药物化学
Medicinal Chemistry
第一章绪论
基本要求
1．熟悉药物化学的研究对象和任务。
2．熟悉药物的命名
3．了解药物化学的近代发展。
基本概念
药物化学研究的对象和任务；药物的命名和药物化学的近代发展。
教学学时：2学时
重点、难点和要点
《药物化学》是药学专业的基础课。药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。
学生学习本课程后应达到如下要求：
1．掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼音）、化学名称（中文及英文）、商品名。
通用名：中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）是中国药品命名的依据。它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称（International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结合我国的具体情况而制定的。
化学名：英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS）。
2．掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。
3．熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保证药物质量。了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。
4．综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。
5．熟悉化学结构与生物活性的关系，了解定量构效关系及寻找新药的基本途径。
6．通过代表药物的体内代谢，了解原药及代谢物的药效、毒副作用及药物修饰的关系。7．通过几种药物的合成，继续巩固和提高有机合成药物的基本操作技能。
参考资料和辅助资料
1、《药物化学》教学课件
2、《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）
第二章麻醉药（4学时）
局部麻醉药 Local Anesthetics
局部麻醉药按化学结构分为：芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类
和脒类等。
一．芳酸酯类 盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride COOCH 2CH 2N(CH 2CH 3)2H 2N HCl
Procaine 的发现及酯类居麻药的发展过程，提供了从剖析天然产物分子结构进行药物化学研究的一个经典例证。对可卡因的结构改造中发现：苯甲酸酯在Cocaine 的局部麻醉作用中占有重要地位。合成 N O
O
O O
Cocaine
了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最终发现了Procaine 。
Procaine 易水解失效，为了克服这一缺点，提高酯基的稳定性，对苯环、酯键、侧链进行改造获得一系列酯类局麻药。
在Procaine 的苯环上以其他取代基取代时，可因空间位阻而使酯基水解减慢，因而使局部麻醉作用增强，如氯普鲁卡因的局麻作用比Procaine 强2倍 毒性小约1/3。苯环上的氨基引入烷基，可增强局部麻醉作用，如丁卡因的局部麻醉作用比普鲁卡因强10倍。
在Procaine 侧链上引入甲基，因空间位阻作用使酯键不易水解，故使麻醉作用延长，如海克卡因和美普卡因等。
二．酰胺类 Lidocaine Hydrochloride N
N O H
HCl H 2O
利多卡因以其结构中的酰胺键区别于普鲁卡因的酯键。酰胺键较酯键稳定，另外利多卡因酰胺键的2个邻位均有甲基，由于空间位阻原因，使利多卡因更稳定。在酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢，此为利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长，毒性大的原因。
三．氨基酮类 盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride
O N O
HCl
以电子等排体－CH 2-代替酯基中的－O －则成为酮类化合物。达克罗宁具有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较Procaine 低。但因刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射，只作表面麻醉药。达克罗宁结构中的羰基比普鲁卡因结构中的酯基和利多卡因结构中的酰胺基都稳定，所以麻醉作用更持久。
四．氨基甲酸之类 卡比佐卡因 Carbizocaine O N O N
O H
表面麻醉作用比Cocaine 强251倍，浸润麻醉作用比Procaine 强416倍。与传统麻醉药不同的是，当pH 由7.2降至6时，其麻醉作用 可增强5.8倍，故可用于由炎症的组织的麻醉。
五．局部麻醉药的构效关系
局部麻醉药的化学结构类型很多，很难表示它们的基本结构。但绝大多数局麻药具有图3－11所示的结构骨架，其中亲水性和亲脂性部分应当保持一定的平衡。
Y
Z R 1N R 2R 3n
第三章 镇静催眠抗癫痫和抗精神失常药（6学时）
基本要求
1．熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛药的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
基本概念
1．掌握代表药物苯巴比妥、地西泮、三唑仑、唑吡坦、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、普罗加比、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、盐酸丁螺环酮、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、盐酸哌甲酯、吗啡、盐酸纳络酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
重点、难点和要点
第一节 镇静催眠药 （Sedative-hypnotics ）
镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。
1．巴比妥类 以苯巴比妥（phenobarbital ）为例：
N N
O
O O CH 3CH 2
H H
巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。分子中的内酰亚胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa 为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的CO 2，可析出苯巴比妥沉淀。
巴比妥类化合物分子结构中2个亚氨基上的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑制作用，其中1个氢被取代仍保留生物活性。
巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。
巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用与受体，因而要求有适当的解离度。在生理pH7.4的条件下，巴比妥类药物在体内的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用的强弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下99%以上是离子状态，几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。
药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当5位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。
2．苯并二氮杂卓类 以地西泮（Diazepam ）为例： N N
Cl CH 3
O
本品具有酰按及烯胺的结构，迂酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1，2位或4，5位，两过程平行进行。4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环水解，当pH 提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此4，5位间开环不影响药效。在7位有吸电子基或1，2位骈合其他杂环时，水解反应几乎都是在4，5位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常在7位用强吸电子基取代，而1，2位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。
地西泮在体内的代谢途径为N-1去甲基，C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排除体外。
第二节 抗癫痫药 Antiepileptics
早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。
普罗加比（Progabide ）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分；γ-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。
N
NH 2
OH
F Cl O
Progabide
由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH 值为6-7时最稳定。
第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药4类。
一．抗精神病药
这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD ）受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA 过多有关。本类药物能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA 受体，减低DA 功能，从而发挥其抗精神病作用。
抗精神病药按其化学结构可分为5类：
1. 吩噻嗪类 以盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride ）为例。
N S
Cl
CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2HCl
.
吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为2个苯环联结1个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3个环不在同一平面，2个苯环沿N －S 軸折叠形成平面弯曲角α（page35）。根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。
Chlorpromazine 和多巴胺的X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在Chlorpromazine 的构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向（见page37 图2－15）。Chlorpromazine 的苯环2位的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine 为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用小，疗效好的新药，对Chlorpromazine 进行了大量的构效关系研究工作，其改造规律如下：
N S Cl R 123456
7
8
910
① 2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强3～5倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作
用也降低，如乙酰基取代。
② 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。
③ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。
④10位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6～10倍。
2．噻吨类以氯普噻吨Chlorprothixene为例
S
Cl
CCH2CH2N(CH3)2
H
结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。
3．丁酰苯类氟哌啶醇Haloperidol
COCH2CH2CH2 F N OH
Cl
本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，见图2－21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改造，得到的药物见标2－15。
4．苯二氮卓类在镇静催眠药中已介绍。
5．其它类舒必利Sulpiride 是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲酰胺类抗精神病药。本品选择性地拮抗D2、D3、D4受体，具有抗精神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又无和少有锥体外系反应，副作用小。
二．抗焦虑药和抗抑郁药
焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。尽管有多种类型的药物用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑伦和氯沙唑伦等。
抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于其程度和性质上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向。临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、单胺氧化酶抑制剂及5－羟色胺再摄取抑制剂，见表2－18～2－21。
盐酸丁螺环酮Buspirone Hydrochloride
N
N N
N N
O
O
.HCl
本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既不同于苯二氮卓，也不
