生物物理学报2012年4月第28卷第4期:ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol.28No.4Apr.2012:317-323
317-323线粒体铁蛋白与铁相关的神经退行性疾病
赵亚硕1,石振华1,常彦忠1,2
1.河北师范大学生命科学学院，石家庄050024；
2.河北师范大学分析测试中心，石家庄050024
收稿日期：2012-03-12；接受日期：2012-03-27
基金项目：国家自然科学基金项目(10979025)，河北省杰出青年基金项目(C2010002032)
通讯作者：常彦忠，电话：(0311)86267215，E-mail ：chang7676@https://www.doczj.com/doc/931629988.html,
摘要：在哺乳动物体内，线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin ，MtFt ）是一个无内含子的基因编
码的蛋白，与胞质中的H-ferritin 具有较高的同源性，也具有亚铁氧化酶的活性，特异性地在线
粒体中表达。近年来的研究发现，过表达MtFt 可以使线粒体免受由铁引起的氧化损伤。本文主
要介绍MtFt 在结构功能上的特点，及其在与铁相关的一些神经退行性疾病中的保护作用。
关键词：线粒体铁蛋白；氧化应激；神经退行性疾病
中图分类号：Q426；Q58
DOI ：10.3724/SP.J.1260.2012.20038
引言
铁是机体必需的微量元素之一，广泛参与机体的代谢过程，如氧气的运输、DNA 的合
成和电子传递等[1]。机体内的铁水平是受到严格控制的。铁缺乏会影响正常生理功能的发
挥；铁过多则可诱导线粒体内自由基的生成，进而造成脂质过氧化损伤，严重时将导致细
胞死亡[2]。越来越多的研究表明，帕金森氏症(Parkinson's disease ，PD )和阿尔茨海默症
(Alzheimer's disease ，AD )等神经退行性疾病患者脑内神经元的死亡可能与脑铁沉积有关[3]。
而线粒体铁蛋白(mitochondrial ferritin ，MtFt )是一种新发现的铁蛋白，特异性地表达在线
粒体内，它的表达在维持细胞内铁水平及线粒体内的氧化反应方面发挥着重要的作用，进
而为一些与铁沉积相关的神经退行性疾病提供一种保护作用。
MtFt 的分布和功能特点
MtFt 的分布
MtFt 是一种铁储存蛋白，属于ferritn 家族。2001年，Levi 等人[4]首次报道了人类的一
个无内含子的基因编码的新铁蛋白基因，其成熟的表达产物定位在线粒体上，因此命名为
线粒体铁蛋白(mitochondrial ferritin ，MtFt )。最初，他们利用数据库搜索，BLAST 比对人
的基因序列，发现MtFt 基因与人的H-ferritin cDNA 具有很高的同源性。随后，在其他哺乳
动物体内也发现了MtFt 基因的同源基因，比如黑猩猩、小鼠、大鼠和狗。植物和黑腹果蝇317
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铁的组织却不表达[7]，同时发现MtFt 在精子和成红细胞贫血患者的成红细胞中表达量很
高[8]。之后，通过免疫组织化学的研究，发现MtFt 能够在小鼠的心脏、脊髓、肾脏及胰岛
的Langherans 细胞和平滑肌细胞中表达，并且再次确认了MtFt 不在肝脏表达，这表明
MtFt 的蛋白水平可能与铁的储存没有关系[9]。而且，MtFt 主要表达在一些代谢比较旺盛、
耗氧量比较多的细胞内，这可能与线粒体的功能具有一定相关性。
MtFt 的分子特点
人和小鼠的MtFt 都是由无内含子的基因编码，并具有一些加工后假基因的特性，如无
polyA 尾巴残基和侧翼重复序列。人的MtFt 基因定位于染色体5q23.1[7]，小鼠的MtFt 基因定
位于18号染色体，与人的mRNA 具有84%的同源性[9]。哺乳动物的MtFt 编码1kb 左右的
mRNA ，在其mRNA 上并没有铁依赖的IRE 序列[1]，所以，MtFt 的表达并不受IRE/IRP 的
调控[8]。MtFt 的前体由242个氨基酸组成，不同于胞质中的ferritin ，在其N 端有一个由60
个氨基酸组成的信号肽，可以引导其进入线粒体，然后，在蛋白酶的作用下切除信号肽，
成为成熟的蛋白。成熟的MtFt 与H-ferritin 结构相似，它们之间具有79%的同源性。在哺
乳动物体内，MtFt 首先表达的是30kDa 的前体蛋白，进入线粒体之后，切割成为22kDa
的亚基，并在线粒体中堆积形成多聚物[4]，类似于胞质中的ferritin 亚基组成的球状结构，
并且可以聚集大量的铁原子。晶体数据显示，体外重组的MtFt 可以与铁结合，但是其亚铁
氧化酶的活性大大降低[8]。
MtFt 的功能特点
亚铁氧化酶的活性
通过E.coli 体外重组蛋白的晶体数据表明，MtFt 和ferritin 的金属离子结合位点具有相
似性。在哺乳动物体内，胞质内的ferritin 包括H 和L 两种亚基，在不同的组织内，H 和L
亚基按不同的比例，由24个亚基组成异源多聚体，形成近似球状的八面体结构，并且能够
聚集大约4000个铁原子。H 亚型具有亚铁氧化酶的活性，能够将二价铁转化为三价铁，亚
铁氧化酶活性中心有两个铁结合位点，两个铁原子可以与7个氨基酸残基形成配位键，这7
个残基在动物、植物和微生物中都十分保守[7]。L 亚基缺少亚铁氧化酶活性中心，且其同聚
物在体内不能与铁结合。但是，L 亚基可以为铁核的形成提供有效位点，L 亚基的存在提高
了H 亚基的亚铁氧化酶活性中心发挥作用的周转速度[7,8]。与ferritin 不同的是，MtFt 在线粒
体内聚集形成的由24个相同亚基组成的球状结构(见图1)，大约能够结合2000个铁原子。
可能是结构上的不同决定了MtFt 和ferritin 结合铁原子数量的差异。
虽然MtFt 和H-ferritin 都具有亚铁氧化酶的活性，但它们氧化铁离子的能力是不一样
的。体外实验表明，MtFt 是一种高效的ferritin ，能够结合并氧化二价铁的蛋白，但与
