郑州大学２００６届研究生毕业论文ｆ司型半肫氨酸相关代谢酶基因多态性与缺血性脑血管痫的相关性研究
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１．２两组人群基因型分布的Ｈａｒｄｙ－ｗｅＩｎｂｅｒｇ检验（见表７）
1)骨代谢指标是罗氏骨代谢全套检查（早晨空腹静脉血）。 （1）骨形成标志物：P1NP（总1型原胶原氨基端延长肽）、N-端骨钙素； （2）参与骨形成的标志物：25-羟维生素D3、PTH（甲状旁腺素）； （3）骨吸收标志物：β-CTX（I型胶原C端肽CTX）。 （4）影响骨代谢激素类：睾丸酮、雌二醇、性激素结合球蛋白、脱氢异雄酮硫 酸盐 （5）骨矿物：钙、镁、磷元素 血液中同型半胱氨酸的检测及意义 发布时间02年09月11日 09时20分 卫生部临床检验中心肖飞郭健 由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心务管疾病危险性的独立指标，并认为与传统的指标相比，同型半胱氨酸具有更高的应用价值。本文综述了同型半胱氨酸的测定方法和临床意义。 1 同型半胱氨酸的代谢过程 人体内同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。蛋氨酸分子含有S甲基；在与ATP作用生成S腺苷蛋氨酸后，可通过各种转甲基作用为体内已知的约50多种具有重要生理活性的物质提供甲基。S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下将甲基转移至另一物质后，生成S腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。而同型半胱氨酸则可通过N5甲基四氢叶酸转甲基酶（EC1.1.1.68）及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸。而此过程又是已知的体内能利用N5甲基四氢叶酸的唯一反应。故同型半胱氨酸与体内一碳单位代谢有着密切关系。另外，同型半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶 （EC4.2.1.22）催化下也可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者近一步生成半胱氨酸和α酮丁酸。 2 影响同型半胱氨酸水平的因素 血浆中的同型半胱氨酸约70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。 影响同型半胱氨酸水平最主要的因素莫过于遗传与食物营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱
3、缺血性脑血管病的辅助检查项目 辅助检查 辅助检查的目的在于确定或排除可能需要特殊治疗的TIA 的病因，并寻找可改善的危险因素以及判断预后。 1、头颅CT和MRI 头颅CT 有助于排除与TIA 类似表现的颅内病变。头颅MRI 的阳性率更高，但是临床并不主张常规应用MRI 进行查。 2、超声检查 （1）颈动脉超声检查：应作为TIA 患者的一个基本检查手段，常可显示动脉硬化斑块。但其对轻中度动脉狭窄的临床价值较低，也无法辨别严重的狭窄和完全颈动脉阻塞。 （2）经颅彩色多普勒超声：是发现颅内大血管狭窄的有力手段。能发现严重的颅内血管狭窄、判断侧支循环情况、进行栓子监测、在血管造影前评估脑血液循环的状况。 （3）经食道超声心动图（TEE）：与传统的经胸骨心脏超声相比，提高了心房、心房壁、房间隔和升主动脉的可视性，可发现房间隔的异常（房间隔的动脉瘤、未闭的卵圆孔、房间隔缺损）、心房附壁血栓、二尖瓣赘生物以及主动脉弓动脉粥样硬化等多种心源性栓子来源。 3、脑血管造影 （1）选择性动脉导管脑血管造影（数字减影血管造影，DSA）：是评估颅内外动脉血管病变最准确的诊断手段（金标准）。但脑血管造影价格较昂贵，且有一定的风险，其严重并发症的发生率约为0.5%～1.0%。 （2）CTA（计算机成像血管造影）和MRA（磁共振显像血管造影）：是无创性血管成像新技术，但是不如DSA 提供的血管情况详尽，且可导致对动脉狭窄程度的判断过度。 4、其他检查 对小于50 岁的人群或未发现明确原因的TIA 患者、或是少见部位出现静脉血栓、有家族性血栓史的TIA 患者应做血栓前状态的特殊检查。如发现血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、凝血酶原时间或部分凝血酶原时间等常规检查异常，须进一步检查其他的血凝指标。临床上没有TIA 的常规、标准化评估顺序和固定的辅助诊断检查项目，常需因人而异，如一位老年有高血压的男性患者，有多次的单眼黑矇发作，应尽快检查颈动脉；而若是个年轻女性患者，有自发性流产史、静脉血栓史，多灶性的TIA 就应该检查抗磷脂抗体等。
心脑血管疾病的预防和治疗 心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因之首。 病因 心脑血管疾病是全身性血管病变或系统性血管病变在心脏和脑部的表现。其病因主要有4个方面：①动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化、动脉炎等血管性因素； ②高血压等血流动力学因素；③高脂血症、糖尿病等血液流变学异常；④白血病、贫血、血小板增多等血液成分因素。相关危险因素有以下几个方面： 1.高血压 长期高血压可使动脉血管壁增厚或变硬，管腔变细，进而影响心脏和脑部供血。高血压可使心脏负荷加重，易发生左心室肥大，进一步导致高血压性心脏病、心力衰竭。当血压骤升时，脑血管容易破裂发生脑出血；或已硬化的脑部小动脉形成一种栗粒大小的微动脉瘤，当血液波动时微动脉流破裂而造成脑出血；或高血压加快动脉硬化过程，动脉内皮细胞受到损伤，血小板易在伤处聚集，又容易形成血栓，引发心肌梗死或脑梗死。 2.血液黏稠