同于吩噻嗪类及其类似物。研究表明焦虑及有关的精神紊乱与5－羟色胺（5－HT）神经传导亢进有关，Buspirone 对5－HT1A受体的部分激动作用，降低5－HT神经传导而发挥作用。
盐酸丙米嗪Imipramine Hydrochloride
.HCl
N
CH2CH2CH2N(CH3)2
Imipramine 开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察中发现有抗抑郁作用，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗意欲药物的研究，本品具有二苯丙氮杂卓的母环和碱性侧链。
盐酸阿米替林Amitriptyline Hydrochloride
.HCl
CHCH2CH2N(CH3)2
Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。
本品在肝脏首过效应，脱甲基生成主要的活性代谢产物去甲替林。去甲替林作为Amitriptyline 从代谢研究过程发现的新药，也作为临床用药，治疗抑郁症。
第四章解热镇痛药及非甾体抗炎药
基本要求
1．熟悉解热镇痛药和非甾体抗炎药的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物的作用靶点。
基本概念
1．掌握代表药物阿司匹林、对乙酰氨基酚、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗昔康的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
教学学时：7 学时
重点、难点和要点
第一节解热镇痛药Antipyretic Analgesics
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。近年来的研究表明，前列腺素（Prostaglandine, PG）为一种发热物质解热镇痛药可能的作用机制是抑制前列腺素在下丘脑的生物合成。这类药物的大多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制还原酶的活性相平行。
解热镇痛药按化学结构主要分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。
阿司匹林Aspirin
COOH
OCOCH3
Aspirin 是水杨酸类解热镇痛药的代表。近年来发现Aspirin 为不可逆的花生四烯酸还原酶抑制剂，能抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在Aspirin 已经用于心血管系统疾病的预防和治疗。Aspirin 的副作用主要是对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症。因此将Aspirin 制成前药，如成盐、酰胺或酯。见课本表6－2。
对乙酰氨基酚Paracetamol
NHCOCH3
HO
Paracetamol 为苯胺类解热镇痛药。其解热镇痛作用与Aspirin 相当，但无抗炎作用，这可能归因于该药只能抑制中枢神经系统的PG的合成，而不影响外周系统的PG的合成。
第二节非甾体抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 炎症是机体对感染的一种防御机制，重要表现为红肿、疼痛等。除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用，但长期和大剂量使用有胃肠道反应，对凝血和造血系统有严重的不良反应。因此在寻找作用强、毒副作用较低的抗炎药物方面进行了大量研究工作。本节重点介绍吡唑酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类及其他结构类型的非甾体抗炎药。
羟布宗Oxyphenbutazone
N N O
O
OH
1946年瑞士合成了保泰松，抗炎作用较强，临床上用于类风湿性炎、痛风。但其毒副作用较大，除胃肠道副作用及过敏反应外，对肝及血象有不良反应。1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有关，3，5位的2个羰基增强了4-氢原子的酸性。4-位氢原子用甲基取代活性消失。
甲芬那酸Mefenamic Acid
NH
COOH
CH3
CH3
甲芬那酸位邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药的代表，此类药物是采用生物电子等排原理设计
以氮原子取代水杨酸中的氧原子的衍生物。此类药物较水杨酸类药物无明显的优点，除了甲芬那酸外，还有甲氯芬那酸（Meclofenamic Acid ）、氯芬那酸（Chlofenamic Acid ）和氟芬那酸（Flufenamic Acid ），临床上用于风湿性和类风湿性关节炎。甲氯芬那酸的作用最强，为甲芬那酸的25倍。甲氯芬那酸结构中由于位阻的关系，，使苯环与邻位氨基苯甲酸不共平面，这种非共平面结构可能更适合于抗炎药物受体的要求。分子中邻氨基苯甲酸中的氮原子若用其电子等排体O 、S 、CH 2、SO 2、NCH 3或COCH 3置换，则活性降低。若将氨基位移到苯甲酸的对位或间位，与水杨酸结构相似性降低而活性消失。
吲哚美辛 Indometacin OH
O
O
Cl
O CH 3
5－羟色胺可能是炎症的化学致痛物质5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关，同时发现风湿痛患者体内色氨酸的代谢水平较高。基于这些考虑，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从300多个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛。它是一个强力的镇痛消炎药，镇痛作用为阿司匹林的10倍，解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚。其副作用较严重。现已证实吲哚美辛的作用机制不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。
布洛芬 Ibuprofen CH 3CHCH 2
CH 3CHCOOH CH 3
在研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸类化合物具有抗炎作用。在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸是这类化合物首先应用于临床的抗炎镇痛药。，但大剂量应用是，可使谷草转氨酶增高。在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸即布洛芬，不但消炎作用增强，而且毒性也有所降低，为临床上常用的消炎镇痛药。将布洛芬分子中的α-甲基用乙基取代，得到布替布芬（Butibufen ）,抗炎作用与布洛芬相似而致溃疡作用较轻。
自从发现布洛芬的镇痛消炎作用以后，基于芳基丙酸的基本结构相继开发了许多此类新药，而且新的品种还在不断问世。它们的抗炎镇痛作用大都强于布洛芬。
萘普生 Naproxen
CHCOOH
CH 3
CH 3O
Naproxen 是一个具有光学活性的药物，临床上用其S(+)异构体。萘普生抑制前列腺素的生物合成作用为阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍。
萘普酮（Nambumetone ）胃肠道刺激作用最小，它在体内被代谢为6-甲氧基萘乙酸而具有抗炎活性。
双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium
NH
CH2COONa
Cl
Cl
双氯芬酸钠的结构特点是2个邻位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面，此种结构有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合。
吡罗昔康Piroxicam
S N
O O N
OH
N
O
CH3
H
本类药物通称喜康类药物（Oxicams），为长效抗炎药。将吡罗昔康分子中的芳杂环2-吡啶基用2-噻吩基代替得到舒多昔康（Sudoxicam），抗炎作用比吲哚美辛强，且胃肠道的耐受性好。在舒多昔康的5-位引入甲基得到美洛昔康（Meloxicam），作用于环氧酶-2，几乎无胃肠副作用，抗炎作用比吲哚美辛强。
前列腺素已被工人是产生炎症的介质，当细胞受到损伤时便可释放前列腺素。体内花生四烯酸经环氧化酶（Cycloxygenase, COX）的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。近年来发现至少有2中环氧化酶，即COX-1和COX-2，而现有的非甾类抗炎药的抗炎作用是一直了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1。因此，研究选择性COX-2抑制剂则为炎症的治疗开拓新的前景。
胃壁细胞中的前列腺素具有抑制胃酸分泌的作用，非甾类抗炎药的作用机制为抑制前列腺素的生物合成，导致胃酸分泌增加而产生胃刺激作用，重者可引起溃疡。
根据对吲哚美辛及其衍生物构效关系的研究沈氏（T. Y. Shen）提出了受体活性部位的设想图形，对于酸性非甾类抗炎药也适用。
平坦部分
阳离子部位
空穴
第五章镇痛药（4学时）
节讨论的镇痛药主要指作用于中枢神经系统内不同型阿片受体的阿片样镇痛药，由于存在麻醉作用及成瘾性，因此称为麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics）。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药物。
镇痛药根据其与阿片受体相互作用的关系，可分为：阿片受体激动剂；阿片受体部分激动剂（混合型激动－拮抗剂）；阿片受体拮抗剂。
吗啡Morphine
O N HO OH CH 31345
6
78910
11131415
16
17 分析Morphine 及其类似物的化学结构，具有一下3个特征：①分子中具有1个平坦的芳香结构。②1个碱性中心，并能在生理pH 条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。③含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。根据Morphine 类药物结构特征，早期提出了吗啡类镇痛药与鸦片受体进行3点结合的受体图象，如图2－31所示。设想受体包括3个部分：①1个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合。②1个阴离子部位能和药物的正电中心结合。③1个方向合适的空穴与哌啶环相适合。这一学说成功应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与Morphine 结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine 高万倍；也无法解释激动剂与拮抗剂的作用。
为了克服Morphine 易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了大量构效关系研究及结构修饰研究。对Morphine 的结构修饰主要集中在3位酚羟基，6位醇羟基，7，8位间的双键和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，对其他位置的改造得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。
Morphine 结构中的17位氮原子上取代基的引入对活性有较大影响，可使药物由阿片受体激动剂转变位拮抗剂，如Naloxone 为阿片受体纯拮抗剂，Nalorphine 则为阿片受体部分激动剂。
盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride O N O HO OH
CH 2CH=CH 2
.HCl
纳洛酮为阿片受体纯的拮抗剂，与吗啡类镇痛药的分子结构不同处为17为氮原子上的甲基由烯丙基取代。
Snyder 等人认为：在镇痛受体中除了在前面讨论过的几个结合部位外，还存在另外2个辅助的疏水连接区域，其中1个区域为激动剂结合位置，另1个则是拮抗剂结合位置。药物作为激动剂还是拮抗剂主要取决于与哪一个辅助疏水区域相结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。见图2－33和图2－34，35。
盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride
N COOC 2H 5CH 3.HCl
本品是在研究可卡因类似物解痉作用时偶然发现的，分析结构可找出它与Morphine 结构有相似之处，相当于Morphine A 、E 环类似物。哌替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉
作用，口腹效果比Morphine 好，结构简单，便于合成。Pethidine 的发现推动了合成镇痛药的发展。对Pethidine 的结构改造主要围绕氮原子上的基团改变、酯基的改变及环上取代基的引入等。
喷他佐辛 Pentazocine N HO CH 3
CH 3
CH 2CH=C(CH 3)2
本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。
第六章 中枢兴奋药利尿药（4学时）
中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的，随着药物剂量的增加，不仅作用的强度加强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选择性降低。用量过大时，可引起中枢神经系统广泛和强烈的兴奋，导致惊厥，经过惊厥有转为抑制，这种抑制不能再被中枢兴奋药所消除，因此可危及生命。
按照药物的作用部位和效用，可分为一下3类：①主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等；③促进大脑功能恢复的药物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。
按照化学结构及来源可分为：①生物碱类；②酰胺类衍生物；③苯乙胺类；④其它类。 咖啡因 Caffeine
N N
N N O
O CH 3
CH 3CH 3123456789
化学名为1，3，7－三甲基－3，7－二氢－1H －嘌呤－2，6－二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。
