；一项对55例肥胖儿童和112例肥胖青少年的研究结果显示其糖耐量分别下降25%和21%，其中2%的青少年同时患有2型糖尿病。HOMA-IR 是糖耐量下降的强预测因子，可以确诊儿童IR，与高胰岛素血症相关，是儿童糖耐量下降重要的高危因素[15]。Thorsdottir等[16]对262例9～15岁儿童和青少年人体测量指标和胰岛素浓度的关系进行了研究，发现肥胖和胰岛素水平正相关，其中14%～20%胰岛素水平升高者体质量正常，但其与胰岛素与体质量均正常的儿童比，这部分儿童体质量增加的危险增加。另一项对12～19岁青少年通过HOMA-IR指数评估对胰岛素分布和IR的研究结果显示，女孩的HOMA-IR指数高于男孩，肥胖儿童高于体质量正常儿童，IR发生率为5
2.1%[17]。
1.4脂代谢异常：心血管疾病的危险因素，尤其是脂质分布，在儿童和成人风湿病患者中的研究已有报道。有研究结果显示，
2.9%～3
3.0%的儿童或青少年总胆固醇（TG）超过200mg/dL[18]。有研究者发现有4%体质量正常的男孩和女孩TG水平偏高，而肥胖者则分别有26.2%和17.6%偏高；此外，在肥胖儿童和青少年中还发现15%有高甘油三酯血症，33%有高胆固醇血症，52.2%HDL-C偏低[19]。
1.5高血压：儿童期高血压总与肥胖有关，为儿童心血管疾病重要的高危因素[20]。儿童心血管病相关的危险因素有体质量超重、IR、血脂代谢异常，这在儿童高血压患者中越来越常见。儿童期高血压定义为收缩压或舒张压在相同性别、年龄、身高儿童中高于第95个百分位数[21]。其在儿童和青少年中的发生率不容忽视。由于所用的检测方法不一，国内外报道的结果差异较大，在美国，年轻人群高血压的发病率有所增加。Jago等[22]对1740名学生的调查结果显示，24%有血压异常，类型包括收缩压或舒张压升高和早期高血压，比NHANES报道的发病率8%要高。Moura 等[23]对巴西儿童高血压发病率的调查研究显示，28.6%体质量
儿童和青少年代谢综合征研究进展
唐欢欢
（内江市第二医院·内江市妇幼保健院儿科，四川内江641100）文章编号：1009-5519（2011）21-3284-03中图分类号：R72文献标识码：A
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收稿日期：2011-07-08
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制 药物性肝损伤是如何分型的？ 临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，ALT升高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，为混合型. 哪些指标异常预示严重的肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在1/10000 - 1/ 100000围, 在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然DILI也不例外。因此，我们对DlLI真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为止，仅
急性肝损伤模型的研究进展 作者：刘彦双朱淑霞王永利作者单位：050200 河北省石家庄市卫生学校（刘彦双）;河北武警总队医院（朱淑霞）;河北医科大学药理教研室（王永利） 【关键词】急性肝损伤 肝损伤实验动物模型的复制是进行防治肝损伤药物研究的前提。目前，肝损伤动物模型的复制主要有生物性、免疫性、化学性等方法，生物学方法要求实验条件高且费用昂贵，限制了应用。免疫方法是造成免疫肝损伤，主要用于通过免疫机制而抗肝损伤的药物研究。化学方法则是通过化学性肝毒物质，如四氯化碳、氨基半乳糖、硫代乙酰胺、黄曲霉素等致肝损伤。在我国卫生部颁布的《中药药理实验指导原则》中明确指定应用四氯化碳和氨基半乳糖肝损伤动物模型进行保肝降酶新药的药理实验，应用四氯化碳和氨基半乳糖复制肝损伤动物模型，条件要求低，技术易于掌握，可靠性强，重复性好，是其他任何肝损伤模型无法比拟的，故目前研究抗肝损伤新药常采用四氯化碳和氨基半乳糖复制动物模型。 1 化学性肝损伤动物模型 1.1 四氯化碳性肝损伤四氯化碳（CCl4 ）溶于精致植物油，配制0.1%浓度，按10ml.kg小鼠腹腔注射，12～24h后处死动物。测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红质（TB）、总蛋白（TP）、白蛋白（A）、，肝匀浆脂质过氧化物（LPD）或丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）或还原性谷胱甘肽（GSH）等反映肝功能及脂质过氧化的指标，并进行组织病理学检查。 关于CCl 4 肝毒的作用机制，存在多种假设，但都一致公认，自由基的形成及引发的链式过氧化反应是其主要机制。