现代生活节奏紧张，家庭、事业的压力越来越大，人们的情绪也愈来愈不稳定；同时，过量饮酒、摄入太多食物脂肪、缺少必要的运动，加之生活环境的污染，空气中的负离子含量急剧下降，摄入体内的负离子也就不足，这些因素直接导致人体新陈代谢速度减慢，血液流速会减慢，血黏度迅速升高，造成心脑供血不足，如果不及时预防、调理，将会引发冠心病、高血压、脑血栓等心脑血管疾病。 3.吸烟 吸烟者比不吸烟者发病率高得多，在每天吸烟20支以上的人中，冠心病的发病率为不吸烟者的3.5倍，冠心病、脑血管病的死亡率为不吸烟者的6倍，蛛网膜下腔出血多3～5.7倍。在脑梗死的危险因素中，吸烟占第一位。烟碱可促使血浆中的肾上腺素含量增高，促使血小板聚集和内皮细胞收缩，引起血液黏滞因素的升高。 4.血管壁平滑肌细胞非正常代谢 血管组织和人体的其他组织一样在一定周期内完成新陈代谢。在血管壁平滑肌细胞代谢的过程，若新的细胞组织不能正常的形成，使血管壁本身存在“缺陷”，就容易使血管舒缩不畅，就像是一条破烂不堪的旧管道，随时都有阻塞或破裂的可能。血管是血液流通的重要通道，同时也受神经系统的支配，因此神经系统不正常也能够导致供血的紊乱。所以心脑血管疾病的成因是多方面的。 5. 酗酒 酒精摄入量对于出血性卒中有直接的剂量相关性。每天酒精摄入大于50克者，发生心脑梗死的危险性增加。长期大量饮酒可使血液中血小板增加，进而导致血流调节不良、心律失常、高血压、高血脂，使心脑血管病更容易发生。小量饮酒有益，大量饮酒有害。
中国脑血管病防治指南全文目录： 第一章脑血管病的一级预防 1 我国脑血管病的流行现状与发展趋势 2 脑血管病的危险因素及其干预管理 3 健康教育的内容与方法 第二章脑卒中的二级预防 1 脑卒中复发的危险因素 2 脑卒中复发的二级预防措施 第三章卒中单元 第四章脑卒中的院前处理 第五章急诊诊断及处理 第六章常见脑血管病的诊断和治疗 1 短暂性脑缺血发作（TIA） 2 脑梗死
3 脑出血 4 蛛网膜下腔出血 5 颅内静脉系统血栓形成 第七章脑血管病的外科治疗 第一节出血性脑血管病 第二节缺血性脑血管病 第八章脑血管病的血管内介入治疗 第一节颅内动脉瘤 第二节脑动静脉畸形 第三节动脉粥样硬化性脑血管病第九章主要并发症的处理 1 颅内压增高 2 血压的调控 3 肺炎及肺水肿 4 血糖改变
5 吞咽困难 6 上消化道出血 7 尿失禁与尿路感染 8 脑卒中后抑郁与焦虑状态 9 心脏损害 10 急性肾功能衰竭 11 水电解质紊乱 12 深部静脉血栓形成与肺栓塞 13 脑卒中继发癫痫 14 压疮 15 体温异常 第十章脑血管病的护理 1 急诊常规护理 2 昏迷的护理 3 瘫痪的护理
4 上消化道出血的护理 5 压疮的护理 第十一章脑血管病的康复 第一节脑卒中康复的基本条件 第二节主要神经功能障碍的康复 附录Ⅰ脑血管疾病分类（1995年） 附录Ⅱ常用脑卒中量表 附录Ⅲ相关疾病临床常用药物参考 第一章脑血管病的一级预防（概述） 脑血管病的一级预防系指发病前的预防，即通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病年龄的目的。从流行病学角度看，只有一级预防才能降低疾病的人群发病率。所以对于病死率及致残率很高的脑血管病来说，重视并加强开展一级预防的意义远远大于二级预防。 第一节我国脑血管病的流行现状与发展趋势 随着我国国民经济的快速发展，人们生活条件和生活方式的明显改变，加之迅速到来的人口老龄化，导致国民的疾病谱、死亡谱发生了很大
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1277-1284 Published Online July 2020 in Hans. https://www.doczj.com/doc/9c1637248.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/9c1637248.html,/10.12677/acm.2020.107194 Advances in Homocysteine, Methyl Metabolism and Cystathionidase Gene Qian Nong1*, Wenquan Lu1, Ye Liang2#, Tengfang Lai2, Tianzi Li2 1Napo County People’s Hospital, Baise Guangxi 2The Affiliated Hospital of Youjiang National Medical University, Baise Guangxi Received: Jun. 14th, 2020; accepted: Jul. 3rd, 2020; published: Jul. 10th, 2020 Abstract Elevated homocysteine (HCY) level is an independent risk factor for chronic vascular diseases, but HCY is not derived from food and is an intermediate product of methionine cyclic metabolism in methyl (CH3). Hypermethylation metabolism, gene mutation of demethylation or trans-sulfuration metabolizing enzyme or dysfunction and other reasons can all cause imbalance of methyl circula-tion metabolism, thus causing HCY accumulation, patients with clinical symptoms and signs cha-racterized by hyperhomocysteinemia (HHCY) and arteriosclerosis. Cystathionine