H-ferritin 相比，MtFt 的氧化活性相对来说弱一些[11]。H 型亚基的每个活性中心可以氧化48
个二价铁，且氧化酶活性可以再生，而MtFt 只能氧化24个二价铁，其亚铁氧化酶活性不318
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图2Fenton 反应二价铁(Fe 2+)转换为三价铁(Fe 3+)的同时，会把过氧化氢(H 2O 2)催化成为羟自由基
(OH ·)和羟基负离子(OH －)。羟自由基是一种危险的活性氧，会引起脂质、DNA 和蛋白质的损伤
Fig.2Fenton reaction Ferrous (Fe 2+)is reduced to ferric iron (Fe 3+)to catalyze the conversion of
hydrogen peroxide (H 2O 2)to hydroxyl radical (OH ·)and hydroxyl anion (OH －).Hydroxyl radicals
are dangerous oxygen reactive species that will damage lipids,DNA and proteins
个对称轴组成球状结构[8]
Fig.1Cartoon representation of the human
H-ferritin and MtFt (A)The assembled 24-mer
protein of human ferritin,view down the 3-fold
symmetry axis to show the hydrophilic channel
involved in iron [10];(B)The assembled 24-mer MtFt,
view down the four-fold symmetry axis,consisting
in a shell [8]
能再生，氧化活性也较低，这表明，在24个亚基形成的同源多聚体中只有一半的活性中心
有功能，这也决定了MtFt 具有较弱的亚铁氧化酶活性[11]。
两种蛋白在矿化作用方面也有很大的不同。人体内的H-ferritin 结合铁表现出双曲线的
矿化增长曲线，而MtFt 结合铁却表现出S 型动力学曲线，且这一特性类似于L-ferritin 与铁
的结合，这说明MtFt 对细胞内铁浓度的变化很敏感。MtFt 结合铁并使之氧化的特性，表明
MtFt 在线粒体内不仅是一种铁储存蛋白，在铁代谢中可能还发挥着其他的功能[11]。
调节细胞内铁水平再分布
Nie 等人[12]用小鼠的MtFt 稳定转染的H1299细胞，发现过表达MtFt 可以增加IRE-IRP
mRNA 结合，且TfR1的表达增加，但是胞质内ferritin 的合成却减少，同时他们发现，过
表达MtFt 还能降低胞质和线粒体内含有铁硫簇的顺乌头酸酶的活性。与正常细胞相比，过
表达MtFt 的细胞会吸收更多的铁，而且这些铁优先地与MtFt 而不是胞质内的ferritin 结合，
与胞质内的ferritin 相比，MtFt 中的铁更难螯合掉。人们发现转染了MtFt 质粒的肿瘤细胞
的增殖受到抑制[13]，这也间接表明了MtFt 主要表达在精子等不增殖的细胞内[14]。
抵抗氧化应激
线粒体在铁代谢中发挥着重要的作用，铁在线粒体内主要参与血红素和铁硫簇复合物
的形成，而铁硫簇是亚铁氧化酶的重要组成部分，并参与柠檬酸循环和电子传递链过程。
与胞质内的ferritin 类似，MtFt 在线粒体内主要发挥储存过多铁的功能[13]，这对于暴露在高
铁环境中的线粒体无疑是一种保护作用。而线粒体在其呼吸链的电子传递过程中又会产生
活性氧(reactive oxygen species ，ROS )，能与铁通过Fenton 反应(图2)转化为活性更强的
羟自由基，所以，MtFt 能够以截获铁的形式储存铁以减少自由基的产生，从而保护细胞免
受氧化应激损伤[8]。
Fe 2+＋H 2O 2→Fe 3+＋OH ·＋OH －319
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由于蛋白的降解而使MtFt 表达量下降，但并没有影响胞质内铁水平和线粒体内Fe/S 酶的
活性[15]。所以，MtFt 的主要作用是通过调节线粒体内的铁水平来抑制羟自由基产生，进而
发挥细胞保护作用。
MtFt 和与铁相关的神经退行性疾病
胞质内H-ferritin 基因缺失的小鼠出现胚胎致死现象，条件性缺失H-ferritin 基因则会导
致组织严重受损[16,17]。而Thomas 等人[18]发现，MtFt －/－小鼠表型没有异常，对雄性小鼠的生殖
能力也没有影响，他们同时检测了一些与铁代谢相关的指标，包括血清铁水平、红细胞参
数、肝脏和脾脏中的铁含量、肝脏中的hepcidin mRNA 水平，与野生型小鼠相比，MtFt －/－
小鼠的铁代谢水平没有受到影响。所以，在正常生理情况下，MtFt 的作用并不明显。而近
年来，过表达MtFt 在铁过载和氧化损伤中的保护作用越来越受到关注，研究主要集中在白
血病细胞、酵母和苍蝇。但是，与铁过载相关的一些神经退行性疾病的报道却比较少。帕
金森氏症(PD )和阿尔茨海默症(AD )是典型的神经退行性疾病，其共同特点为脑铁的沉
积，但是，关于MtFt 与AD 和PD 的发病机制研究甚少。
MtFt 与帕金森氏症
帕金森氏症是一种多发于中老年人的神经退行性疾病，主要病理特点为黑质致密部的
多巴胺神经元选择性死亡，使得黑质-纹状体通路中的多巴胺释放减少，临床表现为身体
僵硬、静止性震颤和动作缓慢[19,20]。至今，PD 的发病机制尚不明确，但铁代谢紊乱、线粒
体功能失调，以及氧化应激损伤这几方面越来越受到关注[20]。
1989年，Schapira 等人[21]报道了PD 患者黑质中线粒体复合物Ⅰ缺陷，这使得线粒体内
自由基产生增多，同时ATP 合成减少，进而使细胞内外离子失衡，膜电位改变，钙离子内
流，最终导致细胞损伤。通过对PD 患者的尸检发现，在黑质区的非血红素铁含量是升高
的[22]，这表明铁可能参与了由毒性引起的细胞病变。6-羟多巴胺(6-Hydroxydopamine ，
6-OHDA )是儿茶酚胺的羟基化衍生物，其结构与儿茶酚胺类似，是一种有效导致多巴胺神
