·12·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (1): 12?18
作用于钾离子通道的抗心律失常药物的研发实例
杨倩1, 汪小涧1, 汤依群2, 尤启冬1*
(中国药科大学 1. 药物化学教研室, 2. 临床药学教研室, 江苏南京 210009)
摘要: 鉴于心律失常病因的复杂性, 如何通过药物安全有效地控制心律失常疾病一直是亟待攻克的医药学难题。本文介绍了作用于钾离子通道的抗心律失常药物的研发实例, 并对抗心律失常药物的研究现状进行了综述和展望。
关键词: 抗心律失常药; 钾离子通道; 先导化合物; 结构优化
中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 01-0012-07
The research practice of anti-arrhythmic agents targeting
on potassium ion channel
YANG Qian1, WANG Xiao-jian1, TANG Yi-qun2, YOU Qi-dong1*
(1. Department of Medicinal Chemistry, 2. Department of Clinical Pharmacology,
China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)
Abstract: Due to the complicated pathogenesis of cardiac arrhythmia, the safe and effective therapeutic strategies for cardiac arrhythmia remain an urgent medical problems in the recent years. In this paper, we introduced the research practice of anti-arrhythmic agents targeting on potassium ion channel. The research progress of anti-arrhythmic agents in up-to-date literatures were also reviewed and prospected.
Key words: anti-arrhythmic agent; potassium ion channel; lead compound; structural modification
在各类临床疾病中,心律失常(cardiac arrhythmia) 一直保持着较高的发病率和致死率, 其对人类健康和生活质量的影响较大。心律失常即心动节律和频率异常, 是一种由于心脏激动的起源或传导异常所致的心律改变。正常人体内, 窦房结 (sino-atrial node, SAN) 是心脏的正常起搏点, 窦房结的兴奋沿着正常的传导通路依次传导下行, 心脏协调而有规律地收缩、舒张, 顺利地完成泵血功能, 这其中的任一环节发生异常, 都会导致心律失常, 从而影响全身器官的供血。心律失常的发病机制与心肌细胞动作电位复极化过程的异常有关, 主要表现为心肌动作电位复极
收稿日期: 2010-09-10.
基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09103-088);
国家高技术研究发展计划 (863计划) 资助项目
(2007AA02Z307); 江苏省研究生科研创新计划资助项目
(0275045).
*通讯作者 Tel / Fax: 86-25-83271351, E-mail: youqidong@https://www.doczj.com/doc/942749458.html, 化时间延长和复极化过程不均一[1]。鉴于心律失常病因的复杂性, 如何通过药物安全有效地控制心律失常疾病一直是亟待攻克的医药学难题。
1 抗心律失常药物的研究历程
抗心律失常药物根据电生理作用机制不同可以分为5类[2]: I类——钠离子通道阻滞剂, 属于广谱抗心律失常药; II类——β-肾上腺素受体拮抗剂, 用于治疗与交感神经兴奋相关的各类心律失常; III类——钾离子通道阻滞剂, 也属于广谱抗心律失常药; IV 类——钙离子通道阻滞剂, 用于治疗室上性心律失常; V类——腺苷类, 通过激活腺苷受体, 活化与G蛋白偶联的钾通道, 用于治疗阵发性室上性心律失常。
上述5类抗心律失常药物中, I类药物钠离子通道阻滞剂在20世纪早期被广泛使用, 包括奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、普罗帕酮和氟卡尼等(图1), 通过阻滞钠离子内流, 延长钠通道失活后复活时间, 降
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低浦肯野纤维自律性, 或通过促进钾离子外流, 延长动作电位时程 (action potential duration, APD) 及有效不应期(effective refractory period, ERP) ; 80年代末, CAST (cardiac arrhythmia suppression trial) 临床实验结果显示, 在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中, 应用I类药物虽可使室性期前收缩减少, 但总死亡率上升[3], 结合CAPS (cardiac arrhythmia pilot study) 研究结论, 人们开始逐渐重视抗心律失常药物的治疗安全性问题, 因而把研究重点转向了Ⅲ类抗心律失常药物[4]。
III类抗心律失常药物的电生理作用机制是阻滞快速激活钾通道电流(rapid delayed rectifier potassium channel current, I Kr), 延长心脏的复极化时间, 延长APD和ERP[5], 该类药物包括索他洛尔、多非利特、伊布利特等(图2)。但是SWORD (survival with oral d-sotalol trial) 临床实验结果显示, 单纯性阻滞I Kr的药物对APD的调节呈现负性频率依赖性的特点, 在心率越慢的情况下, 对于APD的延长作用越强, 使得钙离子在心肌动作电位时程2相平台期内流增多, 易诱发早后除极 (early after depolarization, EAD), 造成尖端扭转型室性心动过速(Torsades de pointes, Tdp), 使病人的致死危险性增加[6]。而在心率加快时, 该类药物对于I Kr的阻滞效应引起的APD及ERP缩短反而造成了慢速激活钾通道电流 (slow delayed rectifier potassium channel current, I Ks) 的强烈上调, 使得药物的抗心律失常作用减弱[7]。通过上述临床实验结果, 药物研究者得出结论: 通过调控多个离子通道的功能, 达到双向调节APD的效果, 可以更加安全地治疗心律失常[8]。
鉴于上述临床研究结论, 以具有多离子通道阻滞效果的胺碘酮为代表的复合型III类药物成为近年来抗心律失常药物研究的热点。胺碘酮为多通道阻滞剂, 对于包括钠通道、L型钙通道以及钾通道I Kr、I Ks 在内的多个心肌细胞膜离子通道均有阻滞作用[9], 可延长APD和ERP, 延长心肌复极化时间, 在心电图上表现为Q-T间期延长, 但不影响Q-T离散度, 能够有效治疗房性和室性心律失常并减缓心率。与单纯作用于I Kr的III类抗心律失常药物相比, 胺碘酮还可以增强心力衰竭病人的心室功能, 且无致尖端扭转型室性心动过速的危险, 即潜在的致心律失常的副作用较低[10, 11]。此外, 胺碘酮具有非竞争性拮抗α-受体和β-受体的作用, 能够扩张冠状动脉以增加心脏的血液供应, 扩张外周动脉, 降低血压, 减少心肌氧损耗量[12]。