β-synthase (CBS) gene can convert HCY into cystathionine, which is then cleaved into pyruvic acid, sulfuric acid and water by cystathionine-γ-lyase (CTH) to effectively reduce HCY level, reduce arteriosclerosis pro- gress and ensure body health. In recent years, there are many new advances in HCY metabolic pathway and its relationship with cardiovascular diseases. This article reviews them. Keywords Hyperhomocysteinemia, Methyl Metabolism, Cystathionase Beta-Synthase (CBS), Cystathionine-Gamma-Lyase (cth), Arteriosclerosis 同型半胱氨酸与甲基代谢及其胱硫醚酶基因研究进展 农茜1*，陆文权1，梁烨2#，赖腾芳2，李天资2 1那坡县人民医院，广西百色 2右江民族医学院附属医院，广西百色 *第一作者。 #通讯作者。
第一节与同型半胱氨酸代谢相关的物质 一、含硫氨基酸 1. 氛基酸的分类人体有20种氨基酸可分为营养必需氨基酸和非必需氨基酸。有8种氨基酸不能在人体内合成，包括甲硫氨酸(蛋氨酸)、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，这些必须由食物供应，体内需要而又不能自身合成的氨基酸称为营养必需氨基酸。其余12种氨基酸包括半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、组氨酸，体内可以合成，在营养上称为非必需氨基酸。组氨酸和精氨酸虽能在人体内合成，但合成量不多.若长期缺乏也可造成负氮平衡，因此有人将这两种氨基酸也归为营养必需氨基酸。 体内的含硫氨基酸有三种，即甲硫氨酸(蛋氨酸)、半胱氨酸和胱氨酸。这三种氨基酸的代谢是相互联系的，甲硫氨酸可以转变为半胱氨酸和胱氨酸，胱氨酸是由两个半胱氨酸脱氢后结合而成的，蛋白质中的半胱氨酸有不少是以胱氨酸的形式存在的。可见，半胱氨酸和胱氨酸也可互变，但它们不能变为甲硫氨酸，所以，甲硫氨酸是必需氨基酸。 2.甲硫氨酸代谢 (1)甲硫氨酸代谢与转甲基作用：甲硫氨酸含有S-甲基，体内多种含甲基的重要物质，如肾上腺索、5-羟色胺、肌酸、多巴氨、胆碱等依赖于甲硫氨酸的代谢，由转甲基作用生成。在甲硫氨酸酰苷转移酶催
化下甲硫氨酸与ATP反应，生成S腺苷甲硫氨酸（SAM). S一腺苷甲硫氨酸中的甲基是高度活化的，称为活性甲基。S一腺苷甲硫氨酸基.又称为活性甲硫氨酸。活性甲硫氨酸性质活泼.在不同甲基转移酶的催化下.可将甲基转移给各种甲基接受体，使其甲基化.而形成许多甲基化合物。转出甲基后，活性甲硫氨酸即变成S一腺苷同型半胱氨酸(SAH)，后者水解释出腺苷，生成同型半胱氨酸。 （2)甲硫氨酸循环:如上所述，在体内甲硫氨酸最主要的代谢途径是通过各种转甲基作用提供甲基，并形成s一腺苷同型半胱氨酸（SAH)进一步转变成为同型半胱氨酸。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶（MS)催化下，接受N'一甲基四氢叶酸(N5-CH3-FH4)提件的甲基，再重新生成甲硫氨酸，结果形成一个循环过程，称为甲硫氨酸循环（图2-1)。 图2-1 甲硫氨酸循环 可见，甲硫氮酸的主要功能是通过甲硫氨酸循环，提供活性甲基，参与各种甲基化反应。活性甲硫氨酸是体内最主要的甲基直接供给体，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体。据统计，体内约有50多种生物活性物质需要活性甲硫氨酸提供甲基，生成甲基化合物，其中包括DNA、RNA的甲基化和单胺类神经递质的合成等。可
缺血性脑血管病及其用药 富乐社区卫生服务中心唐信科 2010-11-10 脑血管病具有高发病率、高致残率和高死亡率特点，对缺血性脑血管病的治疗不仅要追求急性期的安全、有效、及时，同时还要重视危险因素的干预，做好一级预防和二级预防工作。现重点介绍短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和脑血栓形成的药物治疗。 一、短暂性脑缺血发作的药物治疗 1．抗血小板药：对TIA 尤其是反复发生TIA 的患者应首先考虑选用抗血小板药(见第4章-心血管系统疾病用药)。 (1)环氧酶抑制药：大多数TIA患者首选环氧酶抑制药阿司匹林(ASA)。剂量为一日50～150mg，顿服。 (2)酸磷酸二酯酶抑制药：酸磷酸二酯酶抑制药缓释制剂双嘧达莫(DPA)(200mg)，联合应用小剂量阿司匹林(25mg)，可加强其药理作用，一日2次。 (3)有条件者、高危人群或对阿司匹林不能耐受者可选用二磷酸腺苷受体拮抗药(ADP)氯吡格雷，常用剂量为一日75mg。 (4)频繁发作TIA时，也可考虑选用血栓素A2(TXA2)合成酶抑制药奥扎格雷静脉注射。 2．抗凝药；抗凝治疗目前不作为TIA 的常规治疗，但临床上对于伴发房颤和冠心病的TIA 患者(感染性心内膜炎除外)、频繁发作TIA患者、椎-基底动脉TIA患者及抗血小板治疗无效的患者可考虑选用抗凝治疗。通常选用低分子量肝素(见第4章-心血管系统疾病药)，也可选用普通肝素(见第4章-心血管系统疾病用药)，但应密切监测凝血功能。 3．降纤药：对存在血液成分的改变(如纤维蛋白原含量明显增高的患者)或频繁发作但以其他治疗无效的患者可考虑选用降纤酶。 4．扩容药：心功能不全者禁用。可选用低分子右旋糖酐或706代血浆。 5．钙通道阻滞药：血压低者慎用，可扩张脑血管，防止脑动脉痉挛。可选用如尼莫地平、氟桂利嗪。 6．其他药：川芎嗪、银杏叶提取物等具有活血化淤、改善微循环、降低血粘度的作用。倍他司汀可用于眩晕。偶尔也可选用罂粟碱。