经元变性的神经毒剂，可用来模拟PD 模型。6-OHDA 能够与线粒体中的ROS 反应生成
H 2O 2、超氧化物和羟自由基[23,24]，进而参加了PD 的发病进程。
Shi 等人[21]推测，MtFt 可能在PD 或者类似的神经退行性疾病中发挥着重要作用。他们
用小鼠的MtFt 稳定转染的人的神经胶质瘤SH-SY5Y 细胞为模型，发现用6-OHDA 处理后，
过表达MtFt 能明显地改善细胞的活力和形态，减少细胞内的ROS 产生，抑制细胞内脂质
过氧化反应和凋亡通路中上游因子的表达，同时还能维持细胞内的膜电位和钙离子通道，
保护线粒体复合物Ⅰ酶的活性。过表达MtFt 维持了细胞正常的LIP 水平，但却使铁在细胞
内再分配，造成了胞质内的铁缺乏。所以，MtFt 能显著地保护由6-OHDA 引起的对神经细
胞的损伤，可能主要是通过调节细胞内铁的分布，进而抑制Fenton 反应，减少ROS 的产320
阿尔茨海默症(AD)俗称老年痴呆症，是一种在正常意识状态下丧失智能的疾病，主
要临床表现为进行性认知功能障碍，而后发展为痴呆，最终导致生活自理能力完全丧失。
AD的主要病理改变是区域性神经元丧失、老年斑和神经纤维缠结，在老年斑周围围绕着
营养障碍性轴突和激活的胶质细胞和星形细胞。老年斑的核心成份是含有39～43个氨基酸
的A-β肽，约有20%的A-β形成二聚体，因而许多学者一致认为A-β的沉积是AD发病的
主要原因。但最近的一些研究表明，铁和一些铁调节蛋白参与了AD的病理过程。通过对
AD患者的尸检发现其脑内有铁沉积的现象。铁和一些铁调节蛋白，如ferritin[25]、转铁蛋白(transferritin，TfR)[22,23]、乳铁蛋白等，在老年斑块和神经纤维缠结处也被检测到[26]，铁在这
些部位的沉积，进一步诱发了氧化应激，这可能是AD致病的一个重要原因。
Ligang等[27]通过原位杂交发现，MtFt mRNA在大脑皮层内主要表达在神经元细胞，且
AD患者的MtFt mRNA表达量要比正常水平高得多。通过Real-time PCR和Western-blot
技术，得知MtFt在AD患者的颞皮质内表达量也是上升的，但是在小脑内并没有显著的变
化。这说明MtFt可能参与了AD的病变。为了进一步研究，他们以人的成神经瘤细胞
IMR32细胞为模型，体外模拟AD。研究发现，用A-β或者过氧硝酸盐处理，细胞内的
MtFt水平并没有变化，而用H2O2处理时，MtFt的表达增加。但是，用A-β和H2O2同时处
理细胞比单独用H
O2处理，MtFt表达升高得会更明显。这可能是因为MtFt的增加是由
2
H2O2诱导的氧化应激引起的，而先前的一些研究表明铁可能介导了A-β引起的氧化应激。
铁不仅能加强A-β的聚集和毒性[28]，还能加剧Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结[29]。此外，
过多的铁还能加剧AD患者脑内的氧化应激[30]。而MtFt具有亚铁氧化酶活性，能将毒性的
二价铁转化成无毒的三价铁，还能截获一部分铁，使细胞免受氧化应激的损伤，所以MtFt
可能在AD中发挥着神经保护的作用。
O2处理稳定转染MtFt的IMR32细胞，发现过表达MtFt能够显著地改善细胞的活用H
2
力。而用H
O2处理IMR32细胞，内源性的MtFt表达升高，但是不能挽回细胞凋亡的局面。
2
O2诱导的细胞凋亡可能出现在MtFt发挥其保护作用之前[25]。这表明，过表达MtFt
所以，H
2
确实能够在抵抗H
O2氧化应激中发挥神经保护的作用，这无疑为AD患者的临床治疗提供
2
了一些理论依据。
调节MtFt在神经细胞中的表达，可以有效防止一些神经退行性疾病的发生，抑制由于
氧化应激引起的细胞凋亡，起到神经保护作用。因此，深入了解并掌握MtFt的表达调控机
制应成为今后研究的重点，这有可能为神经退行性疾病的治疗和预防提供一种新的措施。
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20122.Qian ZM,Shen X.Brain iron transport and
neurodegeneration.Trends Mol Med ,2001,7:103~108
3.Qian ZM,Wang Q.Expression of iron transport proteins
and excessive iron accumulation in the brain in
neurodegenerative disorders.Brain Res Brain Res Rev ,
1998,27:257~267
4.Levi S,Corsi B,Bosisio M,Invernizzi R,Volz A,Sanford
D,Arosio P,Drysdale J.A human mitochondrial ferritin
encoded by an intronless gene.J Biol Chem ,2001,276:
24437~24440
5.Missirlis F,Holmberg S,Georgieva T,Dunkov BC,Rouault
TA,Law JH.Characterization of mitochondrial ferritin in
Drosophila .Proc Natl Acad Sci USA ,2006,103:
5893~5898
6.Zancani M,Peresson C,Biroccio A,Federici G,Urbani A,
Murgia I,Soave C,Micali F,Vianello A,Macr ìF.Evidence
for the presence of ferritin in plant mitochondria.Eur J
Biochem ,2004,271:3657~3664
7.Drysdale J,Arosio P,Invernizzi R,Cazzola M,Volz A,
Corsi B,Biasiotto G,Levi S.Mitochondrial ferritin:A new