图1 I类抗心律失常药物的结构
图2 III类抗心律失常药物的结构
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但是, 由于该化合物的脂溶性较强, 且结构中含有碘原子, 代谢周期长, 一般达到60天左右, 代谢产物去乙基胺碘酮分布于人体的各个脏器, 对甲状腺、肺、眼等器官以及脂肪组织产生蓄积毒性[13, 14], 严重制约了该药物的临床应用。根据胺碘酮在临床研究使用过程中获得的毒性数据反馈, 药物研究者开始了针对胺碘酮的结构优化, 以达到降低毒性、缩短药物代谢半衰期的同时保留抗心律失常药效的目标。
2 基于胺碘酮结构的抗心律失常药物研究
胺碘酮的主体结构具有较强的亲脂性, 使它很容易进入细胞, 但是会在溶酶体等酸性的细胞器中质子化, 其结构中的三级叔胺对细胞刺激性强, 且造成药物的清除率较低。因此, 将胺碘酮的叔胺结构以羧基替代, 并将苯并呋喃环2位的丁基改为甲基, 增加药物的水溶性, 获得苗头化合物KB130015[15]。该化合物具有与胺碘酮相似的多离子通道阻滞活性, 但是体内药效学研究显示其对APD的延长作用不显著, 且对甲状腺有较强的毒性和蓄积作用[16, 17]。鉴于该化合物对于甲状腺的毒性作用, 赛诺菲—安万特(Sanofi-Aventis) 公司的研究人员去掉胺碘酮结构中的碘原子, 并在苯并呋喃环上增加甲磺酰胺基以降低其脂溶性, 获得决奈达隆(图3)。
与胺碘酮类似, 决奈达隆兼具I、II、III、IV类抗心律失常特性, 对于钠通道、L型钙通道、钾通道I Kr、I Ks等均有阻滞作用[18], 能够非竞争性地拮抗肾上腺素能受体[19]。赛诺菲—安万特公司对于决奈达隆开展了一系列的临床研究, 包括评价决奈达隆对于房性心律失常作用效果的决奈达隆电复律后房颤研究(DAFNE)[20]、决奈达隆用于维持房颤或房扑患者窦性心律的美非联合试验 (ADONIS)、决奈达隆用于维持房颤或房扑患者窦性心律的欧洲试验 (EURIDIS)[21]、决奈达隆用于控制房颤期间心室率的有效性及安全性研究 (ERATO)[22]、评价其对充血性心衰作用效果的决奈达隆用于中度或重度充血性心力衰竭评估发病率减少的抗心律失常试验 (ANDROMEDA)[23]以及评价其治疗安全性的评价决奈达隆400 mg用于预防房颤或房扑患者因心血管疾病入院治疗或死亡的有效性的安慰剂对照、双盲、平行等试验 (ATHENA) 和决奈达隆和胺腆酮用于维持房颤患者窦性心律的有效性和安全性试验 (DIONYSOS)[24, 25]在内的多项临床实验结果表明, 与胺碘酮相比, 决奈达隆的有效性虽然略有降低, 但其安全性和耐受性较好, 可明显延长维持窦性心律时间, 推迟心律失常复发, 明显降低心律失常复发时患者的心率, 并降低心血管病人死亡率, 目前报道的决奈达隆的临床试验大多关注其在心房颤动、心房扑动患者中维持窦性心律、控制心室率方面的治疗作用, 其副作用主要为胃肠道反应, 无甲状腺毒性、肺脏毒性及视网膜毒性报道[18, 26]。2009年7月1日, 决奈达隆盐酸盐(商品名: Multaq) 作为20多年来首个上市的抗心律失常药物, 获得美国FDA批准上市, 同年8月和9月又获准在加拿大和欧洲上市。目前, 赛诺菲—安万特公司已向我国SFDA 提交申请, 并在国内一些医院进行临床试验。据权威报告预测, 到2015年, 决奈达隆的年销售额将超过23亿美元, 这一通过临床研究副作用指导胺碘酮结构改造从而获得新药的成功实例, 成为抗心律失常药物研究发展史上的里程碑。
图3 基于胺碘酮的结构优化策略
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3 基于I Kr和I Ks双重阻滞剂阿奇利特的研究
受到前述“III类抗心律失常药由于阻滞I Kr引起的APD及ERP缩短反而造成I Ks通道活性上调”这一现象的启发, 研究者们开始着眼于开发兼具I Kr和I Ks阻滞作用的药物。20世纪90年代, 宝洁公司(Procter & Gamble) 公司报道了一种与传统III类抗心律失常药物存在较大结构差异的化合物阿奇利特(azimilide), 对于I Kr和I Ks均具有阻滞作用[27], 并表现出一定的β-受体拮抗活性, 以及α-受体、M-受体和5-HT受体激动活性[28]。
阿奇利特是首个被报道的能够同时阻滞I Kr和I Ks 的化合物, 因此, 在交感神经兴奋、精神紧张以致心率加快或β-受体兴奋以致心动过速的情况下, I Ks在动作电位复极化中所起的作用增加, 传统的仅阻滞I Kr的药物如伊布利特的抗心律失常药效已经明显减弱, 而阿奇利特能够很好的发挥抗心律失常药效, 呈浓度依赖性地延长APD和ERP[29]。自2000年开始, 有关阿奇利特的临床研究结果被陆续报道, 包括评价阿奇利特对于房扑、房颤及阵发性室上性心动过速复发时间的安全性和有效性的阿奇利特室上性心律失常项目(ASAP)系列实验[30]和阿奇利特梗死后生存评估试验 (ALIVE) 系列实验[31], 以及评价阿奇利特对房颤预防作用安全性及有效性评价的临床研究的阿奇利特快速室上性心律失常减少 (A-STAR) 实验和评价阿奇利特对需要同步电击的房颤患者治疗的安全性及有效性的阿奇利特复律维持试验(A-COMET)、阿奇利特复律维持试验II (A-COMET II)系列实验[32], 结果表明, 阿奇利特的体内药效具有剂量依赖性, 吸收完全, 且对个体差异患者具有较好的耐受性。目前, 阿奇利特的Ⅲ期临床研究已经完成[33?35], 已经进入到提交美国FDA预注册阶段, 该药物通过对于I Kr和I Ks的协同调控, 解决了临床中单纯阻滞I Kr的III类药物存在的缺陷——在心率加快时药理作用减弱这一问题, 显示了巨大的市场前景。
如前所述, 阿奇利特因兼具I Kr和I Ks的阻滞作用而显示出良好的心律失常治疗效果[36], 因此, 本课题组运用分子杂交 (molecular hybridization) 的药物设计原理, 保留阿奇利特结构中咪唑啉酮和含氮六元杂环结构片段, 并选取已有报道的I Ks阻滞剂HMR-1556的色满母核, 设计了一类具有“6-烷氧基取代色酮肟”结构的化合物(图4)。
本课题组通过电生理膜片钳技术进行了化合物对于I Kr和I Ks的阻滞活性筛选, 结果表明, 该结构类型的化合物大都保持了一定的I Kr和I Ks的阻滞作用, 其中, 化合物CPUY11018对于I Kr和I Ks的阻滞活性强于阿奇利特, 且该化合物对于L型钙通道和钠通道也具有一定的阻滞活性, 但是对神经元钾通道和ATP依赖性钾通道无影响。体内药效学研究表明, 该
图4 本课题组基于阿奇利特的结构优化研究策略
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化合物能够改善大鼠Langendorff离体缺血再灌诱发的心律失常病理症状, 延长Q-T间期, 减缓心率, 作用效果与同浓度胺碘酮相近, 略优于阿奇利特[37]。后续的药理学实验数据表明, CPUY11018对于房颤、室颤和室性早搏心律等心律失常病症均有一定的治疗作用, 显示了良好的开发前景(研究结果即将发表)。另一方面, 针对阿奇利特和CPUY11018结构中的碳氮双键可能在酸性条件下不稳定问题, 本课题组运用“药效团骨架迁跃”这一药物设计原理, 对CPUY11018结构中的碳氮双键进行结构优化, 获得了具有一定I Kr和I Ks的阻滞活性且稳定性有所提高的化合物, 相关研究正在进行中。
4 处于临床研究中的作用于钾离子通道的抗心律失常药物
目前, 除已经上市的钾通道阻滞剂胺碘酮、决奈达隆, 以及已经完成临床III期实验的阿奇利特外, 还有多个具有钾通道阻滞活性的抗心律失常候选药物进入临床研究, 包括tedisamil、vernakalant和AZD7009 (图5) 等。由于心肌细胞膜上存在多个亚型的电压门控型钾离子通道和内向整流型钾离子通道, 虽经由不同的基因编码, 但是其跨膜螺旋区域的氨基酸序列同源性很高, 因此, 在电生理作用机制研究中发现, 这些上市药物及在研药物均具有多个离子通道电流的阻滞活性, 包括其他电压门控型钾通道电流、内向整流钾通道电流和钠、钙通道电流等, 通过对心肌细胞膜上多个离子通道功能的调控, 以多条途径干预心肌动作电位时程, 达到协同治疗心律失常病症的效果。