可可豆碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物，与Caffeine 结构相比只是在环取代甲基的多少及位置稍有不同。可可豆碱为3，7－二甲基黄嘌呤；茶碱为1，3－二甲基黄嘌呤。 可可豆碱、茶碱和咖啡因具有相似的药理作用，但它们的作用强度各不相同，其中枢兴奋作用为：咖啡因>茶碱>可可豆碱。它们的中枢兴奋作用与脂溶性有关：可可豆碱1位无甲基取代，氮原子为酰亚胺结构，胺上的氢可以解离二具有酸性，所以中枢作用最弱；茶碱少了7位甲基脂溶性没有咖啡因大，所以中枢兴奋作用比咖啡因小。兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶碱>可可豆碱>咖啡因，因此咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药，可可豆碱现已少用。
茴拉西坦 Aniracetam
N
O
O O CH 3
本品为γ－内酰胺类脑功能改善药，有较强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功能，其作用主要通过对谷氨酸受体通道的调节作用实现，此外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递。临床主要用于治疗早期老年性痴呆及脑血管病造成的思维功能下降。 对本类药物广泛的研究过程中，通过改变2－吡咯烷酮的1，4，5位取代基团发现了一
第七章 拟胆碱药和抗胆碱药（6学时）
第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs
躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。但事实上，迄今成功应用于临床的胆碱能神经系统用药，包括拟胆碱药和抗胆碱药都是作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶2个环节之一。笼统地讲，拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物，按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和阿乙酰胆碱酯酶抑制剂2种类型。
一．胆碱受体激动剂
与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分M －胆碱受体和N －胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于M －胆碱受体和N －胆碱受体，分别产生M 样作用及N 样作用，是胆碱受体激动剂。
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride N NH 2O +.Cl -
乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。并且乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。Bethanechol 是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子。乙酰胆碱分子可分为如下3部分，通过对各个部分的结构改造，总结出如下构效关系。 O N
O 1
234
位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。据此有人提出了“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离（H-C-C-O-C-C-N ）,才能获得最大拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子若被乙基或含碳更多的烷基取代则导致活性下降。若1个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所
破坏，因此作用时间可延长。若甲基取代在β位，则M 样作用与乙酰胆碱相同，氮N 样作用大大减弱，成为选择性M 受体激动剂。
对乙酰氧基部分，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。这与“五原子规则”时符合的。当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变位抗胆碱作用。乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相对不易水解得 基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。
综合上述构效关系，让3部分的最佳结构组合起来就得到了Bethanechol Chloride ，选择性的作用于M 受体，口服有效。
目前对M 胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默（Alzheimer ’s Disease ，AD ）和其他认知障碍疾病的药物。AD 是老年性痴呆的主要原因。AD 患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。
二．乙酰胆碱酯酶抑制剂
进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors ），又称为抗胆碱酯酶药因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。
溴新斯的明 Neostigmine Bromide O N
N O +.Br -
Neostigmine 的化学结构由3部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。分子中引入季铵离子一方面增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用。引入N ，N －二甲基氨基甲酸酯后不易水解。Neostigmine Bromide 及其类似物溴吡斯的明和苄吡溴铵为疗效较好的抗胆碱酯酶药。
如果酰化酶水解乙酰胆碱过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE 的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体使非常有害的。
第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs
对于因胆碱能神经系统过渡兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。目前临床上使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为3类：①M 胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M 受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。②神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N 1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压。③神经肌肉阻断剂，与骨骼肌运动终板膜上的N 2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作辅助麻醉药。
一．茄科生物碱类M 胆碱受体拮抗剂
硫酸阿托品 Atropine Sulphite
H 2SO 4.H 2O
2N CH 3
O
OH
O
Atropine 化学结构中具有莨菪烷（Tropane ）骨架，莨菪烷3α位带有羟基即为莨菪醇。α－羟甲基苯乙酸简称莨菪酸。由（－）－莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（－）－莨菪碱。由于莨菪酸在提取分离过程中极易发生消旋化，所以Atropine 是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S （-）-莨菪碱，虽然S （－）－莨菪碱抗M 胆碱作用比消旋的Atropine 强2倍，但左旋体的中枢作用比右旋体强8－50倍，毒性更大。临床应用Atropine 更安全，而且外消旋体更易制备。
Atropine 具有外周及中枢M 胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。将Atropine 做成季铵盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。
氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide
HBr
.OH
O
N CH 3
O HO
Anisodamine 是上世纪60年代我国学者从我国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654”，天然品称“654－1”，人工合成品胃消旋体，称“654－2”。与Atropine 的结构比较6位多了1个羟基。
氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine Hydrobromide
HBr .OH
O N
CH 3O O
与Atropine 的结构比较Scopolamine 6，7位多了1个氧桥。
对比上述Atropine 、Scopolamine 和Anisodamine 等茄科生物碱的化学结构，很容易看出他们的区别只是6，7位氧桥和6位羟基的有无。氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢
作用有很大影响。氧桥使分子的亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。Scopolamine 有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。Anisodamine 有6位羟基，中枢作用最弱。
二．合成M 胆碱受体拮抗剂
溴丙胺太林 Propantheline Bromide O O N O .Br
Propantheline 是从Atropine 的结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。Atropine 等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对Atropine 进行结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药，就成为胆碱能药物的发展方向之一。
分析Atropine 的结构可以发现，虚线框中的部分位氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相距3个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。Atropine 的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在，显然酰基上的大基团对阻断M 受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。这些M 受体拮抗剂的化学结构有共同点，可用下式代表他们的基本结构。这一结构与胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为M 受体拮抗剂与激动剂共同竞争M 受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加部分结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。 NCH 3O C O
CH
CH 2
OH
Atropine
下面对M 受体拮抗剂的构效关系加以讨论。 N CH 2n X C
R 2R 1
R 3
M 胆碱受体拮抗剂基本结构
1．在M 受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R 1和R 2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M 受体疏水区结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R 1和R 2为碳环或杂环时可产生强烈的拮抗活性，尤其2个环不一样时活性更好，如格隆溴铵和奥芬溴铵，R 1和R 2分别为苯环、环戊基和苯环、环己基。两药均用于胃及十
二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。
2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。3．大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键－COO－，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是－O－，如奥芬那君；还可以去掉酯键，如苯海索、丙环定和比哌立登等（见page 97），因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。
4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物－受体复合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。
5．环取代基到氨基氮原子之间的距离以n＝2为最好，碳链长度一般在2～4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
三．N胆碱受体拮抗剂
N胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂，前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。临床上常用的肌松药见课本。
第八章抗组胺药（6学时）
组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可分为6大类：乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，哌嗪类，哌啶类等。
盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride
N
N N .HCl
为乙二胺类抗组胺药，其H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。
盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride
O
N.HCl
为氨基醚类抗组胺药。对中枢神经系统有较强的抑制作用。自上世纪40年代应用于临床后，，对它的结构改造就没有停止过，并因此获得一系列氨基醚类抗组胺药。如分子中的1个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，副作用减轻。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
N N Cl
OH OH
O
O
.