CCl 4在体内可经肝微粒体细胞色素P450 代谢激活，生成两个活性自由基（CCl 3 O 2 和Cl）及一系列氧活性物，可与肝细胞质膜或亚细胞结构的膜脂质发生过氧化反应，膜磷脂大量降解，从而破坏细胞膜结构完整性，引起膜通透性增加，最终导致肝细胞死亡［1］。另外，CCl 4 的代谢产物能迅速与细胞成分如胞内脂质、蛋白、核脂质、核蛋白和DNA等多种大分子发生不可逆的共价结合而导致细胞死亡，特别是当自由基作用于DNA时，损伤核糖和碱基，使核酸直接破坏引起DNA链的断裂或DNA 链与蛋白间交联，影响其信息传递功能以及转录和复制特性。在CCl 4 代谢产物引起的脂质过氧化物和共价结合的双重作用下，导致膜脂质流动性降低、钙泵抑制、谷胱甘肽活性抑制、肝微粒和线粒体功能丧失、肝细胞内钙稳态失调及代谢紊乱，引起肝细胞损伤加剧［2］。 1.2 D-氨基半乳糖性肝损伤用生理盐水配制成100g.L的D-氨基半乳糖 （D-galactosanine，D-GalN）溶液，大鼠或小鼠腹腔注射600～900mg.kg，造成急性肝损伤模型，染毒24-48h后处死动物，检查肝功能、病理及脂质过氧化指标［3，4］。Keppler 首先于1968年应用D-GaLN制备大鼠肝损伤模型。D-GaLN在肝细胞内代谢，首先与尿苷酸（UDP）结合成尿苷二磷酸半乳糖（LIDP-GalN），并在肝细胞内聚集，由于这种结合的速度大大超过尿苷酸的生物合成速度，致使尿苷酸耗竭，进而导致依赖其进行生物合成的核酸、糖蛋白和糖脂等物质减少，限制了细胞器的再生及酶的生成和补充，使细胞器受损，肝细胞的结构和功能均出现异常，甚至死亡。另外D-GaLN还可以引起肝细胞内Ca 2+ 增多，
万方数据
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肝损伤动物模型的建立和应用 作者：王福根， 孙静霞 作者单位：浙江杭州市第六人民医院,杭州市,310014 刊名： 中国药房 英文刊名：CHINA PHARMACY 年，卷(期)：2006,17(9) 被引用次数：12次 参考文献(10条) 1.Xu JQ;Lee G;Wang HM Limited role for CXC chemokines in the pathogenesis of a-naphthylisothiocyanate-induced liver injury[外文期刊] 2004(03) 2.黄正明;杨新波;曹文斌化学性及免疫性肝损伤模型的方法学研究[期刊论文]-解放军药学学报 2005(01) 3.Ayoub SS;Botting RM;Goorha S Acetaminophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein[外文期刊] 2004(30) 4.Yasuda M;Okabe T;Itoh J Differentiation of necrotic cell death with or without lysosomal activation:application of acute liver injury models induced by carbon tetrachloride(CCl4) and dimethylnitrosamine(DMN)[外文期刊] 2000(10) 5.Horn TL;Bhattacharjee A;Schook LB Altered hepatis mrna expression of apoptotic genes during dimethylnitrosamine exposure[外文期刊] 2000(02) 6.Wang T;Shankar K;Ronis M Potentiation of thioacetamide liver injury in diabetic rat is due to induced CYP2E1[外文期刊] 2000(02) 7.Kin WH;Hong F;Radaeva S Statl plays an essential role in LPS/ D-galactosanine-induced liver apoptosis and injury 2003(06) 8.Kaneko Y;Harada M;Kawano T Angmentation of Va14NKT cell-mediated cytotexicity by interleukin4 in an autocrine mechanism resulting in the development of concanavalina-indued hepatitis[外文期刊] 2000(01) 9.赵冬梅;刘耕陶双环醇对刀豆蛋白A所致小鼠肝细胞核DNA损伤保护作用[期刊论文]-中华医学杂志 2001(14) 10.邱英锋;缪晓辉;蔡雄卡介苗加脂多糖建立的大鼠急性免疫性肝损伤模型的研究[期刊论文]-西北国防医学杂志2004(05) 本文读者也读过(4条) 1.王志彬药物性肝损害的特点分析-附70例报告[期刊论文]-医学信息（下旬刊）2010,23(9) 2.