Tedisamil (KC-8857) 是由Solvay制药公司开发的III类抗心律失常药物, 目前已经进入III期临床研究。该候选药物能够阻滞包括I Kr、I Ks、I Kur、I to、I KATP 在内的多个钾离子通道电流, 延长心房肌和心室肌细胞动作电位时程和Q-T间期[38]。临床研究表明, 与安慰剂对照组相比, 静脉注射0.4和0.6 mg·kg?1剂量tedisamil可以有效中止房颤和房扑症状, 但是高剂量组患者出现Q-T间期延长的症状, 说明该药物仍存在一定的致心律失常风险[39]。目前, tedisamil口服制剂的研究正在进行中[40]。
Vernakalant (RSD-1235) 是由Cardiome和Astellas 制药公司开发的新型抗心律失常药物, 具有频率依赖性的阻滞钠离子通道(I Na) 和心房肌钾离子通道(I Kur、I to和I KAch) 的作用, 被开发为注射剂, 用于急性房颤疾病的治疗, 目前已进入III期临床研究。临床研究表明, 与安慰剂对照组相比, 静脉注射 3 mg·kg?1剂量vernakalant 15 min后, 再补注射 2 mg·kg?1剂量vernakalant, 可以有效中止急性房颤症状, 降低心率, 无Q-T间期延长的现象或致心律失常副作用[41?46]。目前, vernakalant的口服制剂正在开发中。
AZD7009是由AstraZeneca公司开发的抗心律失常药物, 能够阻滞I Kr、I Ks、I Kur、I to以及I Na通道电流[47?50], 目前已进入II期临床研究。该候选药物可以显著延长心房兴奋折返, 对于心室Q-T间期具有中等强度的延长作用, 无致心律失常副作用。
5 总结与展望
近年来, 陆续有一些新作用机制的抗心律失常候选药物被报道, 如改善心电传导上游病变的缝隙连接蛋白 (connexin) 调控剂rotigaptide、稳钙蛋白(calstabin) 激活剂JTV-519等[51], 极大地拓展了抗心律失常药物的类型和作用靶标。近年来, 随着临床研究复杂性的增加, 临床信息和基础药物研究之间鸿沟也在不断加深, 这使得基础研究成果向临床应用转化以及临床研究数据向基础研究的反馈都更为困难。转化医学 (translational medicine) 作为致力于克服这种困难的新型研究模式[52], 推动了新药研发从
图5处于临床研究中的作用于钾离子通道的抗心律失常药物
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原来的由基础研究成果所驱动的研究模式逐渐转向根据临床患者的需要以及临床研究成果发现所驱动的研究模式, 使得药物研究者们可以在充分了解临床疾病患者需求的基础上开展抗心律失常药物研究, 加快候选药物从实验室走向临床研究的步伐, 形成一套高效完善的抗心律失常疾病的预防、诊断和治疗体系。
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本期特邀综述主要作者简介
周宏灏中国工程院院士，全国生物芯片标准化技术委员会副主任委员，中南大学国家重点学科药理学首席教授，国家精品课程药理学负责人。他发现和阐明了遗传因素引起药物种族和个体差异的若干现象和机制及其规律，建立了有我国国家和民族特色的遗传药理学理论体系，启动了以遗传药理学理论为基础的“量体裁衣”个体化药物治疗。已研究开发了有知识产权和产业化前景的我国第一张“高血压个体化用药基因诊断芯片”，并获得了国家专利，促进了药物基因组学和个体化医学的转化研究。
杨宝峰中国工程院院士，哈尔滨医科大学校长，省部共建国家重点实验室培育基地主任，国家级重点学科药理学科带头人，教育部科学技术委员会委员，国家重大心脏疾病研究“973”项目首席科学家。
首次发现心脏离子通道的作用特性并提出离子通道作用靶点假说，以此理论研究、评价了20余种作用于心血管系统药物；发现微小核苷酸是药物作用的新靶点和调控心血管系统疾病发生、发展的重要分子；发现微小核苷酸可作为心肌梗死/猝死的生物标志物；发现长期应用β受体阻断剂等药物降低患者心梗死亡率的新机制。
尤启冬中国药科大学药学院院长，教授，博士生导师，第九届国家药典委员会委员，国家自然科学基金委员会学科评审组成员，中国药学会药物化学专业委员会副主任委员，国家及江苏省药品监督管理局新药审评专家，江苏省药物化学专业委员会主任委员等。主要从事药物化学、生物有机化学及化学生物学等相关领域研究工作，重点开展基于天然产物、生物分子结构和配体结构的药物设计和合成研究，研究领域涵盖抗肿瘤药物，心血管药物、抗感染药物、手性药物等。
曾苏浙江大学药学院教授、博士生导师。任国家自然科学基金委生命科学部专家评审组成员、国家药品审评专家、国家保健食品审评专家、中国药学会药物分析专业委员会副主任委员、中国药理学会药物代谢专业委员会常委、国家杰出青年基金获得者。主要研究方向：手性药物分析，药物在生物体内转运与代谢，药酶相关基因细胞系的建立及其应用，药物质量控制等。
汪晖武汉大学基础医学院副院长、药理学系主任，教授、博士生导师。曾获霍英东教育基金会全国高校青年教师奖、中国药理学会Servier全国青年药理学工作者称号。研究方向：外源物发育毒理、药物靶标与新药研究。目前，探讨了如何运用转化医学的研究理念和系统生物学的研究方法，开展外源物所致宫内发育迟缓 (IUGR) 的临床早期诊断研究，以建立一种新的、无创性的、高敏感性的IUGR早期评价标准。
本期特邀编辑: 王晓良研究员李学军教授曾苏教授
基础与临床心律失常 一、单选题 1、约60%的窦房结动脉源于: A.左主干; B.左冠状动脉; C.右冠状动脉; D.左回旋支； E.冠状静脉 答案:C 2、房室结的血供90%来源于: A.左主干; B.左冠状动脉; C.右冠状动脉; D.左回旋支； E.冠状静脉 答案:C 3、下列叙述哪一项是错误的: A,希氏束起源于房室结; B.长约15 mm; C.通过中心纤维体骑跨在室间隔顶部; D.通常行走于室间隔膜部的右侧; E.往下分为左右束支 答案:D 4、以下哪种心律失常时听诊心律不规则：c a.房扑4：1传导 b.房颤伴III度房室传导阻滞 c.莫氏I型房室传导阻滞 d. 莫氏II型房室传导阻滞2：1传导 5、.以下哪种疾病不引起上肢静脉压升高：d a.右心衰竭 b.上腔静脉综合征 c.缩窄性心包炎 d.肝硬化 6、.I度房室传导阻滞患者心尖部听诊可能发现：b a.第一心音亢进 b.第一心音降低
c.第二心音亢进 d.第二心音降低 7、下列各项中容易引起晕厥（或阿-斯综合征）的是：c a.完全性右束支传导阻滞 b. 完全性左束支传导阻滞 c.完全性房室传导阻滞阻滞 d.室上性心动过速 8、以下哪种心律失常时听诊心律不规则：d a. 室扑4：1传导 b.房颤伴III度房室传导阻滞 c.室上速 d.II度（文氏型）房室传导阻滞 9、关于房颤的心室率控制以下那项是正确的: A.常选用心律平控制心室率; B.静息时控制在60-80次/分, 中等运动量90-115次/分; C.无必要选用动态心电图来评估室率控制; D.抗凝治疗; E. 无必要选用6分钟步行试验来评估室率控制 答案：B 10、以下除外哪一项均需华法令抗凝: A.TIA; B.卒中史; C.人工心脏瓣膜; D.高血压; E.糖尿病 答案: D 11、如果心动过速时一个或多个室性期前刺激提前希氏束激动60-80ms以上而不改变心房激动时间,支持诊断: A.室速;B.AVRT;C. AVNRT;D.房速;E.窦速 答案:D 12、女性, 36岁, 发作性心悸3小时就诊。查体:心率220次/分,节律规整。按压右侧颈动脉窦数秒钟, 心率突然降为76次/分, 患者自觉症状缓解。该患者最可能的诊断为: A. 阵发性房性心动过速; B. 阵发性室性心动过速; C.阵发性室上性心动过速; D.阵发性房颤;E窦速 答案:C 13、对阵发性室上速伴心功能不全者以下哪项选择是正确的: A.心律平;B维拉帕米;C.地尔流卓;D.西地兰;E.美多心安