为丙胺类抗组胺药，服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久，主要是以N －去一甲基、N －去二甲基、N －氧化物等代谢物随尿排出。
Chlorphenamine 的特点是抗组织胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物，如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。特别是阿伐斯汀具有选择性的阻断组胺H1受体的作用，结构中的丙烯酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用，也无抗M 胆碱作用。 H
N
OH O
Acrivastine
盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride
N
.HCl 1--12
H 2O .
为三环类抗组胺药。具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5－羟色胺及抗胆碱作用。
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
N H N O
OH .Cl
O HCl
2
为哌嗪类抗组胺药，选择性组预H1受体，作用强而持久，对M 胆碱受体和5－羟色胺
受体的作用极小。由于Cetirizine 易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的两极少，属于非镇静性抗组胺药。
阿司咪唑 Astemizole N N
F N N O H
为哌啶类抗组胺药，为强效的H1受体拮抗剂，作用持续时间长，不具有抗胆碱和局麻作用。是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。
经典的H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于透过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。另外，由于H1受体拮抗剂选择性不够强，常不同程度的呈现出抗肾上腺素、抗5－羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。因此限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。
第二节 抗溃疡药 Anti －ulcer Agents
一．H 2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
N
N S N N NCN H H H
Cimetidine 是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂，其化学结构有咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。20世纪60年代在发现胃壁里存在促进胃酸分泌的组胺H2受体后，就试图得到拮抗H2受体的抗胃溃疡的新药。因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造开始。保留咪唑还，改变侧链取代。在
找齐合成的200多个组胺衍生物中发现侧链端基胍的类似物N α－脒基组胺有拮抗H2受体的
作用。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子得到咪丁硫脲，
比N α－脒基组胺拮抗作用强100倍，选择性耗，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。 为了得到口服活性高的H2受体拮抗剂，研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH 条件下，咪唑衍生物存在阳离子和2个不带电荷[1，4]和[1，5]互变异构体见图5－3。各化学质点的相应比例受环上取代基的影响。咪丁硫脲的主要质点是阳离子，[1,4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1,4]互变异构体。两者占优势的质点各不相同。研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要为[1，4]互变异构体，即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。为进一步研究明确了方向：通过改变环上取代基，增加[1，4]互变异构体的量。
将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上一个供电子的甲基得到甲硫咪脲。在生理pH 条件下其[1，4]异构体占优势。体外试验结果拮抗活性比咪丁硫脲强8～9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用也强5倍。但在初步临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。据分析可能与甲咪硫脲分子中存在硫脲基有关。后来用硫脲的电子等排体胍的强盗窝替换硫脲基，因碱性强，易解离，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了极性，使阳离子
减少，得到西咪替丁。
西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发，对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。
本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。
盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride O S N N
N NO 2H H HCl
用呋喃环代替了西咪替丁的咪唑环，成了第二个上市（1983年）的H2受体拮抗剂。作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁效，无抗雄激素的副作用。
法莫替丁 Famotidine N S N S N NH 2
H 2N
H 2N S O O NH 2
法莫替丁具有噻唑母核，作用强度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，可能使噻唑环上的胍基增强了与H 2受体结合力。
二．质子泵抑制剂
质子泵即H ＋/K ＋－ATP 酶，该酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子与钾离子交换。故质子泵
抑制剂比H2受体拮抗剂的作用面广。质子泵抑制剂是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。H2受体还存在于胃壁细胞外，如在脑细胞。而质子泵仅存在于胃壁细胞表面，都质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小。
奥美拉唑 Omeprazole N N
O N O O H
奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化为螺环中间体、
次磺酸和次磺酰胺形式，见课本图5－4。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢产物，与H ＋/K
＋－A TP 酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H ＋/K ＋－ATP 酶失活，产生抑制作用。
事实上奥美拉唑是次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用。而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并有使其活化的机制。这是奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。
第九章 心血管系统药物
基本要求
1．熟悉作用于离子通道的药物、作用于受体的药物和有关递质的药物、酶抑制剂、利尿药和调血脂的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
药物化学知识点总结 第七章镇静催眠药与抗癫痫药 1、镇静催眠药的种类：巴比妥类、苯并二氮类、其他类 2、作用机制：中枢GABA受体激动剂 3、构效关系：苯并二氮类 4、代表药物举例：地西泮（合成）、艾司唑仑 5、基本概念：受体、药效团、前药 6、抗癫痫药的种类：巴比妥类、巴比妥类似物（乙内酰脲类、噁唑烷双酮类、丁二酰亚胺类）、二苯并氮杂 类、脂肪羧酸类、GABA类似物 7、代表药物：苯巴比妥（合成）、苯妥英（钠）、卡马西平 8、基本理论：结构非特异性药物、生物电子等排原理及其应用实例 第八章抗精神失常药 1、抗精神病药的种类：吩噻嗪类、硫杂蒽（噻吨）类、丁酰苯类（与哌替啶的关系）、苯酰胺类（与普鲁卡因的关系）和二苯二氮类（氯氮平）等 2、作用机制：DA受体拮抗剂。 3、构效关系及药物代谢：吩噻嗪类 4、代表药物举例：盐酸氯丙嗪 抗抑郁药的种类及代表药物： NE重摄取抑制剂（三环类）：丙咪嗪阿米替林 5-HT重摄取抑制剂：氟西汀，去甲氟西汀 单胺氧化酶（MAO）抑制剂：
苯乙肼和异卡波肼（发现过程，先导化合物的发现途径之一） 第十一章阿片样镇痛药 1、吗啡的结构特征及基本化学性质 2、对吗啡进行结构修饰的主要位点，构效关系？ –3-位酚羟基（可待因）6-位的羟基（异可待因、海洛因） –17-位的叔胺（纳洛酮、纳曲酮）7、8-位的双键（氢吗啡酮、羟吗啡酮）–6,14-亚乙基桥衍生物（埃托啡、二氢埃托啡） 3、具有阿片样活性的合成镇痛药的结构类型： –吗啡喃类衍生物：左啡诺、布托菲诺 –苯吗喃类衍生物：喷他佐辛 –哌啶类：哌替啶、芬太尼 –氨基酮类：美沙酮 4、合成：盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼 5、基本概念：治疗指数 第十二章非甾体抗炎药 1、解释非甾体抗炎药的作用机理，非甾体抗炎药长期使用有时会引起胃肠道出血，为什么？ 2、解热镇痛药和非甾体抗炎药按化学结构各为几类？ –水杨酸类：阿司匹林、贝诺酯 –苯胺类：对乙酰氨基酚 –芳基烷酸类：吲哚美辛、布洛芬、萘普生 –邻氨基苯甲酸类（灭酸类）：甲芬那酸