吴玉强.邓家刚.钟正贤.杨兴.WU Yu-qiang.DENG Jia-gang.ZHONG Zheng-xian.YANG Xing铁包金提取物抗肝损伤作用的研究[期刊论文]-时珍国医国药2009,20(4) 3.禄保平.白娟.江若霞.Lu Baoping.Bai Juan.Jiang Ruoxia以常用中西药物建立药物性肝损伤动物模型的分析与探讨[期刊论文]-河南中医学院学报2008,23(4) 4.马丽娜.华碧春药物性肝损伤动物模型研究进展[期刊论文]-亚太传统医药2011,07(2) 引证文献(12条) 1.徐伟.宋倩倩.苗双.刘宁宁.马健.王振勇青蒿素对CCl4致犬急性肝损伤模型抗氧化指标的时效影响[期刊论文]-兽药与饲料添加剂 2009(4)
. 引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？ 如果以谷丙转氨酶升高胆汁淤积型和混合型。临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、升ALT/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，（ALT）和或谷氨酰转）和/高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP倍正常上限时， 为胆汁淤积型。升高幅度超过2GGT）明显升高为主要表现，AKP肽酶（. GGT升高的表现，为混合型升高的表现，也有AKP或有些患者，既有ALT哪些指标异常预示严重的肝损伤？等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。 ALP/GGTALT/AST、此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显通常意味着肝脏的损伤更严重，凝血酶原时间明显延长，升高、白蛋白明显降低、肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转 氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可在药物此时的转氨酶下降并不是好事情。出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，2倍正常上限，同时总胆红素水平超过水平超过3性肝损伤的患者中，如果ALT。10%倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可 高达 言前 据世界卫生组织统计，由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。以 上的急性肝功能衰竭是由位。在美国，50%药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5。此外， 有研究发现，氨药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应基转移酶升高的成人中有10%-50% 该重视药物所引起 的肝损害。定义及流行病学引起肝由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过 敏反应从而对肝脏造成损害，的发生大多数DILI组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。人同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，是由于特异质 或意外反应所致。具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的然而，们传统上认为特异质反应呈剂 量非依赖性。对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其诸多药物已被证明有剂量依 赖组分,因所包含的患者人数, 在大多数临床药物试验中，发生率在1/10000 - 1/ 100000范 围内，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数10000最多不超过 的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究DILI药物而言，使用者用药后发生大部 分在既往报道的许多研究中，受到研究方法的局限性。药物与肝损伤的关系尚不确定。而流行病 的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。药品不良反应 少报漏报情况人所共且许多研究有偏倚，且，许多研究来自于三级转诊中心，真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为也不例外。因此，我们对知，当然DILIDlLI. .