抗心律失常药物分类、作用机制和用法 一、抗心律失常药物分类、作用机制和用法 药物一直是防治快速心律失常的主要手段,奎尼丁应用已近百年,普鲁卡因胺应用也有50年历史。60年代,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用。到80年代,普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用,使Ⅰ类药物发展到了顶峰。 90年代初,ＣＡＳＴ结果公布,人们注意到在心肌梗死后伴室性期前收缩 的患者中,应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少,但总死亡率上升。由此引起了人们重视抗心律失常药物治疗的效益与风险关系 ,并开始注意Ⅲ类药物的发展。 （一）抗心律失常药物分类 抗心律失常药物现在广泛使用的是改良的VaughanWilams分类,根据药物不同的电生理作用分为四类 (表1)。一种抗心律失常药物的作用可能不是单一的 ,如索他洛尔既有β受体阻滞(Ⅱ)作用,又有延长ＱＴ间期(Ⅲ类)作用 ;胺碘酮 同时表现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类的作用,还能阻滞α、β受体;普鲁卡因胺属Ⅰａ类,但它的活性代谢产物Ｎ-乙酰普鲁卡因胺(ＮＡＰＡ)具Ⅲ类作用;奎尼丁同时兼具Ⅰ、Ⅲ类的作用。可见以上的分类显得过于简单,同时还有一些其他抗心律失常药物未能包括在内。因此 ,在19 91年国外心律失常专家在意大利西西里岛制定了一个新的分类,称为“西西里岛分类”(Siciliangambit)。该分类突破传统分类,纳入对心律失常药物作用与心律失常机制相关的新概念。“西西里岛分类”根据药物作用的靶点,表述了每个药物作用的通道、受体和离子泵,根据心 律失常不同的离子流基础、形成的易损环节,便于选用相应的药物。在此分类中,对一些未能归类的药物也找到了相应的位置.该分类有助于理解抗心律失常药物作用的机理,但由于心律失常机制的复杂性,因此西西里岛分类难于在实际中应用,临床上仍习惯地使用VaughanWilams分类。药物作用的通道、受体及主要电生理作用见表 1。 表 1 抗心律失常药物分类
（一）ⅠA类——奎尼丁（适度阻滞Na+通道） 药理作用：抑制Na+内流，亦减少K+外流。 自律性下降，传导减慢，有效不应期延长 广谱抗心律失常药，尤其是房颤、房扑的复律治疗及其后的维持窦性心律。 对植物神经的影响：α受体（-），M受体（-） 奎尼丁不良反应： 药理作用引起的：（1）心律失常：传导阻滞——心动过缓或室性早搏； （2）复极过长——早后除极（EAD）——多形性（尖端扭转行）室性心动过速甚至奎尼丁晕厥 药物本身引起：（1）金鸡钠反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力及听力减退等。 （2）过敏反应
（二）ⅠB类——利多卡因、苯妥英钠、美西律（轻度阻滞Na+通道） 利多卡因： 药理作用：抑制Na+内流，促进K+外流 降低自律性：浦肯野纤维，抑制4相Na+内流所致； 传导性：治疗剂量时，正常心肌无影响，缺血心肌（抑制Na+内流）减慢，对血钾降低或受损而部分除极心肌的心肌，因促进K+外流使浦肯野纤维超极化，加速传导； 有效不应期：相对延长，阻止2相Na+内流所致。 主要用于防治各种室性快速性心律失常。如：室早，室速，室颤。是治疗急性心梗引起的室性心律失常的首选用药。此外，对各种器质性心脏病引起的室性心律失常均可使用。 苯妥英钠：
药理作用与利多卡因类似 与强心苷竞争Na+--K+--ATP酶，是强心苷中毒引起的室性心律失常的首选药。 对传导的抑制作用较利多卡因弱，尤其适用于伴房室传导阻滞的强心苷中毒。 体内过程不如利多卡因好控制，可以口服，注射剂刺激性较强，副作用较多。 （三）ⅠC类——普罗帕酮、氟卡尼（重度阻滞Na+通道） 能明显降低0相上升最大速率而减慢传导速度。抑制4相Na+内流而降低自律性。 广谱，对室上性和室性心律失常均有效。 有致心律失常作用，增加病死率，近年主张作为二线抗心律失常药使用。 （四）Ⅱ类——普萘洛尔（心得安）、美托洛尔 药理作用： 抑制交感兴奋，抑制Ca+、Na+内流，促进K+外流。 ①β受体（-）； ②降低自律性：窦房结、房室结； ③传导性（高浓度）减慢：较大剂量有膜稳定作用，减慢0相上升最大速率； ④对房室结ERP有明显延长作用。
河北科技师范学院 本科毕业论文文献综述植物钾的吸收与调节 院（系、部）名称：生命科技学院 专业名称：农业资源与环境 学生姓名：高丹 学生学号：0114070105 指导教师：刘微 2010年 5 月 25 日 河北科技师范学院教务处制
摘要 钾是植物生长发育所必需的矿质元素之一。钾吸收调控在生理学及分子生物学方面已取得了很多研究成果，综述了近年来钾素的吸收、影响因素及其调控三个方面的研究进展。 关键词：钾；吸收；影响因素；调节 钾是植物生长发育所必须的矿质营养元素之一，钾离子广泛分布于植物各组织器官中，是植物体内含量最丰富的一价阳离子。钾元素在植物生长过程中起着非常重要的作用，它参与植物生长发育中许多重要的生理生化过程。钾在植物体内无有机化合物,主要以离子形态和可溶性盐存在,或者吸附在原生质表面上。植物体内钾离子浓度往往比其它离子高,而且远远高于外界环境中的有效钾浓度[1]。全世界130 亿公顷土壤中，受到养分胁迫的占22.5%，仅有10.1%是无胁迫或轻度胁迫的土壤，其中在养分胁迫中约有40%的土壤缺钾[2]。中国1/3 左右耕地缺钾或严重缺钾，在热带和亚热带地区土壤缺钾现象尤为严重[3]。而钾作为品质元素，对于提高作物产量、改善作物品质起着非常重要的作用。近几年来，钾肥价格飙升，从而使土壤缺钾成为制约中国农业生产的严重问题之一。 1 K+的生理功能 K+是植物细胞中含量最丰富的阳离子之一,对生物体具有重要的生理功能。土壤中增施钾肥能显著影响树体的生长,增加植物组织中K+ 含量,对生长的影响系数为0. 709 ,对树体整体影响系数为0. 56[4]。K+ 能促进细胞内酶的活性。细胞内有50 多种酶或完全依赖于K+ ,或受K+ 的激活,如丙酮酸激酶、谷胺合成酶、62磷酸果糖激酶等都能被K+ 激活[5]。K+ 对酶的激活同其他一价阳离子一样都是通过诱导酶构象的改变,使酶得以活化,从而提高催化反应的速率,在某些情况下K+ 能增加酶对底物的亲和力,K+ 对膜结合A TP酶也有激活作用,K+ 可能参与tRNA 与核糖体结合过程中的几个步骤,参与蛋白质的合成[6]。K+ 在细胞内外不同浓度的分布是形成细胞跨膜电势的一个重要原因。作为植物细胞中最丰富的阳离子,K+ 是平衡负电荷的主要阳离子因而对阴离子(如NO-3 、苹果酸根等)的长距离运输也十分重要[7]。K+ 能调节植物体的许多生理功能,如增强植物光合作用,增强植株体内物质合成和转运,提高能量代谢等。在非盐生植物中,K+ 在细胞的渗透调节中起着重要作用,如气孔保卫细胞中的K+ 与相伴随的阴离子浓度变化是引起气孔运动的主要原因[8]。 酚类物质与植物病害的关系密切,近年来国内外的研究十分活跃。酚类物质是植物重要的次生代谢物质,参与许多生理过程如氧化还原反应、木质化形成、刺激反应和对毒素活性的反应等[9]。酚类物质中的肉桂酸、香豆素、咖啡酸、阿魏酸、绿原酸等单元酚都