缺血性脑血管病的抗血小板药物治疗 试题正确答案如下： 缺血性脑血管病的抗血小板药物治疗 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （单选题）缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作二级预防风险评估量表常用的有哪些（） A .ABCD评分系统 B .Essen量表 C .SPI-II量表 D .以上都是 2 . （单选题）随着Essen量表评分增高，卒中复发风险增加，Essen 量表评分大于几分的患者，年卒中复发风险>4％（） A .≥3分 B .≥4分 C .≥5分 D .≥6分
3 . （单选题）建议急性缺血性脑血管病患者在发病后多长时间内服用阿司匹林（） A .24～48 h B .48～72 h C .72～96 h D .96～120 h 4 . （单选题）轻型卒中（NIHSS评分≤3分）患者起病24h内，应尽早给予何种抗血小板药物治疗21d（） A .阿司匹林 B .氯吡格雷 C .氯吡格雷联合阿司匹林 D .以上都不是 5 . （单选题）2014中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南指出哪种抗血小板药物可作为长期二级预防一线用药（） A .阿司匹林
B .氯吡格雷 C .阿司匹林或氯吡格雷 D .以上都不是 6 . （单选题）对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中及高危TIA患者，在发病多长时间内启动双重抗血小板治疗（） A .12h B .24h C .36h D .48h 7 . （单选题）消化道出血患者对症处理选择哪些药物（） A .PPI B .H2受体拮抗剂 C .黏膜保护剂 D .以上都是
8 . （单选题）在使用抗血小板药物前先评估消化道出血的风险，以下哪项是常见的危险因素（） A .消化道溃疡及并发症病史 B .消化道出血史 C .双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗 D .以上都是 9 . （单选题）《2019 阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》指出哪个年龄段可以考虑服用小剂量阿司匹林(75~100 mg/d) 进行一级预防（） A .40-50岁 B .40-60岁 C .40-70岁 D .40-80 10 . （单选题）不建议下列哪些人群服用阿司匹林进行ASCVD 的一级预防（） A .年龄>70 岁或<40 岁的人群
疑问： 1、什么是同型半胱氨酸（以下简称“血同”），他是如何形成的。作为人体健康的指标，他是上游机体出问题而排除的一种信号，而该信号本身无害，还是机体排出的一种有害物质。 2、降低同型半胱氨酸的方法是用过补充叶酸、维生素B12、维生素b6。直接服用或者食用含有该些元素的食物，可以降低人体中“血同”的含量。那么其原因是利用叶酸等来与其产生化学反应来降低“血同”的含量，还是说利用叶酸等来滋养上游机体使其健康，而减少血同作为信号物质的排放？ 针对以上为题的相关资料： 程中的中间产物，血同与血压、胆固醇、血糖等指标一样，是医学界控制、预防、治疗心脑血管疾病及其他多种慢性疾病的重要依据，是人体健康的重要指标。（来自于“血同”的百度百科） 生化机制 血同（Hcy）是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。在体内，约1/2 的Hcy 和甲基四氢叶酸在蛋氨酸合成酶（Methionine Synthase reductase,MS）的作用下，生成蛋氨酸和四氢叶酸，四氢叶酸在N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetralydrofolate,MTHFR）的作用下生成甲基四氢叶酸；其余约1/2 的Hcy 通过转硫基途径，即Hcy 与丝氨酸在胱硫醚β合成酶（Cystath ionineβ-synthase,CBS）作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6 为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶，另一部分则生成同型丝氨酸。任何原因引起前两条代谢途径障碍时，升高的Hcy 在氨基酰-tRNA 合成酶的作用下，生成同型半胱氨酸硫内酯（homocysteine thiolactone,HTL），HTL 是Hcy 在氨基酰-tRNA合成酶编辑或校正过程中形成的反应产物，属一种环硫酯。Hcy可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。 由此可见，血同本身就是有害物质，是人体代谢过程中的副产物，其本身可以通过人体内部的化学反应被消耗。但是由于与其反应的酶的含量会导致代谢途径障碍，所以有意识的补充与“血同”参加化学反应的叶酸、维生素b12、维生素b6 即可满足“血同”的体内分解。