player in iron metabolism.Blood Cells Mol Dis ,2002,29:
376~383
8.Levi S,Arosio P.Mitochondrial ferritin.Int J Biochem Cell
Biol ,2004,36:1887~1889
9.Santambrogio P,Biasiotto G,Sanvito F,Olivieri S,Arosio
P,Levi S.Mitochondrial ferritin expression in adult mouse
tissues.J Histochem Cytochem ,2007,55:1129~1137
10.Arosio P,Levi S.Ferritin,iron homeostasis,and oxidative
damage.Free Radic Biol Med ,2002,33:457~463
11.Bou-Abdallah F,Santambrogio P,Levi S,Arosio P,
Chasteen ND.Unique iron binding and oxidation properties
of human mitochondrial ferritin:A comparative analysis with
human H-chain ferritin.J Mol Biol ,2005,347:543~554
12.Nie G,Chen G,Sheftel AD,Pantopoulos K,Ponka P.In
vivo tumor growth is inhibited by cytosolic iron deprivation
caused by the expression of mitochondrial ferritin.Blood ,
2006,108:2428~2434
13.Chitambar CR.Cellular iron metabolism:Mitochondria in
the spotlight.Blood ,2005,105:1844~1845
14.Arosio P,Levi S.Cytosolic and mitochondrial ferritins in
the regulation of cellular iron homeostasis and oxidative
damage.Biochim Biophys Acta ,2010,1800:783~792
15.Campanella A,Rovelli E,Santambrogio P,Cozzi A,Taroni
F,Levi S.Mitochondrial ferritin limits oxidative damage
regulating mitochondrial iron availability:Hypothesis for a
protective role in Friedreich ataxia .Hum Mol Genet ,2009,
18:1~11
Pharmacokinet ,2005,44:1135~116417.Weinshilboum R.Inheritance and drug response.N Engl J Med ,2003,348:529~53718.Bartnikas TB,Campagna DR,Antiochos B,Mulhern H,Pondarre C,Fleming MD.Characterization of mitochondrial ferritin-deficient mice.Am J Hematol ,2010,85:958~96019.Parkinson J.An essay on the shaking palsy.1817.J Neuropsychiatry Clin Neurosci ,2002,14:223~236;discussion 22220.Halliwell B.Reactive oxygen species and the central nervous system.J Neurochem ,1992,59:1609~162321.Schapira AH,Cooper JM,Dexter D,Clark JB,Jenner P,Marsden CD.Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease.J Neurochem ,1990,54:823~82722.Dexter DT,Wells FR,Agid F,Agid Y,Lees AJ,Jenner P,Marsden CD.Increased nigral iron content in postmortem parkinsonian https://www.doczj.com/doc/931629988.html,ncet ,1987,2:1219~122023.Cohen G.Oxy-radical toxicity in catecholamine neurons.Neurotoxicology ,1984,5:77~8224.Gee P,Davison AJ.Intermediates in the aerobic autoxidation of 6-hydroxydopamine:Relative importance under different reaction conditions.Free Radic Biol Med ,1989,6:271~28425.Connor JR,Menzies SL,St Martin SM,Mufson EJ.A histochemical study of iron,transferrin,and ferritin in Alzheimer's diseased brains.J Neurosci Res ,1992,31:75~8326.Castellani RJ,Moreira PI,Liu G,Dobson J,Perry G,Smith MA,Zhu X.Iron:The redox-active center of oxidative stress