心律失常 心脏病变时，心内神经递质系统，尤其是肾上腺素能受体通路有不同 水准的损害。心力衰竭时受体功能异常是致心律失常以及心功能损害 的重要中介因素。受体通过调节各种离子通道(Na+、Ca2+、K+、Cl-通道)改变细胞内外离子浓度，影响细胞电活动，易致传导性改变或产生 后除极而诱发各种心律失常。利用遗传性猝死狗模型证实了室性心律 失常发生的机制为浦肯野纤维早期后除极诱发的触发活动［1］。 现就当前涉及心律失常与受体、心律失常遗传基础及传导系统相关研 究作一概述。 一、β肾上腺素能受体 1.β肾上腺素能受体(β受体)在传导系统的分布窦房结、心房内、 房室结、希氏束和心室内传导系统均有β1、β2受体分布。窦房结内 β1、β2受体均高于周围心房肌，房室结内β2受体最高。希氏束 β1受体最低，希氏束、房室间隔β2受体最低。另外传导系统各部位β1、β2受体密度不一致。窦房结与心房内均以β1受体为主，但窦 房结中β2受体为心房的2.5倍，与窦房结特殊的生理功能相一致［2］。希氏束内β2受体比例最高，占(72±6)%，房室结为(51±3)%，房室间隔均为(36±1)%。心室肌与冠状动脉相比，其β受体与G蛋白 耦联更牢固［3］，可能与心室肌以β1肾上腺素能受体为主而冠状动 脉以β2受体为主的亚型分布差异相关。 关于年龄对344只Fisher大鼠β受体影响的研究发现，随年龄增长，房室结β受体密度下降，但受体亲合力及亚型比率不变；而在左右心室，β受体的密度和亚型比率均无改变［4］。心力衰竭患者有β1受体下调，这种现象在心力衰竭早期就出现，且与心力衰竭的严重水准 呈正相关；β2受体数目不变但功能下降，可能与抑制性G蛋白(G-proteininhibit)功能增强相关。β1、β2受体数目及比例在扩张型心肌病(DCM)、缺血性心肌病(ICM)心脏传导系统中差别不明显［5］。在
第十五章抗心律失常药 一．选择题 （一）单项选择题 1.普萘洛尔的作用不包括（D） A.减慢心律 B.减慢房室传导 C.提到呼吸道阻力 D.提高基础代谢率 2.普萘洛尔禁用与（A） A.支气管哮喘 B.典型心绞痛 C.甲亢 D.心律失常 3.利多卡因抗心律失常作用之一是(D) A.延长APD和ERP B.仅缩短APD B.仅缩短ERP D.相对延长ERP 4.治疗窦性心动过速首选下列哪一药物(C) A.胺碘酮 B.苯妥英钠 C.普萘洛尔 D.利多卡因 5.强心苷中毒所致的快速型心律失常的最佳治疗药物是(D) A.维拉帕米 B.胺碘酮 C.奎尼丁 D.苯妥英钠 6.治疗窦性心律过缓的首选药是(B) A.奎尼丁 B.阿托品 C.普萘洛尔 D.利多卡因 7.奎尼丁对下列哪一种心律失常无效（C） A.心房颤动 B.心房扑动 C.室性期前收缩 D.房性期前收缩 8.关于普萘洛尔抗心律失常作用，下述哪一项是错误的（D） A.抑制窦房结，减缓传导并延长其有效不应期
B.主要用于治疗室上性心律失常 C.在高浓度时，能抑制钠离子内流，降低浦肯野纤维的反应性 D.加快房室结和浦肯野纤维的传导 9.窦性心动过速最好选用（B） A.苯妥英钠 B.普萘洛尔 C.氟卡尼 D.利多卡因 10.治疗阵发性室上性心动过速最好选用（D） A.苯妥英钠 B.利多卡因 C.普罗帕酮 D.维拉帕米 11.具有抗癫痫作用的抗心律失常药是（C） A.利多卡因 B.维拉帕米 C.苯妥英钠 D.普鲁卡因胺 12.心室纤颤选用（A） A.利多卡因 B.维拉帕米 C.普萘洛尔 D.奎尼丁 13.下列属于广谱抗心律失常药（B） A.普罗帕酮 B.奎尼丁 C.苯妥英钠 D.维拉帕米 14.治疗心房颤动选用（D） A.利多卡因 B.维拉帕米 C.普萘洛尔 D.奎尼丁 15.起效慢，作用时间最长的药物（D） A.奎尼丁 B.利多卡因 C.维拉帕米 D.胺碘酮 （二）多项选择题 1.降低心肌异常自律性的方式有(ACD) A.提高阀电位水平 B.降低阀电位水平 C.增加最大舒张电位 D.减慢动作电位4相自动除
离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。 1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。 2.2 难点 钙通道阻滞药药理作用及作用机制。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节离子通道概论 4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。 4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。 4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]
非离子通道阻滞剂的抗心律失常作用 传统的抗心律失常药主要依赖于阻断Na+、K+、ca2+离子通道，包括I类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药。由于多数治疗剂量的离子通道阻滞剂在患有器质性心脏病的患者中同时具有致心律失常的副作用，临床使用受到限制。近年来研究发现，心脏的机械牵张、炎症、氧化应激，心房肌细胞代谢，细胞外基质的重构和纤维化等也参与了心律失常的发生过程，已成为心律失常治疗的新靶点。非离子通道阻滞剂将成为心律失常治疗的重要药物，主要包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物、多聚不饱和脂肪酸等。由于这些药物的抗心律失常作用基于对参与心肌细胞电学和结构重构的受体和细胞信号转导途径的干预，它们不直接阻滞离子通道，无致心律失常的副作用，且对心律失常具有早期预防作用，近年来成为研究的新动向，又称之为“心律失常的上游治疗”。 一、β受体阻滞剂 β受体阻滞剂虽为Ⅱ类抗心律失常药，本身不直接阻断离子通道，却是惟一被大型临床试验证实能够降低器质性心脏病患者猝死的药物，能降低心肌梗死后患者30％的猝死风险，早期应用可降低慢性心力衰竭(心衰)患者30％的全因病死率。 二、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin
convertingenzyme inhibitors，ACEIs)／血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARBs) 肾素．血管紧张素．醛固酮系统的持续激活能够导致心脏重构，也是心律失常发生的重要原因，尤其是其中间产物血管紧张素Ⅱ具有很强的致心律失常作用。首先，心房肌细胞的血管紧张素Ⅱ受体多于心室肌细胞，血管紧张素Ⅱ增加心房压力，导致心房牵张，使心房不应期缩短和心房内传导时间延长，从而使房性快速型心律失常的发生率增加。其次，血管紧张素Ⅱ显著增加心房和心室肌细胞的钙超载，在缺血时容易诱发再灌注心律失常。此外，血管紧张素Ⅱ促进心肌纤维增生，降低胶原酶的活性，使心肌的顺应性下降，这些改变均为折返性心律失常的发生提供了条件。而血管紧张素Ⅱ来源于血管紧张素转换酶途径和血管紧张素受体途径。因此，应用ACEIs和ARBs阻断血管紧张素Ⅱ的生成已成为心律失常治疗的新靶点，ACEIs和ARBs已经在心律失常尤其是房颤的治疗中逐渐受到重视。 三、他汀类药物 炎症反应是房性心律失常产生和维持的重要因素。25％一40％房颤的发生与心房炎症有关，尤其是术后房颤；而房性快速型心律失常的维持也常常与心房炎症瘢痕形成有关。近年来，他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂降脂之外的抗心律失常效应在临床试验中得到了证