四氯化碳致急性肝损伤的原理及模型建立 一些肝毒索已经成功地应用于肝衰竭的诱导。目前常用的肝毒素主要有 D．Gal、醋氨酚、CCl4等。D．Gal肝损伤模型的病理改变与人类病毒性肝炎的 病理改变较为接近，肝外毒性不明显，剂量范围易控制，但有潜在的不可逆 性，同时因为D．Gal价格昂贵，大型动物猪或犬建立模型时所用剂量较大，重 复率并不十分理想，也无临床相关的药物中毒，所以限制了它在大型动物造模 方面的应用。CCl4是一种对肝细胞有严重毒性作用的化学物质。目前认为其导致肝损伤 的主要机制与四氯化碳自身和其自由基代谢产物有关，、CCl4在肝内经细胞色素 P450 2El代谢产生毒性代谢产物。CCl4自身的溶酶作用可导致肝细胞损伤， 但这仅限于高浓度的CCl4。CCl4的自由基导致肝损害的过程被认为是主要的机 制。榍文海等报道用杂种犬，将cache与等量花生油混合溶液，以0．9ml／kg一 次腹腔注射建立犬暴发性肝功能衰竭模型。结果，注射CCl4后犬里进行性肝功 能衰竭表现，第72 h血丙氨酸转氨酶、总胆红素、血氨明显升高，凝血酶原时 间延长，血糖降低，(均P<0．01)；脑电图检查出现异常波型。第7d病理检查显 示：肝细胞大片溶解坏死，网状支架大部分存在，肝细胞轻度增生。暴发性肝 功能衰竭形成率为93．0％。动物48～96h死亡率73．O％，14d内肝损害明显恢复。 动物一般表现，实验室及组织学检查表明，整个动物染毒过程，近似于人类的 急性暴发性肝功能衰竭过程。本模型具有以下特点：①动物受损后，经充分的 时间，可以恢复到用药前水平，模型具有可逆性；②受损动物以72h为死亡高 峰，第5d开始恢复，终点十分明确；③实验动物肝功能衰竭时间与死亡时间有 一定间隔，具有适用性和可控制性；④CCl4经济可行，注意保护，对实验人员 毒性不大，较为安全。 亚急性和慢性毒性：动物吸入400ppm，7小时/天，5天/周，173天，部分动物127天后勤部死亡，肝肾肿大，肝脂肪变性，肝硬化，肾小管上皮退行性病变。 Keywords: ?antioxidants; ?caspases; ?carbon tetrachloride; ?liver damage; ?chondroitin-4-sulphate; ?NF-κB; ?oxidative stress; ?free radicals Background and purpose:
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450 药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450 氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2 CYP2E和CYP3A4 的作用下，转化为毒性产物NAPQ1在服用治疗剂量时，NAPQ在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH NAPQ便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3- 甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4- 环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂
·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害 李锋卢水华 【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物 引起DILI的概率也不相同。在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。DILI的相关危 险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。抗结核药物发生DILI的主要机制包括 中毒性肝损害和变态反应性肝损害。发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝 治疗，大部分患者可逐渐恢复。应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。预防性保肝治疗目 前正在研究中。抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全 面地保护肝脏。 【关键词】结核；药物性肝损伤 Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department of Tuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China Corresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@https://www.doczj.com/doc/944568718.html, 【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according to reports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury. Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related risk factors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism of anti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closely observation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapy should be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liver functional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's case history. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liver function should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could cause hepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively. 【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury 药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。理论上，通过肝脏进行代谢的药物都可能出现DILI。抗结核药物在使用过程中，DILI是最常见，也是危害最大的并发症，不少患者需要停止抗结核治疗，抗结核药物引起的肝衰竭甚至死亡的病例也时有发生，这些都需要引起临床医生的高度重视。 一、抗结核药所致DILI的发生率 不同国家、地区报道的抗结核DILI发生率不同，甚至差异很大，低至2.5%，最高可达34.9%。 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.003 作者单位：201508 上海市公共卫生临床中心呼吸结核科 通讯作者：卢水华，Email: tubercle@https://www.doczj.com/doc/944568718.html, 这种差异与多因素有关，比如种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等。大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[1]。 不同的抗结核药物引起DILI的概率不同。对于欧美人异烟肼有较高的导致DILI的概率，在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。其次包括异烟肼、其他利福霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。第二组，第三组和第五组药物较少引起DILI。 二、抗结核药所致DILI的相关危险因素 DILI的相关危险因素包括：（1）性别和年龄：DILI女性相对多见。在年龄分布中，老年人和新生儿容易发生DILI。老年人发生DILI可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能自然减退以及并发症增
RUCAM急性药物性肝损害因果关系评分法 计分项目肝细胞型胆汁淤积型或混合型 初次用药非初次用药计分初次用药非初次用药计分服药至起病时间5～90 1～15 +2 5～90 1～90 +2 <5或>90 >15 +1 <5或>90 >90 +1 停药至起病时间≤15 ≤15 +1 ≤30 ≤30 +1 停药后病程ALT自峰值的降幅ALP或胆红素自峰值的降幅 8d内下降≥50%ULN +3 <180d内下降≥50%ULN +2 30 d内下降≥50%ULN +2 <180d内下降<50%ULN +1 >30 d后下降≥50%ULN 0 持续存在或升高或无资料0 >30 d后下降<50%ULN -2 危险因素有饮酒+1 有饮酒或妊娠+1 无饮酒0 无饮酒或妊娠0 年龄（岁）≥55 +1 ≥55 +1 <55 0 <55 0 其他药物无合并用药，或缺少相关资料0 无合并用药，或缺少相关资料0 有合并用药且时间具有提示性-1 有合并用药且时间具有提示性-1 肝毒性药物且时间有提示性-2 肝毒性药物且时间有提示性-2 有其他致肝损伤证据的药物（如再刺激反应阳性）-3 有其他致肝损伤证据的药物（如再 刺激反应阳性） -3 其他原因完全排除组I*及组Ⅱ** +2 完全排除组I*及组Ⅱ** +2 完全排除组I +1 完全排除组I +1 排除组I中4~5项0 排除组I中4~5项0 排除组I中不足4项-2 排除组I中不足4项-2 非药物性因素高度可能-3 非药物性因素高度可能-3 既往信息药签中有相关记载+2 药签中有相关记载+2 有文献报告，但药签无相关说明+1 有文献报告，但药签无相关说明+1 未知0 未知0 药物再刺激阳性+3 阳性+3 相容+1 相容+1 阴性-2 阴性-2 未做或无法判断0 未做或无法判断0 注：*组I包括HA V、HBV、HCV（急性）、胆道梗阻、酗酒、新近发生过低血压（休克肝）；**组Ⅱ包括：CMV、EBV、疱疹病毒感染。 最后判断，>8：非常可能．6—8：很可能．3—5：可能，1-2：不像．0：无关