in Alzheimer disease.Neurochem Res ,2007,32:1640~164527.Wang L,Yang H,Zhao S,Sato H,Konishi Y,Beach TG,Abdelalim EM,Bisem NJ,Tooyama I.Expression and localization of mitochondrial ferritin mRNA in Alzheimer's disease cerebral cortex.PLoS One ,2011,6(7):e2232528.Duce JA,Bush AI.Biological metals and Alzheimer's disease:Implications for therapeutics and diagnostics.Prog Neurobiol ,2010,92:1~1829.Yamamoto A,Shin RW,Hasegawa K,Naiki H,Sato H,Yoshimasu F,Kitamoto T.Iron (III)induces aggregation of hyperphosphorylated tau and its reduction to iron (II)reverses the aggregation:Implications in the formation of neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease.J Neurochem ,2002,82:1137~114730.Altamura S,Muckenthaler MU.Iron toxicity in diseases of aging:Alzheimer's disease,Parkinson's disease and atherosclerosis.J Alzheimers Dis ,2009,16:879~895322
Neurodegenerative Diseases
ZHAO Yashuo1,SHI Zhenhua1,CHANG Yanzhong1,2
1.College of Life Science,Hebei Normal University,Shijiazhuang050024,China；
2.Instrumental Analysis Centers,Hebei Normal University,Shijiazhuang050024,China
This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China(10979025),and the Hebei Outstanding Youth Science Foundation(C2010002032)
Received:Mar12,2012Accepted:Mar27,2012
Corresponding author:CHANG Yanzhong,Tel：+86(311)86267215,E-mail:chang7676@https://www.doczj.com/doc/931629988.html,
Abstract:In the mammalia,mitochondria ferritin(MtFt)was encoded by intronless genes,it has high homology with cytoplasmic of H-ferritin and has ferrousoxidase activity.The MtFt is specifically targeted to mitochondria.Recent studies found that MtFt overexpression had a role in protecting mitochondria from iron-induced damage.This paper mainly introduces the structure and function of MtFt and the defense of MtFt in some of the iron-related neurodegenerative diseases.
Key Words:Mitochondria ferritin;Oxidative stress;Neurodegenerative diseases
DOI:10.3724/SP.J.1260.2012.20038
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https://www.doczj.com/doc/931629988.html,｜ACTA BIOPHYSICA SINICA
第五节中枢神经系统常见疾病 一、颅脑先天发育异常 【病理基础】颅脑先天畸形及发育异常是由胚胎期神经系统发育异常所致。分类方法很多，本节从诊断和鉴别诊断出发，按病变的解剖部位进行分类可分为中线部位的病变、神经皮肤综合征、神经元和脑回形成异常。 中线部位的病变：脑膜和脑膜脑膨出、胼胝体发育不良、chiari畸形、Dondy-Walker综合征、透明隔囊肿、透明隔缺如、胼胝体脂肪瘤等。神经皮肤综合征：结节性硬化、脑-三叉神经血管瘤病（sturge-weber 综合征）、神经纤维瘤等。 神经元和脑回形成异常：无脑回畸形、小脑回畸形、脑裂畸形、脑灰质异位。 【临床表现】轻者无明显临床表现。重者可有智力障碍、癫痫、瘫痪及各种神经症状体征，容易伴有其他器官和组织发育异常和疾病。【影像学表现】 1、脑膜和脑膜脑膨出：CT和MRI表现颅骨缺损、脑脊液囊性肿物或软组织肿物、脑室牵拉变形并移向病侧。 2、胼胝体发育不良：CT和MRI表现两侧侧脑室明显分离，侧脑室后角扩张，第三脑室上移，插入两侧脑室之间。可伴有其他发育畸形如胼胝体脂肪瘤、多小脑畸形等。 3、chiari畸形：小脑扁桃体向下延伸至枕骨大孔平面以下5mm以上，邻近第四脑室、小脑蚓部及脑干位置形态可正常或异常，常伴有脊髓