天然药物化学名词解释 1、天然药物：来源于天然资源的药物，是药物的重要组成部分，亦是创新药物和先导物的重要来源 2、天然药物化学：现代科学理论、方法和技术研究天然药物中化学成分、寻找药效成分的一门学科 3、有效成分（Effective Constituents）指具有生理活性、有药效，能治病的成分。 4、有效部位：指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的部位，称为有效部位。如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。 5、无效成分（Inffective Constituents）指无生理活性、无药效，不能治病的成分。 6、有毒成分：指能导致疾病的成分。 7、有效部位（Effective Extracts）指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的部位，称为有效部位。如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等 8、提取常用方法：1．浸渍法2．渗漉法3．煎煮法4．回流提取法5．连续回流提取法 9、利用分子中价键的伸缩及弯曲振动在波数4000～500cm-1红外区域引起的吸收，而测得的吸收图谱叫红外光谱。特征频率区4000～1600 cm-1指纹区1500～600 cm-1 10、常见官能团伸缩振动区：①O-H、N-H （3750~3000 cm-1）②C-H （3300~2700 cm-1 ）③C≡C （2400~2100 cm-1 ）④C=O （1900~1650 cm-1 ）⑤C=C （1690~1600 cm-1 ） 11、已知物的鉴定，一般通过光谱图中吸收峰的位置、强度和峰形与已知化合物的标准红外光谱图相比较，可以判断被测定的化合物是否与已知化合物的结构相同。红外光谱对未知结构化合物的鉴定，主要用于官能团的确认、芳环取代类型的判断。12、质谱(mass spectrometry)，就是化合物分子经电子流冲击或用其他手段打掉一个电子后，形成正电离子，在电场和磁场的作用下，按质量大小排列而成的图谱。 13、核磁共振波谱是化合物分子在磁场中受到另一射频磁场的照射，当照射场的频率等于原子核在外磁场的回旋频率时，有磁距的原子核就会吸收一定的能量产生能级的跃迁，即发生核磁共振，以吸收峰的频率对吸收强度作图所得到的图谱。14、1H–NMR通过测定化学位移（δ）、质子数以及裂分情况（重峰数及偶合常数J）可以得出分子中1H 的类型、数目及相邻原子或原子团的信息。 15、偶合常数：裂分间的距离称为偶合常数（J）,单位Hz。其大小取决于间隔键的距离。16、糖的检识，主要是利用糖的还原性和糖的脱水反应所产生的颜色变化、沉淀生成等现象来进行理化检识，利用纸色谱和薄层色谱进行色谱检识。 17、糖与苷元成苷后，苷元的α-C、β-C和糖的端基C的化学位移值均发生了改变，称为苷化位移。苷化位移值和苷元的结构有关，与糖的种类无关。 18、色谱法(chromatography)：又称层析法，是用于分离多组分有机混合物的一种高效分离技术。 19、色谱法原理：是基于混合物组分在两相（固定相和流动相）之间的不均匀分配进行分离的一种方法。 20、分配柱色谱是利用混合物在互不相溶的两相中分配系数不同而将混合物分离开。正相分配色谱：固定相＞流动相（极性）极性小的化合物，先出柱，极性大的化合物，后出柱。 21、将含水量高的硅胶加热到１５０℃使其失去吸附水后可重新获得活性，此过程称为活化。 22、吸附强弱规律（含水溶剂中）a.形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强。b.易形成分子内氢键的化合物，其吸附性能减弱。c.分子中芳香化程度越高，则吸附性能越强。23、糖匀体：是指均由糖组成的物质。 24、苷类：又称糖杂体，是指糖与非糖物质组成的化合物，一般是指糖与苷元组成的苷。
pH梯度萃取法：是指在分离过程中，逐渐改变溶剂的pH酸碱度来萃取有效成分或去除杂质的方法。 有效成分是指经药理和临床筛选具有生物活性的单体化合物，能用结构式表示，并具一定物理常数。 盐析法：在水提取液中加入无机盐（如氯化钠）达到一定浓度时，使水溶性较小的成分沉淀析出，而与水溶性较大的成分分离的方法。 有效部位：有效成分的群体物质。 渗漉法：将药材粗粉用适当溶剂湿润膨胀后（多用乙醇），装入渗漉筒中从上边添加溶剂，从下口收集流出液的方法。 原生苷：植物体内原存形式的苷。 次生苷：是原生苷经过水解去掉部分糖生成的苷。 酶解：苷类物质在酶催化下水解生成次生苷的一种水解方法。 苷类：又称配糖体，是糖和糖的衍生物与另一非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。 苷化位移：糖苷化后，端基碳和苷元α-C化学位移值均向低场移动，而邻碳稍向高场移动（偶而也有向低场移动的），对其余碳的影响不大，这种苷化前后的化学变化，称苷化位移。 香豆素：为顺式邻羟基桂皮酸的内酯，具有苯骈α-吡喃酮基本结构的化合物。 木脂素：由二分子的苯丙素氧化缩合而成的一类化合物，广泛存在于植物的木部和树脂中，故名木脂素。 醌类：指具有醌式结构的一系列化合物，包括邻醌、对醌。常见有苯醌、萘醌、蒽醌、菲醌。
大黄素型蒽醌：大黄素型蒽醌指羟基分布于两侧苯环的蒽醌。 黄酮类化合物：指两个苯环（A环和B环）通过中间三碳链相互联结而成的（6C-3C-6C）一系列化合物。 碱提取酸沉淀法：利用某些具有一定酸性的亲脂性成分，在碱液中能够溶解，加酸后又沉淀析出的性质，进行此类成分的提取和分离。 萜类化合物：是一类结构多变,数量很大,生物活性广泛的一大类重要的天然药物化学成份。其骨架一般以五个碳为基本单位,可以看作是异戊二烯的聚合物及其含氧衍生物。但从生源的观点看，甲戊二羟酸（mevalonic acid，MVA）才是萜类化合物真正的基本单元。 挥发油（Volatile oils）又称精油(essential oils)，是一类难溶于水、可随水蒸气蒸馏、具有芳香气味的油状液体混合物。 精油：是一类难溶于水、可随水蒸气蒸馏、具有芳香气味的油状液体混合物。 SF/SFE： 超临界流体（SF）：处于临界度（Tc），临界压力（Pc）以上的流体。 超临界流体萃取（SFE）：利用一种物质在超临界区域形成的流体进行提取的方法称为超临界流体萃取。 脑：挥发油在常温下为透明液体，低温时某些挥发油中含量高的主要成分可析出结晶，这种析出物习称为脑。 皂苷：是一类结构比较复杂的苷类化合物。它的水溶液经振摇后能产生大量持久性、似肥皂样的泡沫。 酯皂苷：糖链和苷元分子中的羧基相结合形成酯苷键，这类带有酯苷键的皂苷称为酯皂苷。
第一章绪论 （单选） 1、下列哪一项不属于药物的功能 (A)预防脑血栓(B)避孕 (C)缓解胃痛(D)去除脸上皱纹 (E)碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶 4、下列哪一项不是药物化学的任务 (A)为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术。 (B)研究药物的理化性质。 (C)确定药物的剂量和使用方法。 (D)为生产化学药物提供先进的工艺和方法。 (E)探索新药的途径和方法。 6、药物化学的研究对象是（）。 A．中药和西药 B．各种剂型的西药 C．不同制剂的药进入人体内的过程 D．化学原料药 （多项选择题） 1、下列属于“药物化学”研究范畴的是： (A)发现与发明新药(B)合成化学药物 (C)阐明药物的化学性质 (D)研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间的相互作用 (E)剂型对生物利用度的影响 2、已发现的药物的作用靶点包括： (A)受体(B)细胞核(C)酶 (D)离子通道(E)核酸 5、下列属于药物化学的主要任务的是（）。 A．寻找和发现先导化合物，并创制新药 B．改造现有药物以获得更有效药物 C．研究化学药物的合成原理和路线 D．研究化学药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等 E．研究药物的作用机理 第二章（教材第十三章）新药设计与开发
新化学实体（NCE）。 NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。 第一节药物的化学结构与生物活性的关系 药物构效关系（SAR）是指药物的化学结构与活性之间的关系。 影响药物到达作用部位的因素：药物分子因素（药物的化学结构及由结构所决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距和立体化学等 脂水分配系数P：药物的亲脂性和亲水性的相对大小 P=C O/C W 易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数log P在2左右。 由Handerson公式得出的经验规律 1)胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故在胃中吸收； 2)肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（pKa 8.0）， 胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。 （二）.影响药物与受体作用的因素 ?立体因素 i.光学异构 ii.几何异构 iii.构象异构 ?药物结构中的各官能团因素 ?药物分子的电荷分布因素 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。 卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性(如：苯环上每引入一个-X，P 增加4-20倍)及药物作用时间。 引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。
名词解释 1.抗代谢药：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 2.生物电子等排体：指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。 3.前药（Prodrug）：指将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性变小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。 4.药物：指凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或者调节生理功能、符合药品质量标准并经政府相关部门批准的化合物。 5.生物烷化剂：指在体内能形成缺电子活泼体或活泼的亲电集团的化合物。进而能与生物大分子中含有丰富电子基团部位进行亲电结合或共价结合，使生物大分子失去活性或使DNA 链断裂。 6.蛋白同化作用：是指雄激素通过拮抗糖皮质激素对蛋白质的分解，直接刺激蛋白质的合成，增加红细胞产生，促进中枢神经的功能，促进肌肉生长的作用。 7.构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。 8.脂水分配系数：药物的脂溶性和水溶性的相对大小，即药物在有机相（正辛醇)中和水中分配达到平衡时浓度之比值。 13.抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。 16.软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。 19.N胆碱受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱比较敏感。 