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
一、四氯化碳急性肝损伤模型 [造模原理] 四氯化碳(CCl4 )是无色透明液体,不溶于水.CCl4的毒性主要与其活性代谢产物有关.在肝内CCl4惊NADPH和肝微粒体细胞色素P450混合功能氧化酶的作用,生成活泼的三氯甲基自由基和氯自由基.这些自由基能与细胞内和细胞膜上大分子发生共价结合,引起富含不饱和脂肪酸的生物膜发生脂质过氧化,导致膜结构和功能完整性的破坏,肝细胞损伤坏死.三氯甲基自由基还能抑制细胞膜和微粒体膜上该泵的活性,食Ca2+内流增加,从而引起细胞中毒死亡;三氯甲基自由基能与蛋白质形成共价键,损害线粒体,使还原型辅酶Ⅰ(NADH)及ATP在肝内生成减少,脂肪酸氧化抑制,影响肝脏能量生成障碍,并使三酰甘油和脂肪酸在肝细胞内蓄积. [实验动物] 体重18-22g的小鼠、体重150-180的大鼠或体重4-45kg的家兔. [操作方法] 用CCl4 在不同动物可以多种方法引起急性肝损伤.一般用花生油将CCl4 稀释为所需浓度. CCl4 致急性肝损伤所需剂量和用法见表8-1 [模型评价与注意事项] 1.( CCl4肝损伤模型是最常用的急性肝损伤模型,造模方法简单,成功率高,重复性 好，价格低廉。 2．CCl4剂量不宜过大，以免造成动物中毒死亡。
3：CCl4是无色澄清的有毒液体，有特殊气味，难溶于水。CCl4 一般用花生油、橄榄油、豆油等植物油混合成所需浓度，有时也可与矿物油(如液体石蜡)混合。以植物油为例，10％CCl4的配制方法是：取5ml植物油和5g阿拉伯胶，置于乳钵中研匀，再加lOml纯CCl4。研匀，然后加蒸馏水lO~15ml调成乳状，最后加蒸馏水至lOOml，用前摇匀。 4．用CCl4复制肝损伤模型的主要缺点是,不同动物个体肝损伤的程度差异较大. 还有研究表明，小鼠接受CCl4后肝脏病理学改变与血清ALT等生化指标改变的相关性不如大鼠好。 5 CCl4 液体和蒸气可以从呼吸道、皮肤吸收,对人体有一定毒性，操作时应注意防护. 二、D-半乳糖胺急性肝损伤模型 [造模原理] D-半乳糖胺(D-galactosamine)引起急性肝损伤的机制尚不完全清楚。D-半乳糖胺本身并无毒性,也不直接损伤肝细胞。它是肝细胞磷酸尿嘧啶核苷的干扰剂,进入体内后与磷酸尿苷结合,形成磷酸尿苷一半乳糖胺复合物，致使磷酸尿苷耗竭。从而使依赖其生物合成的核酸、糖蛋白、脂糖等物质的合成受抑制，限制了细胞器及酶的生成和补充,细胞器、生物膜受损、钙离子内流，从而造成肝细胞损伤。另外，D-半乳糖胺引起细胞膜损伤可能与细胞膜中糖成分的改变有关，即己糖代替了中性糖介人细胞膜，导致膜分子结构发生变化。 [模型评价与注意事项] 1.本方法简便,成功率高,重复性好,其病变仅限于肝脏,在引起肝坏死的剂量下, 不引起其他脏器病变,对实验人员安全.因此D-半乳糖胺肝损伤模型是目前 公认的研究病毒性肝炎发病机制和药物治疗效果的较好模型. 2．造成机性肝损伤所需D-半乳糖胺的剂量.因实验动物的状态和实验要求的不同而有差异.一般使用200、400、500或850mg／kg体重，预实验时应摸索确定。 小鼠对D-半乳糖胺不甚敏感,腹腔和皮一卜注射的常用剂量均为800mg／kg体 重。 3．D-半乳糖胺与CCl4所致肝损伤的组织学改变明显不同。CCl4损伤主要表现在肝小叶中央静脉周围区大量肝细胞坏死和出血，脂肪变性十分明显；而D-半乳 糖胺引起的损伤则呈弥漫性、多发性片状坏死，脂肪变性不如CCl4明显，细 胞内有大量PAS染色阳性的毒性颗粒，嗜酸性小体较多见，与人类病毒性肝炎 的肝伤类似. 三、硫代乙酰胺急性肝损伤模型 [造模原理]
·药学进展· 抗结核药物性肝损害 卢水华1，王琳2，肖和平3 （1.上海市公共卫生临床中心，201508；2.解放军第85医院，上海 200235；3.同济大学附属上海市肺科医院，200433） ［摘 要］ 抗结核药物性肝损害的发生率为3%~10%。肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；导致肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。药物性肝损害的治疗关键的是停用并防止重新给予引起肝损害的药物，早期清除和排泄 体内药物，加强支持治疗，卧床休息，密切检测肝功能等指标。应尽快确立适合我国国情又符合国际规范的抗结核药物 性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗规范。 ［关键词］ 抗结核药物；肝损害，药物性 ［中图分类号］ R978.3；R969.3 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1004-0781（2011）06-0767-03 抗结核药物性肝损害是指抗结核药物经消化道和静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。