同型半胱氨酸 分子生物学机理、临床致病机理 同型半胱氨酸（Hcy）来源于饮食摄取的蛋氨酸(甲硫氨酸)，是甲硫氨酸循环中S-腺苷同型半胱氨酸水解反应后的产物，同时，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物[1,2]。血液中Hcy以三种形式存在，1%为还原状态的Hcy，70%-80%与蛋白结合，其余是Hcy二硫化物[3,4]。 一、分子生物学机理 血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素，其中遗传因素为编码Hcy代谢关键酶基因的突变，目前仅在叶酸及Hcy代谢过程方面，共发现了上万种SNPs，其中有一些会影响叶酸及Hcy的代谢[8,9]： 1、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR） MTHFR基因位于染色体1P36.3。 MTHFR C677T（rs1801133）位于MTHFR的外显子区，最早Kang等在芝加哥的研究发现，低活性、不耐热的MTHFR与血浆中Hcy水平升高相关，也与冠心病发病有明显联系[5]，之后Frosst等人[6]又分析证明了由于MTHFR基因在677位发生错义突变，碱基T置换了C，编码的丙氨酸由缬氨酸取代，使酶的耐热性和活性都大大降低（50-60%）[8,9]，从而影响Hcy再甲基化，导致血浆Hcy水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和杂合突变者(+/－)，其血浆Hcy水平高于非突变的正常人[7]。 rs3737965位于MTHFR启动子区域，可能会影响下游基因转录的效率。其杂合型人体Hcy 水平较低（无统计学意义），纯合型个体Hcy水平较高，且具有统一学差异（样本量小，容易造成假阳性），同时发现其杂合型与低水平Hcy有关[8]。 2、胱硫醚β合成酶（CBS） CBS位于人类21号染色体上（21q22.3），CBS主要存在于大脑的中枢神经系统和部分血管内皮细胞中[3,10,11,12]。目前已发现的CBS基因突变位点有64个，其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919A，两者均位于第8个外显子中，但也有研究表示，此位点突变率很低，仅为1%[17,18]。另外有研究发现，其844ins68、C699T、T1080C位点的突变与高同型半胱氨酸血症密切相关[17,18]。CBS基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5’-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使酶活性降低进一步导致高同型半胱氨酸血症[3]。 CBS G9191A（rs121964962）位点的多态性使得第307位甘氨酸变为丝氨酸[10,11,12]，影响Hcy与酶的结合[17,18]，此位点突变可能会导致高同型半胱氨酸血症，并且与脑卒中密切相关[15]。 CBS T833C位点的突变，位于外显子8，引起其第287位的异亮氨酸取代了苏氨酸，使酶与PLP（蛋白脂蛋白）不能结合，患者对维生素B6敏感[19]。突变者中风风险增高，且在中国人群中较为显著[15]。 CBS844ins68位点的突变常见于西方人群，且对Hcy浓度的影响程度较受争议，多数观点认为无影响，亦有观点认为有影响[17,18]。 C699T位于第5 外显子，C1080T位于第10外显子，这两个位点均属于同义突变，不引起氨基酸的改变，但是该位点常与转录上游区某些可影响酶蛋白表达的变异位点连锁。有研究表明这两种突变对Hcy水平升高无关，并有研究指出他们可能均为良性突变，可降低Hcy 浓度[24,25]。 rs234 713位于CBS的内含子区，该多态性导致G到A的改变，但与Hcy的代谢的关系，并未得到深入研究，有研究发现，其杂合突变显著降低Hcy水平[8,9]。 rs2851391位于CBS的内含子区，该多态性导致C到T的改变，纯合突变显著升高Hcy
缺血性脑血管病的诊断与治疗 一、脑血栓形成： 脑血栓形成是指在颅内外供应脑部的动脉血管壁发生病理性改变的基础上，在血流缓慢、血液成分改变或血粘度增加等情况下形成血栓，致使血管闭塞而言。 [病因和发病机理] 最常见的病因为动脉粥样硬化。由于动脉粥样硬化斑破裂或形成溃疡，血小板、血液中其它有形成分及纤维粘附于受损的粗糙的内膜上，形成附壁血栓，在血压下降、血流缓慢、血流量减少，血液粘度增加和血管痉挛等情况影响下，血栓逐渐增大，最后导致动脉完全闭塞。糖尿病，高血脂症和高血压等可加速脑动脉粥样硬化的发展。脑血栓形成的好发部位为颈总动脉，颈内动脉、基底动脉下段、椎动脉上段，椎一基底动脉交界处，大脑中动脉主干，大脑后动脉和大脑前动脉等。其它病因有非特异动脉炎、钩端螺旋体病、动脉瘤、胶原性病、真性红细胞增多症和头颈部外伤等。 [病理] 梗塞后的脑组织由于缺血缺氧发生软化和坏死。病初6小时以内，肉眼尚见不到明显病变：8小时至48小时，病变部位即出现明显的脑肿胀，脑沟变窄，脑回扁平，脑灰白质界线不清；7～14天脑组织的软化、坏死达到高峰，并开始液化。其后软化和坏死组织被吞噬和清除，胶质增生形成疤痕，大的软化灶形成囊腔。完成此修复有时需要几个月甚至1～2年。 [临床表现] （一）一般症状：本病多见于50～60岁以上有动脉硬化的老年人，有的有糖尿病史。常于安静时或睡眠中发病，1～3天内症状逐渐达到高峰。有些患者病前已有一次或多次短暂缺血发作。除重症外，1～3天内症状逐渐达到高峰，意识多清楚，颅内压增高不明显。 （二）脑的局限性神经症状：变异较大，与血管闭塞的程度、闭塞血管大小、部位和侧支循环的好坏有关。
缺血性脑血管病药物治疗 崔学艳 第一部分缺血性脑血管病概述 缺血性脑血管病(Ischemic cerebrovascular disease,ICVD)，是指在供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍的基础上发生脑部血液供应障碍，导致相应供血区脑组织由于缺血、缺氧而出现脑组织坏死或软化，并引起短暂或持久的局部或弥漫脑损害，造成一系列神经功能缺损症候群。缺血性脑血管病占脑血管病的80%，是导致人类死亡的三大主要疾病之一，仅次于心脏病及癌症，具有高发病率，高致残率，高死亡率的特点。ICVD包括短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack,TIA）、缺血性卒中（Ischemic stroke）。主要危险因素有：高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄、种族、遗传等。 