离子通道研究进展 陆亚宇（江苏教育学院生物系） 指导老师：戴谷（江苏教育学院生物系） 摘要：随着对离子通道研究的逐步深入, 各种研究方法都暴露出一定的局限性. 目前, 对于离子通道的研究工作进入了一个新阶段,即对不同方法的综合应用阶段,这不仅有助于人们在分子水平上认识离子通道的结构和功能的关系,也为不同领域的科学家提供了更多的合作机会.首先介绍了离子通道理论及实验研究方法, 并分析了各种研究方法综合应用的必要性,展望了这一领域的发展前景及其所面临的挑战性问题.并介绍最新的全自动膜片钳技术及其最新进展,它具有直接性、高信息量及高精确性的特点。近来在多个方面作出新的突破,如高的实验通量表现,较高的自动化程度、良好的封接质量、微量加样等。目前,该技术在以离子通道为靶标的药物研发,药物毒理测试以及虚拟药筛等方面有广阔的应用前景。全文对全自动膜片钳仪器的原理和技术细节作简单介绍。并简单介绍最新的关于K+通道在烟草中的发现，并对利用现代生物技术手段提高烟叶含钾量进行了展望。 关键字：离子通道; 实验方法; 全自动膜片钳；钾离子通道 前言： 细胞是通过细胞膜与外界隔离的,在细胞膜上 有很多种离子通道（如右图）,细胞通过这些 通道与外界进行离子交换。离子通道在许多细 胞活动中都起关键作用,它是生物电活动的基 础,在细胞内和细胞间信号传递中起着重要作 用。随着基因组测序工作的完成,更多的离子 通道基因被鉴定出来,离子通道基因约占 1 . 5% ,至少有400个基因编码离子通道。相应的 由于离子通道功能改变所引起的中枢及外周疾 病也越来越受到重视。 离子通道的实验研究最初主要来源于生理学实 验。1949～1952年, Hodgkin等发展的“电压钳 技术” 为离子通透性的研究提供技术条件。60 年代中期,一些特异性通道抑制剂的发现为离 子通道的研究提供有力武器。1976年Neher和 Sakmann发展的膜片钳技术直接记录离子单通 道电流,为从分子水平上研究离子通道提供直 接手段。80年代中期,生化技术的进步,分子生物学以及基因重组技术的发展,使人们能够分离纯化许多不同的通道蛋白,直接研究离子通道的结构与功能关系。 通道结构和功能的研究日益成为电生理学、分子生物学、生物化学、物理学等多学科交叉的热点问题.对离子通道进行研究,传统的实验方法是电压钳技术、膜片钳技术等电生理学研究方法[; 传统的理论方法主要包括PNP模型和布朗动力学模型, 伴随计算机技术的迅猛发展和X 射线晶体衍射图谱技术在离子通道研究中的应用, 以及Mackinnon 等用X 射线晶体衍射技术成功解析出多个高分辨率离子通道三维空间结构,使得人们得以使用分子动力学模拟和量子化学计算等模拟在分子水平认识离子通道结构和功能的关系;随着分子生物学快速发展,又出现了定点突变技术、人工膜离子通道重建技术等实验技术手段本文中,笔者将
现代分子毒理学机制研究表明：乌头碱可促进钠离子通道电流(I )，增加内向整流钾电流(I ，)以及L一型钙离子通道电流(Ica-L)，抑 制瞬时外向钾电流(It。)，明显延长动作电位时程(APD)，增加后除 极发生率，引起折返冲动，诱发快速型心律失常， ]。其中L一型 钙离子电流、内向整流钾电流、钠内流可能是心律失常发生中起关 键作用的离子靶点。乌头碱改变心肌细胞膜上一系列离子电流的机 制是影响相关通道基因的表达。如，使钠离子通道基因(SCN 5A)表 达上调，导致心肌细胞膜钠离子通道失活关闭不正常，钠离子内流 增加[241；促进L一型钙离子通道基因(Cavl 2)的mRNA表达，引起L 一型钙离子通道电流密度增加，细胞内钙离子浓度升高【20 ；降低 瞬时外向钾电流基因(Kv43)的mRNA表达，改变It。，从而导致APD平 台期延长，复极异常，引起复极时程的离散和后除极的发生，导致 心律失常_2 。 L一型钙通道属于电压依赖性钙通道，其开放与关闭主要取决于膜电位的变化， 属长时程钙通道。 心室肌细胞膜上的钙通道以L型钙通道为主，生理情况下细胞内钙浓度上升主要 取决于细胞内钙释放，经L型钙通道产生的内向钙电流是内钙释放触发的主要机 制【剐。Ic,-L主要在快速去极化时引起动作电位的传导，参与心肌动作电位 平台期的形成和维持。L一型钙离子通道电流的升高会导致心肌细胞内钙超负荷，而各种细胞内钙增加将会引发心律失常。广泛的相关研究结果显示，L一型钙通 道编码基因的突变会导致包括Brugada综合征在内的多种类型的遗传性心律失常『2 。Sun等发现，由于L一型钙通道编码基因表达上调而引起的钙离子浓度增加，可能是脑缺血所致严重心律失常的可能机制之一[28】。Timothy综合征是 一种由于L一型钙离子通道基因(Cavl 2)的突变所致的多器官异常及心律失常综 合征。Cavl 2基因G406R的突变不仅改变了其电压依赖性失活动力学，而且显著 减缓了通道时间依赖性失活，导致L型钙通道“功能增强”，动作电位平台期内 向电流增加，QT间期延长。在后续研究中发现，L一型钙离子通道阻断剂(尼索 地平)能抑制突变通道显著增强的钙离子内流，因而具有治疗Timothy综合征的 潜力 根据以上充足的研究证据可以推测，粉防己碱通过非特异性抑制钙 离子的跨膜转运，对抗乌头碱引起的细胞内钙离子浓度升高，从而 阻止严重心律失常的发生 ______基于知识发现工具Arrowsm ith探求防己与附子配伍减毒机制的研究
(一) I类药物阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，具有膜稳定作用，降低动作电位0相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长APD和ERP。对静息膜电位无影响。 Ⅰa类适度阻滞钠通道，复活时间常数1~10s，以延长ERP 最为显著。 1. 奎尼丁（Ia）：是最早应用的抗心律失常药物。适应症：口服适用于房性早搏、心房颤动、阵发性室上性心动过速，预激综合征合并室上心律失常，室性早搏、室性心动过速及颤动或心房扑动经电转复后的维持治疗。肌注及静注已不用。 用法用量：1、口服：第1天，每次0.2g，每2小时1次，连续5次；如无效而又无明显毒性反应，第2天增至每次0.3g、第3天每次0.4g，每2小时1次，连续5次。每日总量一般不宜超过2g。恢复正常心律后，改给维持量，每日0.2～0.4g。若连服3～4日无效或有毒性反应者，应停药。2、静注：在十分必要时采用，并须在心电图观察下进行。每次0.25g，以5%葡萄糖液稀释至50ml缓慢静注。小儿每次2mg/kg。
注意事项：1、用于纠正心房颤动、心房扑动时，应先给洋地黄饱和量，以免心律转变后心跳加快，导致心力衰竭。2、奎尼丁与地高辛联合应用时，由于奎尼丁可减少地高辛的经肾排泄而增加地高辛的血浓度，故联合应用时应减少地高辛的用量。3、每次给药前应仔细观察心律和血压改变，并避免夜间给药。在白天给药量较大时，夜间也应注意心律及血压。4、患心房颤动的病人，用药过程中，当心律转至正常时，可能诱发心房内血栓脱落，产生栓塞性病变，如脑栓塞、肠系膜动脉栓塞等，应严密观察。5、对于有应用奎尼丁的指征，但血压偏低或处于休克状态的病人，应先提高血压、纠正休克，然后再用。如血压偏低是由于心动过速、心脏排血量小所造成，则应一面提高血压，一面使用奎尼丁。6、严重心肌损害的病人和孕妇忌用。7、静注常引起严重的低血压，有较大的危险性，须注意。禁用于有严重心肌病变。Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞、洋地黄中毒、原有Q-T间期延长、妊娠、严重肝肾功能损害及对本品有过敏反应者，慎用于Ⅰ度房室传导阻滞、显著心动过缓、低血压、重症肌无力者。每次服药前要检查血压、心率和心律，并记录心电图，避免低血钾。 不良反应：1、心血管系统：本品有促心律失常作用，产生心脏停搏及传导阻滞，较多见于原有心脏病患者，也可发生室性早搏、室性心动过速及室颤。诱发室性心动过速（扭转性室性心动过速）或室颤，可反复自发自停，发作时伴晕厥现象，此作用与剂量无关，可发生于血药浓度尚在治疗范围内或以下时。本品可使血管扩张产生