多数文献报道抗结核药物性肝损害的发生率在3%~10%，少数文献报道发生率>10%。抗结核药物性肝损害经及时处理，预后一般较好，但其中仍有0.40%~1.50%的患者因为严重肝损害死亡。抗结核药物引起的肝损害降低了患者对治疗的依从性，直接影响了结核病的防治效果［1］，应引起高度重视。 1 抗结核药物引起肝损害的频率 各种抗结核药物引起肝损害的频率不同。日本的统计肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。WHO推荐的标准短程化疗方案中，联用利福平、异烟肼对肝损害等不良反应有协同效应［2］，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺三联用药可增加肝损害的发生风险［3］。 2 抗结核药物性肝损害分型 抗结核药物性肝损害可分为急性和慢性，其中急性肝损害占绝大多数，按国际药物性肝损害RUCAM 评分分型标准［4］分为3型。①肝细胞损害型：血清丙氨酸氨基转移酶≥2倍正常值上限，且丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶≥5，临床表现不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，丙氨酸氨基转移酶升高为其主要特征。 ［收稿日期］ 2010-05-11 ［修回日期］ 2011-02-22 ［作者简介］ 卢水华（1966-），男，湖北天门人，主任医师，硕士生导师，硕士，从事肺部感染性疾病及结核病研究。电话：021-********-2380，E?mail：tubercle@https://www.doczj.com/doc/944568718.html,。 ［通讯作者］ 肖和平，男，主任医师，教授，主要从事结核病的诊断、治疗和预防研究。②胆汁淤积型：血清碱性磷酸酶≥2倍正常值上限，或丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶≤2，又分为a.毛细胆管型，患者有结合胆红素、碱性磷酸酶、γ?谷氨酰转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶轻微升高；b.肝毛细胆管型，患者有腹痛、发热，类似急性黄疸性肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应，年龄较大的患者易发生此类肝损害，代表药物有阿莫西林/克拉维酸、大环内酯类抗生素。③混合型：临床及生化指标介于肝细胞损伤型与胆汁淤积型之间，患者同样也可有超敏反应，丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶在2~5之间，肝组织学提示肉芽肿生成。 ANDRADE等［5］研究表明，人白细胞抗原Ⅱ基因型影响药物性肝损害的类型。王晓丽等［6］的研究显示，抗结核药物引起肝损害中，肝细胞型占25%，胆汁淤积型占35%，混合型占40%。 3 抗结核药物性肝损害的发病机制 抗结核药物的肝毒性的机制各不相同，且尚未完全明确。可能的机制包括代谢产物调节毒性、超敏反应/自身免疫及调节内皮病变作用，胆汁分泌受阻、小胆管的自身免疫性破坏，脂蛋白分泌减少，脂肪酸线粒体β氧化受阻，溶酶体磷酸酶阻滞，动脉缺损引起胆管缺血，肝星状细胞激活等。总体而论，药物肝损害的机制包括药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质方面两个方面。 药物对肝脏的损害包括直接损害和间接损害。直接损害的药物多属于原浆毒性，对肝细胞及细胞器无选择性；间接损害包括免疫介导性肝损害、线粒体失能、肝星状细胞、巨噬细胞放大药物肝毒性作用等机制。机体对药物的特异质反应是由于机体个体差异而非用药不当造成的药物反应过程，是由于一连串的偶 · 767 · 医药导报2011年6月第30卷第6期万方数据
引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有
药物性肝损伤防治要点与难点试题答案 一.单选题 1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？ A. 1周 B. 1月 C. 3个月 D. 6个月 请选择D 2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？ A. 肝衰竭 B. 慢性肝炎 C.肝脓肿 D. 自身免疫性肝炎 请选择 C 3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状： A. 黄疸和皮肤瘙痒 B. 黄疸和肝酶升高 C.皮肤瘙痒和肝酶升高 D.消化道症状和黄疸 请选择 A 4.急性肝细胞性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>5 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 A 5.胆汁淤积型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 B 6.混合型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择C