一、短暂性脑缺血发作（TIA） 短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack,TIA）是由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1小时，最长不超过24小时，且无责任病灶的证据。神经影像学检查有神经功能缺损对应的明确病灶者不宜称为TIA。 （一）病理类型与发病机制 TIA的发病与动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血流动力学变化及血液成分改变等多种病因有关。其发病机制主要有颈内动脉系统或椎-基地动脉系统狭窄、微栓塞等。 （二）临床表现 1.一般特点：TIA好发于中老年人，患者多伴有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化或高脂血症等脑血管病危险因素。起病突然，有局灶性脑或视网膜功能障碍的症状，持续时间最长不超过24小时，不遗留后遗症。TIA常反复发作，每次发作表现相似。 2.临床表现取决于受累血管的分布，症状多样。①颈内动脉TIA：多表现为大脑半球或单眼症状。大脑半球症状多为一侧面部或肢体的无力或麻木、失语、认知的改变；视觉症状表现为一过性黑曚、视野中有黑点等。②椎-基底动脉TIA：多表现为眩晕、跌倒和共济失调、构音障碍等。 3.辅助检查：CT或MRI检查大多正常。TCD检查可探及颅内动脉狭窄，并可进行血流状况评估。CTA、MRA及DSA检查有时可见血管狭窄、动脉粥样硬化改变。 （三）治疗药物 1.抗血小板药物：非心源性栓塞性TIA推荐抗血小板治疗，发病24h内，可启动阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)双联抗血小板治疗，持续用药60天。其后，单独应用阿司匹林抗血小板治疗，阿司匹林过敏患者，可服用氯吡格雷用于二级预防。 2.抗凝药物：心源性栓塞性TIA可采用抗凝治疗。主要包括肝素（Heparin）、低分子肝素 （Low-Molecular-Weight Heparin）和华法林（Warfarin）。一般短期使用肝素或低分子肝素后改为华法林口服抗凝治疗，华法林治疗目标为国际标准化比值（international normalized ratio,INR）达到2～3，用量根据结果调整。
卒中二级预防的三大基石 由北京市卫生局主办的阳光长城计划"健心脑筑安康"2012年度专题报告于2012年10月20～21日在北京国际会议中心如期举行，旨在抑制恶性肿瘤和心、脑血管疾病对北京市居民带来的健康危害。在大会上，卫生部国家脑卒中医疗质量控制中心主任、首都医科大学附属北京天坛医院副院长王拥军教授围绕脑血管的防治策略作了题为"脑血管病的二级预防"的专题报告。 脑血管病是中国的第一大死因，防控任务很艰巨 2008年中国的脑血管死亡率为每年136人/10万，首次超过恶性肿瘤成为中国第一大死因，且越是贫穷的地区脑血管病的发病越靠前，所以从这个角度上讲，脑血管病是穷人的病。研究显示，全世界约85%的脑血管病发生在中低收入国家。两年前，世界卫生组织委托加州大学旧金山分校所做的研究显示，中国脑血管死亡是北美的5倍，而先进国家已经跨过了脑血管死亡的高发阶段。王拥军教授表示，从临床特点上讲，美国的缺血性卒中的发病比中国整整晚10年时间，也就是说脑卒中剥夺了中国十年的劳动力。且中国脑卒中的发病以男性居多。 北京市近五年脑血管病死亡率仍呈递增趋势，住院费用2010年接近20亿元对家庭负担，社会负担、病人压力，医保都造成了很大压力，因此脑血管病的防控任务很艰巨。 缺血性卒中/TIA二级预防策略——"ASA"三大基石
脑血管病发病的6步台阶为遗传因素、不良生活习惯、疾病危险因素、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑卒中，脑卒中复发。卒中复发的预防即二级预防，二级预防的依从性佳，但压力较大。缺血性卒中二级预防的目标人群是既往有卒中和短暂性脑缺血发作的患者。预防的目的包括：明确脑血管病患者并进行治疗、康复，以减少疾病的复发，减少有创性治疗，提高生活质量，提高总体生存率。 《2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南》（以下简称《指南》）指出，卒中的二级预防要遵循分层治疗的基本原则，也就是按照卒中复发危险度的高低将患者分层，以此为患者选择合适的预防措施。而所谓分层治疗，就是依据Essen评分表，根据患者年龄、吸烟状况，是否伴高血压、糖尿病，既往是否有冠心病/心肌梗死，以及既往是否有短暂性脑缺血发作/卒中病史，进行危险分层评估，该评分表是近年来评估卒中复发风险最好的一个模型，并且在我国人群中进行了初步的临床效度验证。按照Essen评分，患者的卒中复发风险可分为低危、中危、高危和极高危。针对不同危险分层，医生可个体化选择患者的二级预防药物。如对评分在2分以下的患者，可以服用阿司匹林进行预防；而对于评分在3分以上的高危患者，氯吡格雷的优势更明显，它可以更有效地预防包括卒中在内的缺血性事件再发。 "2008年~2009年北京天坛医院有个统计，我国短暂性脑缺血发作患者的住院率仅有5%，这使得许多此类患者失去了最佳治疗时机。"王拥军教授强调，短暂性脑缺血发作若得不到及时治疗，患者或会