空洞症和Dondy-Walker综合征。 4、Dondy-Walker综合征：在MRI矢状面后颅凹扩大，直窦和窦汇上移至人字缝以上，小脑发育不全等，并发脑积水。 5、无脑回畸形：CT和MRI均显示大脑半球表面光滑，脑沟缺如，侧裂增宽，蛛网膜下腔增宽，脑室扩大。 6、脑裂畸形：脑皮质表面与侧脑室体部之间存在宽度不等的裂隙，裂隙两旁有厚度不等灰质带。 7、脑灰质异位：CT和MRI均见白质区内异位灰质灶，多位于半卵圆中心，并发脑裂畸形。 8、结节性硬化：CT表现为两侧室管膜下或脑室周围多发小结节状钙化。 9、脑-三叉神经血管瘤病（sturge-weber综合征）：CT和MRI表现病侧大脑半球顶枕区沿脑沟脑回弧条状钙化。伴有脑发育不全和颅板增厚。 10、神经纤维瘤病：CT和MRI表现颅神经肿瘤（听神经、三叉神经和颈静脉孔处），常并发脑脊髓肿瘤、脑发育异常和脑血管异常。二、颅脑损伤 （一）脑挫裂伤（contusion and laceration of brain） 【病理基础】脑外伤引起的局部脑水肿、坏死、液化和多发散在小出血灶等。可分为三期 1、早期：伤后数日内脑组织以出血、水肿、坏死为主要变化。 2、中期：伤后数日至数周，逐渐出现修复性病理变化（瘢痕组织和
第十三章线粒体疾病 广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA 与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。 第一节疾病过程中的线粒体变化 线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。
第二节线粒体疾病的分类 根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。 一、生化分类 根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。 表13-1 线粒体疾病的生化分类 二、遗传分类 根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。 表13-2 线粒体疾病的遗传分类
2017年2月第43卷第1期 现代临床医学JOURNALOFMODERNCLINICALMEDICINE Feb. 2017 Vol. 43 No. 1 活化蛋白L在神经系统疾病中的研究进展 张益梅,李经伦 (西南医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州 646000)【摘要】活化蛋白-1(AP-1)是一类二聚体的反式调节因子，其作用十分广泛，对细胞的增殖、存活和凋亡等重要生理过程具有调控作用。许多体内外实验均证实，A P-1与脑血管疾病、神经退行性疾病、癫痫和脑胶质瘤等神经系统常见疾病有密切联系。本文就AP-1的组成、调节及其与以上疾病的关系作简要综述。 【关键词】活化蛋白L ( AP-1 )$c-Jun$ JNK$信号传导 【中图分类号】R741.02 【文献标识码】A DOI: 10. 11851/j. issn. 1673-1557. 2017. 01. 002 优先数字出版地址：http://www. cnki. net/kcmKdetail/51. 1688. R. 20170111.1123.004. html 活化蛋白-1(activated protein-1,AP-1)是一*类重要 的真核细胞转录因子，是诸多细胞信号传导途径在细 胞核内的交汇点，有细胞内信号传导的第三信使之称，是基因转录调控的分子开关，能与许多基因上的AP-1位点结合，启动多种与细胞分裂和增殖相关基因的转 录，参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程。 1AP-1的组成 AP-1是一个集体名词，主要由Jun蛋白卜-(<、^ Jun、Jun-B、Jun-D)、Fos 蛋白(v-fos、c-fos、Fos-B、F r1、Fra2 )、激活转录因子（activatingtranscription factor, ATF;包括 ATF2、ATF3//RF1、B-ATF)、Jun 二聚化伴 侣（JDP1、JDP2 )*1]、Maf蛋白（v-Maf、c-Maf、NT)家族 组成的同源或异源二聚体[2]。在不同细胞中AP-1的组成不同。这些蛋白都属于亮氨酸拉链蛋白，它们的 一级结构都具有一个保守的亮氨酸拉链（leucine ip p e T结构，即蛋白质分子肽链上每7个氨基酸重复 出现一个亮氨酸残基，这些亮氨酸残基都在！螺旋同 一个方向上出现，两个相同结构的两排亮氨酸残基能 以疏水键结合成二聚体，通过这一特殊结构家族间或 不同家族成员相互作用，形成不同的二聚体。Jun蛋 白和ATF蛋白可形成同源二聚体，Jun蛋白的结构高 度同源，其除了可形成同源二聚体外，还可与AP-1家 族的其他蛋白ATF和FoS蛋白结合形成更稳定的异源 二聚体。Jun同源和Jun-Fos异源二聚体识别相同的 DNA结合位点，B L!TPA反应元件（其序列为TGAG/ CTCA)，Jun-ATF异源二聚体和A T F同源二聚体识别 称为CR E的序列（TGACGTCA)[3],Fos蛋白、Maf蛋 白则不能形成同源二聚体，Maf蛋白只与c-fos形成异 源二聚体，而不能结合c-un。在哺乳动物体内，AP-1的主要成分是Jun和Fos。单独的c-Jun和c-fos是没有生物学功能的。Jun蛋白可以形成同源二聚体，亦 可与Fos或Fras形成更加稳定的异源二聚体，而Fos 则只能与Jun形成异源二聚体，故可以用C-Jun蛋白的 表达量来反映AP-1的表达[4]。不同的二聚体形式，其 稳定性及与DNA的结合能力不同，在静息状态下，AP-1的分子结构以c-Jun同源二聚体为主，当细胞受到佛 波醋(TPA)、血清、生长因子、细胞因子、神经递质和紫 外线等刺激时，c-u n和C-fo s的表达水平增高，此时 AP-1以c-Jun、c-fos异源二聚体的形式存在，此形式较 c-Jun同源二聚体稳定，且与DNA连接和诱导转录能 力也大大增强。 2 AP-1的调节 AP-1的活性调节十分复杂，包括自身组分的差异 表达、转录水平调节、翻译后调节及与其他癌蛋白和辅 助蛋白相互作用的调节，其中翻译后调节是AP-1的主 要调节方式[5]。