应用文献 IonFlux system 应用之一： hERG K +通道电流和药理学特性 简介 HERG (human ether-a go-go-related gene) K + 通道在心脏中高表达，是心肌动作电位三期快速复极化电流(IK r )的主要组成部分(Curran ‘95; Sanguinetti ‘95)。hERG 突变引起的功能缺失常伴随一些遗传性长QT 综合症(LQTS) 并且会增加发生严重的室性心律失常, 扭转性实行心动过速 (Tanaka ‘97; Moss ‘02)的风险。HERG 钾离子通道被作用于心脏或非作用于心脏的药物抑制，都被证实有非常大的可能性出现获得性药物诱导的长QT 综合症(LQTS)，甚至导致猝死(V andenberg, Walker & Campbell ‘01)。实际上，hERG 钾离子通道被抑制引起的副作用是近年来药物撤市的主要原因，因而药物作用于外源性表达于哺乳动物细胞的hERG 通道的体外效应评价已被 国际药品注册协调会议（International Conference on Harmonization ）推荐作为临床前安全性评价工作的一部分(ICHS7B Expert Working Group, ‘02)。 hERG 钾离子通道药物效应评价的金标准方法是手动膜片钳记录。然而，这种低通量、高成本的方法在大量的安全性筛选实验中非常受限制。近年来，全自动膜片钳技术发展越来越成熟，可以获得高通量的、可与手动膜片钳记录结果相媲美的数据。IonFlux? 系统结合了读板机的便捷和传统膜片钳技术的优秀性能。本文主要利用IonFlux 系统记录了在哺乳细胞中表达的hERG 电流以及一些阳性抑制剂对hERG 阻断效应的药理学特性分析。 材料和方法 细胞 实验中使用G418筛选的稳定表达hERG 通道的CHO 细胞（Millipore PrecisION? hERG-CHO Recombinant Cell Line, Cat# CYL3038）。细胞培养在含10%胎牛血清的Glutamax DMEM/F12 培养基 (Gibco, Cat# 11320) ，加有1% 青霉素-链霉素以及500 μg/mL G418。实验前至少提前24小时将细胞转移至30℃培养箱中，或传代后一直放置在30℃培养箱中。细胞密度不能超过90%。收集细胞时，使用Detachin (Genlantis, San Diego, CA, Cat# T100100)消化细胞，冲洗并轻柔吹打，最后细胞悬浮在细胞外液中，浓度为每毫升2-5百万个细胞。 溶液和化合物 细胞外液成分（ECS ）含有（mM ）：NaCl 145, KCl 4, MgCl 2 1, CaCl 2 2, HEPES 10, 葡萄糖 10，用NaOH 调pH 至7.4 。细胞内液成分（ICS ）含有（mM ）：KCl 120, HEPES 10, Na 2ATP 4, EGTA 10, CaCl 2 5.374, MgCl 2 1.75，用KOH 调pH 至7.2。 hERG 抑制剂购自Sigma 。化合物第一步全部溶于DMSO 中，制成高浓度的母液（10-50 mM ），然后按照浓度梯度和最终外液中的终浓度的倍数关系进行下一步的稀释，因而最终相应的DMSO 浓度为（0.1- 0.3%）。DMSO 溶液（0.1- 0.3%）作为阴性对照的记录始终开始于抑制剂作用之前， 且规定不能对电流幅度的影响超过10%。 Figure 1. IonFlux 高通量全自动膜片钳系统，采用“读板机”式模式，简化了工作流程、增加了实验通量。系统配有16通道和64通道两种型号，每天可以记录获取10,000 个数据点。
离子通道与癫痫 发稿时间：2010-3-14 摘要：离子通道在调解神经元的兴奋性方面有十分重要的作用。离子通道与癫痫关系的研究日益受到重视。本文在这里着重阐述了几种目前研究较多的离子通道与癫痫的关系、离子通道基因突变与癫痫方面的研究。随着对离子通道与癫痫关系的研究，开发出许多专门针对离子通道的药物，在这里也简要介绍了这些药物的研究进展。离子通道是所有真核生物细胞维持正常生理功能必须的一大类跨膜蛋白，是大脑思维、心脏跳动以及肌肉收缩等细胞电兴奋产生和传导的基础。对于兴奋的细胞,离子通道负责其膜电位的静息和兴奋。近年来随着分子生物学和膜电钳电生理技术的发展,许多编码离子通道蛋白的基因己被克隆、表达和定性。过去几年来的研究也不断证实和发现离子通道的遗传缺陷和许多神经系统遗传性疾病和遗传易感性疾病之间有着密切的关系。癫痫是其中的疾病之一，癫痫的特征是中枢神经元兴奋性升高，其中最主要的特征是一些中枢神经元会作爆发式放电。近年来研究较多的有钠、钾、钙、氯、氢等离子通道。其与癫痫的关系现分别讨论如下。 1.钾离子通道良性新生儿家族性惊厥(Benign Familial)是一种常染色体显性遗传病,与KCNQ2和KCNQ3通道基因突变有关。KCNQ2和KCNQ3钾离子通道分别由位于染色体20q13?3的EBN1和位于8q24的EBN2表达[1]。通过对家系的研究表明,KCNQ2上的基因缺陷包括两个错义突变,两个框移突变,一个剪切位点突变。这些突变有的在碳氮末端,有的在膜孔域。而KCNQ3上的基因缺陷仅有一个在膜孔域第177位点上由甘氨酸取代缬氨酸的错义突变。这些突变会影响钾离子通道的功能,导致膜复极化时程变长,神经兴奋性增强。另外,有研究表明,KCNQ2和KCNQ3通道亚基可形成异四聚体共同参与M电流的形成[2]。M电流是一种慢激活/失活的钾电流,它在决定电活性阈值及突触传入的反应中起重要的作用。KCNQ2或KCNQ3的基因突变导致M通道的功能下降,钾离子流减少或消失,受累神经元因此可兴奋性增强,引起癫痫。KCNA1基因编码电压门控Kv1?1通道的α亚单位,它位于染色体12P13上。其突变可导致发作性共济失调Ⅰ(EAⅠ)。EAⅠ为一种遗传性小脑及周围神经电压门控性钾离子通道病。有数据表明:EAⅠ的患者患癫痫的比例高出正常人10倍[3]。说明Kv1?1为癫痫的侯选基因之一。其致病机制可能为突变亚单位对钾离子通道有负性作用,延迟了神经元的复极化,因此易化了动作电位的产生和传导,降低了癫痫的发作阈值。GIRK2突变与癫痫发作有关。在GIRK2亚单位膜孔域上的突变导致蛋白质分子构型改变,使通道失去了对钾离子的选择性,也失去了对G 蛋白βγ二聚体的敏感性,这种突变通道还可导致wv小鼠脑颗粒细胞的死亡。死亡原因为失去GIRK2介导的钾离子电流而不是非选择性的其他正电流的表达。KCNAB2基因定位在1p36上,它编码电压门控钾离子通道β亚单位蛋白Kvβ2。它与1p36缺失综合征中的癫痫表型有关。1p36缺失综合征主要表现为智力障碍并发癫痫发作、听力丧失、发育迟缓、口唇裂等。Kvβ亚单位在钾离子通道早期的生物合成、稳定及Kv1α亚单位的表达中起一定的作用。Kvβ亚单位由至少三个基因表达KC-NAB1,KCNAB2,KCNAB3。在哺乳动物的大脑中,KC-NAB2表达的Kvβ2占主导地位。所以Kvβ2表达水平的下降会减少膜的功能性钾离子通道,进而减少钾离子流,这可能会增加动作电位的时程,导致钙离子内流增多,神经递质释放增加,进一步导致神经元的过度兴奋,癫痫发作的阈值降低。[4]2钠通道和癫痫1997年,Sheaffer等发现了一个遗传性癫痫家族。这个家族的5代人共60个体中有23人患有癫痫。表现为伴有高热惊厥的癫痫综合征(general-ized epilepsywith febrile seizures plus)。Mulley等研究发现此家族的染色体19上的基因突变导致了癫痫,并且认为这个突变的基因是电压依赖性钠通道β1辅基的基因SCN1B。哺乳动物脑组织钠通道含有α和β1辅基。β1辅基是一种膜蛋白,有一个小的胞内域、一个穿膜结构和一个大的胞外域,可以调节通道开关的速率。突变导致了辅基上的一个氨基酸发生改变,使钠通道的开关速率变慢[5]。体外实验发现,人类
基于支持向量机方法的HERG 钾离子通道抑制剂分类模型 李平2 谈宁馨2饶含兵1 李泽荣1,*陈宇综3 (1四川大学化学学院,成都610065;2 四川大学化学工程学院,成都610065; 3 Department of Pharmacy,National University of Singapore,Singapore 117543) 摘要：对human ether -a -g ò-g òrelated genes(HERG)钾离子通道(钾通道)抑制剂,计算了表征分子组成、电荷分布、 拓扑、几何结构及物理化学性质等特征的1559个分子描述符,采用Fischer Score(F -Score)排序过滤和Monte Carlo 模拟退火法相结合从中筛选与HERG 钾通道抑制剂分类相关的分子描述符.采用支持向量机(SVM)方法,分别以IC 50=1.0、10.0μmol ·L -1为分类标准,建立了三个分类预测模型.对367个训练集分子,用五重交叉验证,得到正、负样本的平均预测精度分别为84.8%-96.6%、80.7%-97.7%,其总的平均预测精度为87.1%-97.2%,优于其它文献报道结果.对97个外部测试集分子,所建三个模型的总样本预测精度在67.0%-90.1%之间,接近或优于其它文献报道结果.