20.药物代谢：指在酶的作用下将药物转变为极性分子，再通过人体正常系统排出体外。 21.激素（hormone）：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质。 先导化合物：新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 化学治疗：用化学药物抑制或杀灭体内病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们治病的的治疗。 几何异构：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的一种立体异构现象。 官能团化反应：在酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化等的反应，在药物分子中引入或使暴露出极性基团。 结合反应：原形药物或代谢药物的极性基团与内源性成分经共价键结合生成极性大、易溶于水、易排出体外的结合物反应。 选择性雌激素受体调节剂：能在乳腺或子宫阻断雌激素作用，又能作为雌激素分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现出组织特异性的活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。 钙通道阻滞剂：能在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度，使心肌收缩力减弱、心律减慢、血管平滑肌松弛的药物。 简答 1.★巴比妥类药物的一般合成方法中，当两个取代基大小不同时，一般先引入大基团，还是小基团，为什么？
药物化学重点 重点 第一章绪论 1药物的概念 药物是用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科。 3药物化学的研究内容及任务 既要研究化学药物的化学结构特征，与此相联系的理化性质，稳定性状况，同时又要了解药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学内容。为了设计、发现和发明新药，必须研究和了解药物的构效关系，药物分子在生物体中作用的靶点以及药物与靶点结合的方式。 (3) 药物合成也是药物化学的重要内容。 第二章中枢神经系统药物 一、巴比妥类 1 异戊巴比妥 H N N H O O O 中等实效巴比妥类镇静催眠药， 【体内代谢】巴比妥类药物多在肝脏代谢，代谢反应主要是5位取代基上氧化和丙二酰脲环的水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。 异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具有叔碳原子，叔碳上的氢更易被氧化成羟基，然后与葡萄糖醛酸结合后易溶于水，从肾脏消除，故为中等时效的药物。 【临床应用】本品作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。久用可致依赖性，对严重肝、肾功能不全者禁用。 二、苯二氮卓类 1. 地西泮(Diazepam, 安定，苯甲二氮卓) 【结构】
N N O Cl 结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓类母核 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N -1去甲基、C -3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的3-羟基化代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。 第三节 抗精神病药 1. 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride) 【结构】 . HCl N S Cl N 【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂,尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N -氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N -甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。 【临床应用】本品具有多方面的药理作用，其作用机制主要是阻断神经递质多巴胺与受体的结合从而发挥作用,临床上常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。 第五节 镇痛药 盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride) 【结构】 N O . HCl 开链类氨基酮 【临床应用】本品为阿片μ受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。适用于各种剧痛疼痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要
1.软药（soft drug）：体内有一定生物活性，容易代谢失活的药物，使药物 在完成治疗作用后，按照预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物称为“软药”。 2.前药（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或 无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。 3.生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电 性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。 4.先导化合物（lead compound）：是通过各种途径和手段得到的具有某种生 物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 5.生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似， 且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。 6.组合化学（combinatorial chemistry）：利用基本的合成模块组合构成 大量的不同结构的化合物，不进行混合物的分离，通过高通量筛选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。 7.药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究 药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科. 8.抗生素（antibiotics）是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑 制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。 9.NO供体药物是指能在体内释放出外源性NO分子的药物， NO又称血管内皮 舒张因子(EDRF)，它是一种活性很强的气体小分子，能有效地扩张血管、降低血压。是临床上治疗心绞痛的主要药物。 10.钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通 道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。 11.血管紧张素转化酶抑制剂ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂能抑制ACE活 性，使AngⅠ不能转化为AngII，是一类有效的抗高血压药物。
1、天然药物：来源于天然资源的药物，是药物的重要组成部分，亦是创新药物和先导物的重要来源 2、天然药物化学：现代科学理论、方法和技术研究天然药物中化学成分、寻找药效成分的一门学科 3、有效成分（Effective Constituents）指具有生理活性、有药效，能治病的成分。 4、有效部位：指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的部位，称为有效部位。如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。 5、无效成分（Inffective Constituents）指无生理活性、无药效，不能治病的成分。 6、有毒成分：指能导致疾病的成分。 7、有效部位（Effective Extracts）指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的部位，称为有效部位。如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。 8、提取常用方法：1．浸渍法2．渗漉法3．煎煮法4．回流提取法5．连续回流提取法 9、利用分子中价键的伸缩及弯曲振动在波数4000～500cm-1红外区域引起的吸收，而测得的吸收图谱叫红外光谱。特征频率区4000～1600 cm-1指纹区1500～600 cm-1 10、常见官能团伸缩振动区：①O-H、N-H （3750~3000 cm-1）②C-H （3300~2700 cm-1 ）③C≡C（2400~2100 cm-1 ）④C=O （1900~1650 cm-1 ）⑤C=C （1690~1600 cm-1 ） 11、已知物的鉴定，一般通过光谱图中吸收峰的位置、强度和峰形与已知化合物的标准红外光谱图相比较，可以判断被测定的化合物是否与已知化合物的结构相同。红外光谱对未知结构化合物的鉴定，主要用于官能团的确认、芳环取代类型的判断。 12、质谱(mass spectrometry)，就是化合物分子经电子流冲击或用其他手段打掉一个电子后，形成正电离子，在电场和磁场的作用下，按质量大小排列而成的图谱。 13、核磁共振波谱是化合物分子在磁场中受到另一射频磁场的照射，当照射场的频率等于原子核在外磁场的回旋频率时，有磁距的原子核就会吸收一定的能量产生能级的跃迁，即发生核磁共振，以吸收峰的频率对吸收强度作图所得到的图谱。 14、1H–NMR通过测定化学位移（δ）、质子数以及裂分情况（重