自身组分的差异表达是对其功能最基 本的调节。AP-1成员之间存在着相互促进或拮抗作 用。c-Jun是AP-1的主要成分，如前所述，它可通过亮 氨酸拉链与其他蛋白形成复合物，如Jun-B、Jun-D、ATF家族成员，不同的组合其作用不尽相同。在某些 情况下，Jun-B可与Jun、Fos或Fos-B形成非活化的异 源二聚体，通过竞争与AP-1位点的结合来抑制AP-1的活化，Jun-B表现出抑制c-Jun的活性效应，而Jun-D 对c-un具有一定的增强作用。许多细胞外信号主要 通过控制构成AP-1成分蛋白的转录，从而调控AP-1白的 量 及转 录 因性。AP-1 的 调 主要是磷酸化调控。转录因子在磷酸化水平的调控主 要有3类：一是调控胞核移位。这类转录因子包括 NF-B、NF-A T等;二是调控其DNA结合能力，转录因 子被磷酸化后其DNA的结合能力可表现为增强（如 通信作者：李经伦，ljl031611@163. com 7
疼痛实验动物模型 科研探索2007-04-25 23:11:36 阅读147 评论0 字号：大中小订阅 疼痛是机制非常复杂的神经活动。疼痛研究已经成为当前神经科学研究的重要课题之一。由于疼痛机制的复杂性，使得在患者身上研究与疼痛有关的神经机制成为不可能的事。因而，我们的研究需要相应的动物模型。本章介绍了在现代神经科学研究中常用的疼痛动物模型。在概要介绍了疼痛研究的意义及其现状之后，重点介绍了在生理痛研究和急性、慢性病理痛研究中所应用的动物模型。生理痛的模型即常用的动物伤害性感受阈测定法；急性病理痛的模型则主要是各种急性炎症模型模型；慢性病理痛的模型则包 括慢性炎症模型和慢性神经损伤模型。 前言 疼痛(pain)是人们一生中经常遇到的不愉快的感觉。它提供躯体受到威胁的警报信号，是生命不可缺少的一种特殊保护功能。另一方面，它又是各种疾病最常见的症状，也是当今困扰人类健康最严重的问题之一。近年来，仅在美国就有三至四千万人患有慢性痛。据估计，美国每年用于治疗慢性痛的费用约为400~600亿美元；澳大利亚每年用于治疗疼痛的费用占全部医疗费用的40%。随着医学的进步和人类生活水平的提高，烈性传染病逐渐得到控制，疼痛在人的身心痛苦和医疗费用消耗上的相对地位将越来越重要。 由于难以在人体对疼痛进行深入的机制研究，有必要建立疼痛的动物模型。但疼痛是是包括性质、强度和程度各不相同的多种感觉的复合，并往往与自主神经系统、运动反应、心理和情绪反应交织在一起，它既不是简单地与躯体某一部分的变化有关，也不是由神经系统某个单一的传导束、神经核和神经递质进行传递的，所以很难将某种客观指标与疼痛直接联系起来。因而，我们只能根据模型动物对伤害性刺激的 保护反应和保护性行为来推测它们的疼痛程度。 伤害性感受(nociception)和痛觉是两个有密切关系但又不相同的概念。前者是指中枢神经系统对由于伤害性感受器的激活而引起的传入信息的加工和反应，以提供组织损伤的信息；痛觉则是指上升到感觉水 平的疼痛感觉。两者之间有时并没有严格的相关性。 生理痛模型与常用的痛阈测定法 概述 为了能够对痛觉现象及其机制作深入细致的观察，特别是在中枢神经系统的形态学、细胞生物学和分子生物学水平研究痛觉机制，必须建立动物的痛觉模型。又由于痛觉是意识水平的感觉，我们无法确定动物是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为反应。因而在下文的描述中有时用伤害性感受阈 (nociceptive threshold)取代痛阈(pain threshold)。 正常情况下，疼痛是机体对外界伤害性刺激的感受，它是一种报警系统，提示实存的或潜在的组织损伤的可能性。如果这种伤害性刺激是可以回避的，那么痛觉就是一种具有完全的积极意义的感觉形式，称为生理痛。这种意义上的疼痛模型实际上就是对伤害性感受阈的测量。它是通过观察动物对伤害性温度 和机械刺激的逃避反应实现的。 如果动物遇到无法逃避的伤害性刺激，就会引起它的情绪反应，发出嘶叫声。这是需要高级神经中枢配合的反应，并且不受局部运动功能的影响。因而，在伤害性刺激下引起的嘶叫反应也可以作为伤害性 感受阈的测量指标。 热辐射-逃避法 这是最常见的伤害性感受阈测量方式。最常用的有热辐射-甩尾法、热辐射-甩头法和热辐射-抬足法。
第八章中枢神经系统脱髓鞘疾病 一、选择题 【A型题】 1．下列哪项不是脱髓鞘疾病常见的病理改变： A．神经纤维髓鞘破坏 B．病变分布于中枢神经系统白质 C．小静脉周围炎性细胞浸润 D．神经轴索严重坏死 E．神经细胞相对完整 2．下列哪项与多发性硬化发病机制无关： A．病毒性感染 B．自身免疫反应 C．环境因素如高纬度地区 D．血管炎导致缺血 E．遗传易感性 3．多发性硬化最常见的临床类型是： A．复发-缓解型 B．继发进展型 C．原发进展型 D．进展复发型 E．良性型 4．女性，24岁，一年前疲劳后视力减退，未经治疗约20余日好转，近1周感冒后出现双下肢无力和麻木，2日前向右看时视物双影。最可能的诊断是：
A．球后视神经炎 B．重症肌无力 C．多发性硬化 D．脑干肿瘤 E．脊髓压迫症 5．一青年，7个月前因轻截瘫诊断急性脊髓炎住院治疗，2周后基本痊愈；近20天来感觉四肢发紧、阵发性强直伴剧烈疼痛，用芬必德无好转，入院时查头部MRI及BAEP、SEP和VEP均正常。对确诊多发性硬化最有价值的是： A．脑电图检查 B．CSF-IgG指数增高和寡克隆IgG带(+) C．检查发现有感觉障碍平面 D．Lhermitte征(+) E．脊髓MRI检查 6．男性，40岁，因感冒半月后出现性情改变如欣快、暴躁和猜疑，以及EEG弥漫性慢波，以脑炎诊断住院20天，经治疗病情明显好转，准备3日后出院。但患者病情反复，新出现下列哪种情况更应考虑MS： A．视力减退并排除眼科疾病 B．局灶性癫痫发作 C．查到感觉障碍 D．双侧Babinski征(+) E．头颅MRI检查有信号异常 7．一中年患者因感冒半月后出现眼球震颤、声音嘶哑、共济失调和平衡障碍。最不可能的疾病是： A．脱髓鞘脑炎 B．多发性硬化 C．Fisher综合征 D．橄榄桥脑小脑萎缩(OPCA)
兰州交通大学化学与生物工程学院综合能力训练Ⅰ——文献综述 题目：线粒体疾病的最新研究进展 作者：朱刚刚 学号：201207730 指导教师：谢放 完成日期：2014-7-16