关键词：支持向量机;HERG 钾通道抑制剂; Monte Carlo 模拟退火法 中图分类号：O641 Classification Models for HERG Potassium Channel Inhibitors Based on the Support Vector Machine Approach LI Ping 2 TAN Ning -Xin 2 RAO Han -Bing 1 LI Ze -Rong 1,* CHEN Yu -Zong 3 (1College of Chemistry,Sichuan University,Chengdu 610065,P.R.China ;2College of Chemical Engineering,Sichuan University, Chengdu 610065,P.R.China ;3Department of Pharmacy,National University of Singapore,Singapore 117543) Abstract ：We calculated 1559molecular descriptors including constitutional,charge distribution,topological,geometrical,and physicochemical descriptors to characterize the molecular structure of human ether -a -g ò-g òrelated genes (HERG)potassium channel inhibitors.A hybrid filter/wrapper approach combing the Fischer Score (F -Score)and Monte Carlo simulated annealing was used to select molecular descriptors relevant to the discrimination of HERG potassium channel inhibitors.Three classification models with threshold values of IC 50=1.0,10.0μmol ·L -1,respectively,were built using the support vector machine (SVM)approach.Models developed from 367training set molecules were validated through 5-fold cross -validation (CV)and the average prediction accuracies were 84.8%-96.6%,80.7%-97.7%,and 87.1%-97.2%for the positive,negative,and overall samples,respectively,which showed better performance than models previously reported in literature.Overall prediction accuracies for the three models using an external test set of 97molecules were between 67.0%and 90.1%,which were close to or better than the results reported in literature. Key Words ：Support vector machine; HEGR potassium channel inhibitor; Monte Carlo simulated annealing [Article] https://www.doczj.com/doc/942749458.html, 物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao ) Acta Phys.-Chim.Sin .,2009,25(8)：1581-1586 Received:February 20,2009;Revised:April 20,2009;Published on Web:June 1,2009.* Corresponding author.Email:lizrscu@https://www.doczj.com/doc/942749458.html,;Tel:+86-28-85406139 鬁Editorial office of Acta Physico -Chimica Sinica HERG 基因编码的钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中,其HERG 通道编码心脏快速延迟整流钾电流I Kr ,为心肌细胞动作电位三相复极期的主要外向钾电流,在心脏动作电位复极化过程中发 挥着重要作用[1].此外,快速延迟整流钾通道(I Kr /HERG 通道)是III 类抗心律失常药物的作用靶点,被某些药物作用时,会引起长QT 间期综合征(LQTS),进而导致尖端扭转性室性心动加速(TdP,Torsade de August 1581
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。 1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。 2.2 难点 钙通道阻滞药药理作用及作用机制。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节离子通道概论 4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。 4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。 4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP] 4.2.1 作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常
2018年2月，欧洲心律学会（EHRA）、欧洲心脏病学会（ESC）心血管药理学工作组共同发布了抗心律失常药物（AAD）的临床使用及临床决策共识。内容主要包括决定启动AAD 治疗和随访、AAD分类和药理学、药物监测、个体化用药建议、AAD预防高危患者心源性猝死、AAD作为辅助治疗以及安全性问题等。 本文对指南中的要点进行了总结，以供大家参考。 表1 推荐的科学依据 决定启动抗心律失常药物治疗和随访 1. 启动治疗时的决策：疾病、患者、药物、剂量 表2
2. 接受抗心律失常药物治疗患者的随访 表3 抗心律失常药物的分类 AAD可分为4类：钠通道阻滞剂（Ⅰ类）、β肾上腺素受体阻滞剂（Ⅱ类）、阻断钾通道并延长动作电位时程的药（Ⅲ类）和钙通道阻滞剂（Ⅳ类），其中Ⅰ类AAD又可分为Ⅰa类（适度阻滞钠通道）、Ⅰb类（轻度阻滞钠通道）和Ⅰc类（明显阻滞钠通道）。 抗心律失常药物的监测
图1 导致致死性室性快速心律失常的潜在机制和鉴别致心律失常作用机制的检查。框下是可用于心律失常危险分层的不同诊断工具举例。 ECG，心电图；Echo，超声心动图；EP，电生理学检查；ETT，运动平板试验；MRI，核磁共振成像；SPECT，单光子发射断层扫描；VF，室颤；VT，室性心动过速。
图2 心律失常患者管理的简化策略 AF，房颤；AFlutter，房扑；AT，房性心动过速；AVNRT，房室结折返性心动过速；AVRT，房室折返性心动过速；VF，室颤；VT，室性心动过速。 表4 需要监测抗心律失常药物药代动力学的情况 表5
基于患者特征对心律失常药物治疗的个体化建议1. 性别和年龄 表6 老年人的药代动力学改变 2. 潜在心脏病 表7