脑血管病的预防 鲍远程 安徽中医学院第一附属医院神经科（中国230031） 中图分类号：R5.54 文献标识码：A 文章编号：1818－0086（2008）05 脑血管病，心脏病和肿瘤是目前全世界公认的威胁人类生命和健康最严重的三大疾病。脑卒中发病率高：世界平均水平为200/10万，中国120-180/10万，每年新发生250万。死亡率高：2002年脑卒中导致全世界大约550万人死亡。在疾病谱中因脑血管而死亡者，在日本占第二位，在美国占第三位，中国现有脑卒中病人750万，每年因卒中死亡约150万。据2007年5月中国卫生部公布的最新资料，无论在城市还是农村，以脑卒中为代表的脑血管疾病都是第二大死亡原因，仅次于肿瘤。脑卒中一旦发生，后果严重，非死即残。致残率高：脑卒中遗留长期严重的躯体和精神伤残。中国目前750万病人中有1/3的患者为终身致残。在中国，随着人们生活水平的提高、寿命的延长，社会人口老龄化已经到来，脑血管病的发病率也随之逐年上升。由此可见在社会人群中普及脑血管的预防知识，阻断脑血管病的发生就显得尤为重要。 预防脑血管的发生，就必须了解，脑血管在什么情况下在什么基础上发生，我们称这种“情况”这种“基础”为脑血管病的危险因素。及早发现并治疗这些危险因素，就可达到预防脑血管病发生的目的。目前我们已经掌握脑血管病的危险因素，第1类是不可纠正的危险因素：包括年龄，种族，性别和家族史；第2类是可以纠正的危险因素：包括高血压，吸烟，糖尿病，无症状的颈动脉狭窄，血脂异常和心房颤动（AF）；第3类是一些可能潜在的危险因素：如肥胖，体力活动少，过度饮酒，高凝状态，激素替代治疗等。 1脑血管病的高危因素 1.1年龄和性别脑血管病基本上可以这样认为，它是老年性疾病，随着年龄的增长发病率而上升，55岁以上，年龄每增加10岁，发病率增长一倍，就性别而言，男性比女性发病率高50％。 1.2家族倾向在临床实践中发现，有相当比例，一个家族中有多人患病。是否属于遗传，目前尚未得到证实，但发现有家族倾向的问题，与该家族中高血压病，糖尿病和心脏病的发病率高呈正相关。 1.3高血压目前的研究结果表明，高血压是一种独立的肯定的脑血管病的危险因素。高血压既可致出血性脑血管病发生，又可致缺血性（脑梗死）脑血管病发生。高血压患者（SBP>160或DBP>95mmHg或PP>47mmHg）缺血性和出血性脑卒中的发生率都增高。高血压与脑卒中病死率相关，一项共录入６１项对血压与病死率相关性研究发现，血压水平与脑卒中病死率明显直接相关． 1.4糖尿病糖尿病因其糖代谢的紊乱，可使体内大中小血管硬化、狭窄、血糖度增高，从而致使缺血性脑血管病（脑梗塞）发生。近２０年来，随着中国经济和物质生活不断提高，糖尿病呈迅猛增高的发病趋势，是影响国人健康主要疾病之一，糖尿病是脑卒中独立危险因
论高同型半胱氨酸血症与出生缺陷(一) 论文关键词出生缺陷；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症。 论文摘要出生缺陷是指出生婴儿任何形态结构和功能的异常，是影响人口素质的一个重要因素，其中先天性心脏病的发病率占首位。出生缺陷与同型半胱氨酸代谢异常之间的关系越来越受到人们的重视。该文就同型半胱氨酸的代谢、高同型半胱氨酸血症的产生、同型半胱氨酸致出生缺陷的机理、高同型半胱氨酸血症的防治的研究进展作一综述。 近年来研究证明，高同型半胱氨酸血症是诱发胎儿血管疾病和出生缺陷(birthdefectsBD)的一个独立的危险因素,并认为同型半胱氨酸（homocysteineHCY）代谢异常在先天性心脏病(congenitalheartdefects,CHD)的发病机制中起着重要的作用1]。 1HCY的代谢 HCY来源于饮食中摄取的蛋氨酸，是在肝脏、肌肉及其它一些组织中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸在机体几乎所有组织中的代谢中间产物，它为体内许多物质提供甲基。HCY在正常人体内主要是以蛋白质结合形式存在，游离的HCY很少。其具体的代谢过程如下： 1.1HCY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循环。在这一过程中，HCY在5-甲基四氢叶酸转移酶(又称甲硫氨酸合成酶MS)及甲基钴胺素（维生素B12的活化形式）催化下,由5-甲基四氢叶酸提供甲基，这个反应可在多种组织中发生。5-甲基四氢叶酸来自叶酸代谢，由5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化5,10-亚甲基四氢叶酸生成5－甲基四氢叶酸,在这一过程中,MTHFR需要FDA（维生素B2的活化形式）作为辅酶。 另有部分HCY以甜菜碱做为甲基供体，在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的催化下进行再甲基反应生成甲硫氨酸。 1.2转硫基：HCY可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，此过程需要胱硫醚β合成酶(CBS)的催化及5-磷酸-吡哆醛（维生素B6的活化形式）做为辅酶。HCY与丝氨酸生成胱硫醚后，可在Y-胱硫醚酶的作用下代谢为半胱氨酸和a-酮丁酸，最终氧化分解产生硫酸根。 1.3HCY可以直接释放到细胞外液。因此，HCY代谢受上述各种酶的活性及血清叶酸、维生素B6、维生素Bl2浓度的影响。 2.高HCY血症产生的产生 2.1遗传因素 基因突变将导致HCY代谢途径中酶活性的降低，使HCY水平上升。 2.1.1CBS是HCY代谢中重要的限速酶。在CBS的变异中，人们研究最早和最深入的是C833T、G919A，两个位点的变异均发生在第8外显子，当第8外显子833位上的C转换为T时，肽链的第287位的异亮氨酸转换为苏氨酸，第8外显子的919位上的G转换为A时，肽链的第307位的丝氨酸转换为甘氨酸，其中833位的突变影响了酶与PLP的结合力，临床表现为患者对VitB6治疗敏感，上述两种变异均造成了CBS的酶活性中心空间构象的改变，从而引起酶功能的降低，血中HCY浓度严重升高2]。 2.1.2MTHFR基因定位于染色体1P36.3上,cDNA全长2.2kb。正常的MTHFR活性对于防止HCY 积聚有重要作用。近年来对MTHFR热敏感性多态性的研究很多，当第677位核苷酸C转换为T时，其编码的氨基酸由颉氨酸替代了丙氨酸，可使该酶耐热性及活性下降，从而导致HCY转变为蛋氨酸(甲硫氨酸)的过程出现障碍，造成血HCY浓度升高3]。 2.1.3甲硫氨酸合成酶基因（MS）定位于染色体1q43,已知的人类MS基因突变有十余种,A2756G位点变异可导致919位密码子D→G的缺失突变，使编码的天冬氨酸置换为甘氨酸。由于该密码子编码的氨基酸位于酶活性区域，因此推测该位点突变可能通过改变蛋白质的二级结构使MS活性减弱，从而发生高HCY血症，影响胚胎期心血管等多个器官、系统的发育4]。