7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型： A.急性肝损伤，胆汁淤积 B.慢性DILI,胆汁淤积 C.慢性DILI，脂肪肝 D.慢性DILI,自身免疫性肝炎 请选择 C 8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？ A.5% B.10% C.15% D.20% 请选择 B 9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为： A. 抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药 B. 抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药 C. 抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药 D. 抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药 请选择D 10.下列说法不正确的有: A. 大多不可预见 B. 过敏性药物肝病与剂量无关 C. 肥胖人群更易发病 D. 停药2周后，转氨酶可恢复正常 请选择D 11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？ A. 1周以内 B. 1-4周 C. 2-4周 D. 4周以上 请选择 B 12.可疑DILI患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除 A. 急性戊肝感染 B. 肝脏占位性病变 C. 药物过敏反应 D. 胆系感染 请选择 A 13. 药物过敏反应所致的肝病发病初期外周血嗜酸性细胞上升常达%以上？
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/944568718.html, 肝损伤动物模型的研究进展 作者：徐博田晶马宁 来源：《中国当代医药》2019年第14期 [摘要]近年来肝病的发病率呈逐年上升趋势，严重影响患者的生存质量。目前寻求治疗肝损伤药物的基础是如何建立疾病的动物模型，本文通过分析近几年有关肝损伤方面的文献，总结急性肝损伤、慢性肝损伤、药物性肝损伤、酒精性肝损伤的造模方法并探讨肝损伤的机制，现作以下综述。 [关键词]肝损伤；急性；慢性；进展 [中图分类号] R965.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0038-04 Progress in animal models of liver injury XU Bo1 TIAN Jing1 MA Ning1 WU Wei-nan2 1. Experimental center， Basic Medical College of Jilin Medical College， Jilin Province， Jilin 132013， China； 2. Department of General Surgery， Jilin Central Hospital of Jilin Province， Jilin 132011， China [Abstract] In recent years， the incidence of liver disease is increasing year by year， which seriously affects the quality of life of patients. How to establish animal models of diseases is the basis of searching for drugs to treat liver injury， by analyzing the literatures about liver injury in recent years， to summarize the methods of establishing models of acute liver injury， chronic liver injury， drug-induced liver injury and alcoholic liver injury， and to explore the mechanism of liver injury. [Key words] Liver injury； Acute； Chronic； Progress 近年來，肝脏疾病已经成为威胁人类健康的常见疾病之一。导致肝损伤的因素有很多，主要有以下几点：抗结核药物引起药物性肝损伤、酗酒引起的酒精性肝损伤、化学试剂引起的化学性肝损伤。由于个体免疫功能有所差别，会出现不同程度的肝损伤。免疫功能弱的人群多数会发展成为慢性肝损伤，肝细胞不断遭到破坏，最终会导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。免疫功能强的人群会发展成为急性肝损伤。建立肝损伤动物模型是研究肝损伤机制和寻找治疗肝损伤药物的一个重要方法。本文通过总结近几年肝损伤动物模型的制备方法，为进一步研究肝损伤提供新视角。 1四氯化碳诱导急性肝损伤模型