第二章 2-1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的a氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？并用化学反应式写出异戊巴比妥的合成路线。 答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。 2-2、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？ 答：1，呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成酰亚氨醇一酰胺互变异构，故呈弱酸性。2，水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3，与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4，与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。 2-3、为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？ 答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。 （一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5位上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比妥酸5位上两个活泼氢都被取代时,才有作用,单一取代无疗效） 2-5、巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系? 答：巴比妥药物作用时间长短与5,5双取代基在体的代过程有关。取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，如为烯烃、环烯烃,可能在体易被氧化破坏,从而构成作用时间短的催眠药;如取代基为较难氧化的饱和直链烷烃或芳烃,一般为作用时间长的催眠药。 2-6、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。 答：镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮卓类药物比巴比妥类药物的选择性高、安全围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并搂
1.生物电子等排：是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子密度有相似分布，或者分子的形状或大小相似时，都可以认为生物电子等排体。 2.构效关系：药物的化学结构和药效关系的简称。 3.先导化合物：新药的研究与开发是药物化学的主要任务之一，其首要的工作是要发现和寻找具有生物火星的化合物（如可卡因），这些化合物常称为先导化合物。 4.结构非特异性药物：根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物根据作用方式，宏观上可以分为结构非特异性药物和结构特异性药物。前者的药理作用与化学结构关系较少，主要受理化性质影响。 5.受体：1.具有识别特异性配基（如药物）的能力，识别的基础是在二者在结构（包括构造和构型）上的互补。2.配基与受体结合后方可产生生物效应，其结合具有特异性，饱和性和可逆性的特点。3.与受体结合的配基其生物效应可分别为激动剂和拮抗剂。 6.GABA：r-氨基丁酸 7.受体激动剂:沙丁胺醇 8.MAO：单胺氧化酶 9.NSAIDs:非甾体抗炎药，例如布洛芬 10.环氧合酶及脂氧化酶双重抑制剂：例如双氯芬酸钠 11.前药：经结构修饰把具有生物活性的原药转变为无活性的化合物，在体内经过作用释放出原药而使其药效得到更好的发挥。这种无活性的化合物称为前药。 12.COX：花生四烯酸环氧合酶 13.拮抗性镇痛药：是指一种药物对阿片受体某一亚型有激动作用，而对另一种亚型有拮抗作用，即具有激动-拮抗双重作用的药物，此类药物一般成瘾性很小。 14.阿片受体完全拮抗剂：例如纳洛酮 15.HMG-CoA还原酶抑制剂：羟甲戊二酰辅酶A还原酶是肝脏中胆固醇合成的限速酶。 16.ACE：血管紧张素转化酶 17.Ca-A：钙拮抗剂,例如硝苯地平 18.AⅡ受体拮抗剂：例如氯沙坦
天然药物化学名词解释 Prepared on 22 November 2020
1、天然药物：来源于天然资源的药物，是药物的重要组成部分，亦是创新药物和先导物的重要来源 2、天然药物化学：现代科学理论、方法和技术研究天然药物中化学成分、寻找药效成分的一门学科 3、有效成分（Effective Constituents）指具有生理活性、有药效，能治病的成分。 4、有效部位：指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的部位，称为有效部位。如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。 5、无效成分（Inffective Constituents）指无生理活性、无药效，不能治病的成分。 6、有毒成分：指能导致疾病的成分。 7、有效部位（Effective Extracts）指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的部位，称为有效部位。如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。 8、提取常用方法：1．浸渍法 2．渗漉法 3．煎煮法 4．回流提取法 5．连续回流提取法 9、利用分子中价键的伸缩及弯曲振动在波数4000～500cm-1红外区域引起的吸收，而测得的吸收图谱叫红外光谱。特征频率区4000～1600 cm-1指纹区1500～600 cm-1 10、常见官能团伸缩振动区：①O-H、N-H （3750~3000 cm-1）②C- H （3300~2700 cm-1 ）③C≡C（2400~2100 cm-1 ）④C=O （1900~1650 cm-1 ）⑤C=C （1690~1600 cm-1 ） 11、已知物的鉴定，一般通过光谱图中吸收峰的位置、强度和峰形与已知化合物的标准红外光谱图相比较，可以判断被测定的化合物是否与已知化合物的结构相同。红外光谱对未知结构化合物的鉴定，主要用于官能团的确认、芳环取代类型的判断。 12、质谱(mass spectrometry)，就是化合物分子经电子流冲击或用其他手段打掉一个电子后，形成正电离子，在电场和磁场的作用下，按质量大小排列而成的图谱。 13、核磁共振波谱是化合物分子在磁场中受到另一射频磁场的照射，当照射场的频率等于原子核在外磁场的回旋频率时，有磁距的原子核就会吸收一定的能量产生能级的跃迁，即发生核磁共振，以吸收峰的频率对吸收强度作图所得到的图谱。 14、1H–NMR通过测定化学位移（δ）、质子数以及裂分情况（重
第一章总论 一、绪论 1.天然药物化学定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 2. 天然药物化学研究内容：其研究内容包括各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等途径。 3.明代李挺的《医学入门》（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。 二、生物合成 1.一次代谢定义：对维持植物生命活动不可缺少的且几乎存在于所有的绿色植物中的过程 产物：糖、蛋白质、脂质、核酸、乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、一些氨基酸等对植物机体生命来说不可缺少的物质 二次代谢定义：以一次代谢产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代谢过程，并非在所有植物中都能发生，对维持植物生命活动又不起重要作用。称之为二次代谢过程。 产物：生物碱、萜类等 2.主要生物合成途径 (一) 醋酸-丙二酸途径（AA-MA） 主要产物：脂肪酸类、酚类、蒽酮类 起始物质：乙酰辅酶A 起碳链延伸作用的是：丙二酸单酰辅酶A 碳链的延伸由缩合及还原两个步骤交替而成，得到的饱和脂肪酸均为偶数。碳链为奇数的脂肪酸起始物质不是乙酰辅酶A，而是丙酰辅酶A。 酚类与脂肪酸不同之处是在由乙酰辅酶A出发延伸碳链过程中只有缩合过程。 （二）甲戊二羟酸途径（MVA） 主要产物：萜类、甾体类化合物起始物质：乙酰辅酶A 焦磷酸烯丙酯（IPP）起碳链延伸作用 焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP） 单萜-----------得到焦磷酸香叶酯（10个碳）倍半萜类-------得到焦磷酸金合欢酯（15个碳） 三萜-----------得到焦磷酸香叶基香叶酯（20个碳） （三）桂皮酸途径 主要产物：苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体类、黄酮类 页19 共页1 第 （四）氨基酸途径 主要产物：生物碱类 并非所有的氨基酸都能转变为生物碱，在脂肪族氨基酸中主要有鸟氨酸、赖氨酸，芳香族中则有苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸 三、提取分离方法 （一）根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离 1.常见方法有液-液萃取法、逆流分溶法(CCD)、液滴逆流色谱法(DCCC)、高速逆流色谱（HSCCC）、气液分配色谱（GC或GLC）及液-液分配色谱（LC或LLC）
药物化学重点总结 给结构写名称和作用靶点（10*1分）单独列出 给通用名写结构（5*1分）单独列出 选择（20*1）构效关系重点 填空（30个空*0.5分） 简答（4-5道，20分） 合成(2-3个，10分) 第一章绪论 第二章药物的结构和生物活性 产生药效的两个主要因素（药物的理化性质以及药物与受体之间的相互关系） 1、药效团：药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征（三维结构） 2、药动团：是指药物结构中决定药物的药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。（与药效团以化学键结合，是药效团的载体） 3、天然氨基酸：L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。 4、毒性基团：是指药物分子中产生毒性以及致突变或致癌等作用的结构基团。（毒性集团一般都有亲电性质，与体内核酸，蛋白交联）其药物分子中的主要亲电基团： ①含有环氧类的基团 ②可生成正碳离子的基团 ③β-内酯及醌类的基团 ④烷基硫酸酯或磺酸酯及β-卤代硫醚类的基团 ⑤N-氧化物、N-羟胺、胺类以及在体内可转化为含胺类的基团等。 5、药物生物转化反应