缺血性脑血管病的抗血小板药物治 疗 欧阳光明（2021.03.07） 试题正确答案如下： 缺血性脑血管病的抗血小板药物治疗 选择题（共 10 题，每题 10 分） 1 . （单选题）缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作二级预防风险评估量表常用的有哪些（） A .ABCD评分系统 B .Essen量表 C .SPI-II量表 D .以上都是 2 . （单选题）随着Essen量表评分增高，卒中复发风险增加，Essen量表评分大于几分的患者，年卒中复发风险>4％（） A .≥3分
B .≥4分 C .≥5分 D .≥6分 3 . （单选题）建议急性缺血性脑血管病患者在发病后多长时间内服用阿司匹林（） A .24～48 h B .48～72 h C .72～96 h D .96～120 h 4 . （单选题）轻型卒中（NIHSS评分≤3分）患者起病24h内，应尽早给予何种抗血小板药物治疗21d（） A .阿司匹林 B .氯吡格雷 C .氯吡格雷联合阿司匹林 D .以上都不是
5 . （单选题）2014中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南指出哪种抗血小板药物可作为长期二级预防一线用药（） A .阿司匹林 B .氯吡格雷 C .阿司匹林或氯吡格雷 D .以上都不是 6 . （单选题）对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中及高危TIA患者，在发病多长时间内启动双重抗血小板治疗（） A .12h B .24h C .36h D .48h 7 . （单选题）消化道出血患者对症处理选择哪些药物（） A .PPI B .H2受体拮抗剂 C .黏膜保护剂
D .以上都是 8 . （单选题）在使用抗血小板药物前先评估消化道出血的风险，以下哪项是常见的危险因素（） A .消化道溃疡及并发症病史 B .消化道出血史 C .双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗 D .以上都是 9 . （单选题）《2019 阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》指出哪个年龄段可以考虑服用小剂量阿司匹林 (75~100 mg/d) 进行一级预防（） A .40-50岁 B .40-60岁 C .40-70岁 D .40-80 10 . （单选题）不建议下列哪些人群服用阿司匹林进行ASCVD 的一级预防（）
同型半胱氨酸介绍 一，概念 同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫分子的氨基酸。在体内经蛋氨酸脱甲基化生成,主要通过再甲基化和转硫途径代谢。需蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶(CBS)及维生素B12、叶酸、维生素B6参与。酶功能障碍或维生素的缺乏等均可导致同型半胱氨酸升高。 二，致病机理 同型半胱氨酸致病机理:①损伤血管壁导致血管阻塞;②损伤血管内皮细胞; ③促进血小板激活;④增强凝血功能;⑤促进平滑肌增值;⑥细胞毒化作用;⑦刺激LDL氧化等。 三，临床意义 【心脑血管病防治】 美国一项对近万名25-74岁无心血管疾病美国人历时20年之久的研究发现，每天从食用中摄取至少300μg叶酸，可使中风的发生率降低20%，使心血管疾病发生率降低13%。叶酸能保护心血管系统是由于它能降低Hcy水平，而Hcy是引起动脉硬化最终导致心脏病和中风的罪魁祸首。美国心脏协会建议成人摄取400μg叶酸/天，孕妇每600μg叶酸/天。 中度Hcy升高是TIA（短暂性脑缺血发作）与脑卒中的独立的危险因子，叶酸可通过降低Hcy防止出血性卒中的发生。 张氏等研究1698例经冠脉造影确诊的CHD患者,302例冠脉造影阳性及500名健康国人血浆总Hcy、血脂、血糖及其他危险因素的关系，证实高Hcy血症是国人CHD，尤其是MI的独立危险因素，且Hcy水平与CHD严重程度一致。【中国分子心脏病杂志，2003，3（4）：215】Hcy与血脂是心脑血管疾病的2个相互独立的危险因素，与心脑血管病变程度和并发症呈正相关。 美国专家在Framingham心脏病研究项目中发现，Hcy与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来说，Hcy升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加3倍。 【糖尿病及并发症防治】 国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估【现代医药卫生，2005；21（16）：2194】。Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重，与无糖尿病但具相同浓度的Hcy相比，糖尿病患者血浆总Hcy每升高5μmol/L，在未来5年的死亡率将增加3倍。高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展【Kidney Int(suppl),2001;78:S243-245】。 【CRF并发症防治】 慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。高Hcy血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之一，在CRF患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症