①Ⅰ相反应：水解反应氧化反应还原反应（羰基的还原反应硝基和偶氮基的还原反应） ②Ⅱ相反应：结合反应：1.与葡萄糖醛酸结合(最常见、最重要) 2.与硫酸结合 3.与谷胱甘肽结合 4.与乙酰基结合 5.与甲基结合 6、前药：是一类经结构修饰将原药分子中的活性基因封闭起来而本身没有活性的药物。 进行前药修饰的作用（一般出选择）： ①改善药物的吸收性②延长药物的作用时间③提高药物的选择性④提高药物的稳定性 ⑤提高药物的水溶性⑥降低药物的刺激性⑦消除药物的不良味觉⑧发挥药物的配伍作用 7、软药：软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。 8、电子等排体：是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。如亚甲基与氧原子 9、生物电子等排体：是指具有相似的理化性质，又能产生相似生物学活性的基团或分子。 第三章镇静催眠药和抗癫痫药物 第一节、镇静催眠药 镇静催眠药按化学结构可分为巴比妥类，苯二氮卓类，咪唑并吡唑类 一.苯二氮卓类（地西泮，奥沙西泮，阿普唑仑） 结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核
天然药化 1．pH梯度萃取法：是指在分离过程中，逐渐改变溶剂的pH酸碱度来萃取有效成分或去除杂质的方法。 2．有效成分：存在于生物体中，具有一定生物活性，具有防病治病作用，可以用分子式和结构式表示，并具有一定物理常数的单体化合物。 3．盐析法：在水提取液中加入无机盐（如氯化钠）达到一定浓度时，使水溶性较小的成分沉淀析出，而与水溶性较大的成分分离的方法。 5．渗漉法：将药材粗粉用适当溶剂湿润膨胀后（多用乙醇），装入渗漉筒中从上边添加溶剂，从下口收集流出液的方法。 6.原生苷：植物体内原存形式的苷。 次生苷：是原生苷经过水解去掉部分糖生成的苷。 7.酶解：苷类物质在酶催化下水解生成次生苷的一种水解方法。 8．苷类：又称配糖体，是糖和糖的衍生物与另一非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。 9．苷化位移：糖苷化后，端基碳和苷元α-C化学位移值均向低场移动，而邻碳稍向高场移动（偶而也有向低场移动的），对其余碳的影响不大，这种苷化前后的化学变化，称苷化位移。 10．香豆素：为顺式邻羟基桂皮酸的内酯，具有苯骈α-吡喃酮基本结构的化合物。 11．木脂素：由二分子的苯丙素氧化缩合而成的一类化合物，广泛存在于植物的木部和树脂中，故名木脂素。 12．醌类:指具有醌式结构的一系列化合物，包括邻醌、对醌。常见有苯醌、萘醌、蒽醌、菲醌。 13．大黄素型蒽醌:指羟基分布于两侧苯环的蒽醌。 14．黄酮类化合物：指两个苯环（A环和B环）通过中间三碳链相互联结而成的（6C-3C-6C）一系列化合物。 15．碱提取酸沉淀法：利用某些具有一定酸性的亲脂性成分，在碱液中能够溶解，加酸后又沉淀析出的性质，进行此类成分的提取和分离。 16．萜类化合物：是一类结构多变,数量很大,生物活性广泛的一大类重要的天然药物化学成份。其骨架一般以五个碳为基本单位,可以看作是异戊二烯的聚合物及其含氧衍生物。但从生源的观点看，甲戊二羟酸才是萜类化合物真正的基本单元。 19．SF/SFE：超临界流体（SF）：处于临界度（Tc），临界压力（Pc）以上的流体。超临界流体萃取（SFE）：利用一种物质在超临界区域形成的流体进行提取的方法称为超临界流体萃取。25．三萜皂苷是由三萜皂苷元和糖组成的。三萜皂苷元是三萜类衍生物，由30个碳原子组成。 26．甾体皂苷：是一类由螺甾烷类化合物衍生的寡糖苷。 27．次皂苷：皂苷糖链部分水解产物或双糖链皂苷水解成单糖链皂苷均称为次皂苷。28．中性皂苷：分子中无羧基的皂苷，常指甾体皂苷。 31．强心苷：是生物界中一类对心脏具有显著生物活性的甾体苷类化合物。 32．甲型强心苷元（强心甾烯）：C17位连接的是五元不饱和内酯（△α、β-γ-内酯）环称为强心甾烯，即甲型强心苷元。由23个碳原子组成。 33．乙型强心苷元（海葱甾烯或蟾酥甾烯）：C17位连接的是六元不饱和内酯（△α(β),γ(δ)-δ-内酯）环称为海葱甾烯或蟾酥甾烯。由24个碳原子组成。
名词解释 生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。 国际非专有药名（INN）：新药开发者在新药研究时向世界卫生组织申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。 抗代谢药物（antimetabolic agents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 B-内酰胺酶抑制剂：是针对细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。B —内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些B-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。B-内酰胺酶抑制剂对B-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐药的B-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。例：克拉维酸钾。 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors）：又称抗胆碱酯酶药，通过抑制乙酰胆碱酯酶，使其催化水解乙酰胆碱的能力受到抑制，导致Ach在突出间隙积聚，从而延长并增强Ach的作用。因不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼以及抗老年痴呆例：溴新斯的明。 抗代谢学说：所谓代谢拮抗就是根据相关联物质可能具有相反作用的理论，设计与生物体内基本代谢物的结构，有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物发生竞争性拮抗作用，或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子导致“致死合成”，抑制或杀死病原微生物或使肿瘤细胞死亡。 非去极化性肌松药：（竞争性肌松药）和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了Ach与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛。如：苯磺阿曲库铵。 去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼松弛，如氯琥珀胆碱。 肾上腺素受体激动剂（adrenergic agonists）：直接与肾上腺素受体结合，激动受体而产生型作用/或型作用的药物。 软药（soft drugs）：容易代谢失活的药物，是药物在完成治疗作用后，按预定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排除体外从而避免药物的蓄积毒性。例：苯磺阿曲库铵。钙通道阻滞剂：是在细胞膜生物通道水平上选择性地阻滞Ga+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ga+浓度的药物，例：硝苯地平。 B-受体阻滞剂：B-受体阻滞剂能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动剂竞争B 受体从而拮抗其B型拟肾上腺素作用。例：盐酸普萘洛尔。 血管紧张素II受体拮抗剂：通过阻断ATII效应降低血压的一类高血压治疗药比如：氯沙坦血管紧张素转化酶抑制剂（AceI）:血浆中无活性的十肽血管紧张素I（AngI），经血管紧张素转化酶（ACE）酶降解，得八肽的血管紧张素II（AngII），AngII除具有强烈的收缩外周小动脉作用外，还有促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮的作用，引发进一步重吸收钠离子和水，增加了血容量，结果可以从两个方面导致血压的上升。血管紧张素转化酶抑制剂能抑制ACE活性，使AngI不能转化为AngII，血管紧张素转化酶抑制剂是一类有效地抗高血压药物。 抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病,某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。 质子泵抑制剂：质子泵即H+/K+—ATP酶，该酶存在于胃壁细胞表面，含有一个大的 a 亚基和一个较小的b亚基，该酶可通过K+/H+的交换生成胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。生物电子等排体（bioisosters）：具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。 抗生素：微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。 结构特异性药物：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物
天然药物化学习题和参考答案(1) 1、学习天然药物化学的目的和意义： 答：促进天然药物的开发和利用，提高中草药及其制剂的质量。 2、有些化学成分是中草药普遍含有的如：蛋白质、糖类、油脂、树脂、鞣质、色素等，这些成分一般无生物活性，称为无效成份。 3、世界上最早应用升华法制取有效成分是我国《本草纲目》中记载的：（D） A. 香豆素 B.苯甲酸 C.茜草索 D.樟脑 E.咖啡碱 4、下列成分在多数情况下均为有效成分，除了：（E） A.皂甙 B.氨基酸 C.蒽醌 D.黄铜 E.鞣质 5、属于亲脂性成分是：ABCD A.叶绿素 B.树脂 C.油脂 D.挥发油 E.蛋白质 6、衡量一个制剂质量的优劣，主要是检验其有效成分是否存在。（错） 7、有效部位：含有效成分的混合物。 8、怎样利用有效成分扩大药源？举例说明。 答：当从某一天然药物或中药中分离出一种有效成分后，就可以根据此成分的理化特性，从亲缘科属植物，甚至从其他科属植物寻找同一有效成分。如小檗碱最初从毛茛科黄连分离得到，后发现小檗科、防己科、芸香科等许多植物中均含有小檗碱。 9、把下列符号中文名称填写出来： Et 2O（乙醚） CHCl 3 （氯仿） EtOAc（乙酸乙酯）n-BuOH（正丁醇） Me 2CO（丙酮）EtOH（乙醇）MeOH（甲醇） C 6 H 6 （苯） 10、亲脂性有机溶剂是指与水不能混溶的有机溶剂，如苯,氯仿，乙醚。亲脂性有机溶剂的特点：选择性强提取成分范围小，沸点低易浓缩，毒性大，易燃，价贵，不易透入织物组织内，提取时间长，用量大。 11、乙醇沉淀法加入的乙醇，其含量应达80%以上，可使淀粉，树胶，粘液质，蛋白质等从溶液中析出。 12、结晶法常用的溶剂有冰醋酸，水，甲醇，乙醇，丙酮，氯仿，乙酸乙酯，二氧六环等。结晶法常用的混合溶剂有水/乙醇，丙酮/水，乙醇/氯仿，乙醇/乙醚，氯仿/乙醚，石油醚/苯。 天然药物化学习题和参考答案(4)蒽醌类 1、Molish试剂反应 答：即α-萘酚试剂反应，指糖或甙在浓硫酸作用下，脱水形成糠醛衍生物与α-萘酚缩合而生成紫色缩合物。 2、简述糖的提取、纯化和分离方法。 答：提取的方法是根据它们对水和醇的溶解度不同而采用不同的方法。如单糖包括小分子低聚糖可用水或50％醇提取；多糖根据可溶于热水，而不溶于醇的性质提取。纯化和分离方法：可用铅盐、铜盐沉淀法、活性炭吸附法、凝胶过滤法、离子交换层析法以及分级沉淀或分级溶解法等。 3、香豆素具有苯骈α-吡喃酮的基本母核。结构上可看成是顺式邻羟基桂皮酸失水而成的内酯化合物。广泛存在于高等植物中，尤其在芸香科、伞形科中特别