线粒体疾病的最新研究进展 摘要：本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。 关键词：线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。 引言：线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。 有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。一、线粒体功能障碍 1线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为: (1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络；(2)内外膜间随机分布横跨两端，宽20nm 的接触点；(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状，相互间可连接或融合，呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白；内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物I~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-ducing factor，AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔(mitochondrialper-meabletransition pore，MPTP)存在于接触点；三羧酸循环(TCA cycle)酶系、存储钙离子的致密颗粒及线粒体基因组则包含于基质中。【1】与核基因组(nDNA)不同，mtDNA 结构简单，仅含16 569 个碱基，编码2 种rRNA、22 种tRNA和13种参与呼吸链形成的多肽。通常裸露且不含内含子，既缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统，又靠近内膜呼吸链，极易受环境影响，突变频率比nDNA 高10~20 倍。 1.2线粒体功能作为糖、脂肪、氨基酸最终氧化释能的场所，线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化、合成ATP，为生命活动提供直接能量。除此以外，它还扮演着多种角色，其中之一是充当“钙库”，参与细胞内钙离子的信号传导。
兰州交通大学化学与生物工程学院 综合能力训练I 文献综述 题目：线粒体疾病的最新研究进展 作者：朱刚刚
学号：201207730 指导教师：谢放 完成日期：2014-7-16 线粒体疾病的最新研究进展 摘要：本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。 关键词：线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。 引言：线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。 有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。 一、线粒体功能障碍 1线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1 线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而 成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为：(1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络；⑵内外膜间随机分布横跨两端，宽20nm的接触点；(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状，相互间可连接或融合，呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子 通道蛋白；内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物l~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-dueing factor，AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP 转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔
基金项目:浙江省自然科学基金(Y2080132)。收稿日期:2009-09-10;修回日期:2009-11-09 作者简介:潘婕(1985-),女,在读硕士研究生,主要从事神经系统疾病的研究。通讯作者:罗本燕(1962-),女,博士,教授,主任医师,主要从事神经变性疾病、神经心理学、脑血管病的研究。 自噬与神经系统疾病研究进展 潘婕,汪敬业 综述 罗本燕 审校 浙江大学医学院附属第一医院,浙江省杭州市 310003 摘 要:自噬是细胞内降解/再循环系统,被称为II 型程序性细胞死亡。近年来研究表明自噬广泛参与神经系统发育以 及脑缺血、痴呆、帕金森病等神经系统重大疾病的发生与发展,但在自噬对神经细胞死亡的作用上还存在较大争议。本文就自噬与神经系统疾病的关系研究进展加以综述,从而有助于今后深入探索自噬在神经系统疾病中的功能并开辟神经系统疾病新的治疗方向。 关键词:自噬;神经系统疾病;细胞死亡 自噬是40多年前学者在电镜下观察到的一种细胞结构,然而,直到最近几年科学家才逐渐认识到自噬的重要功能,尤其是2005年5Sc i ence 6杂志将细胞自噬评为该年度六大科技热点研究之首,自噬相关研究得以迅速进展。自噬通过降解细胞内小分子物质、细胞器或细胞膜,一方面帮助细胞清除受损伤或衰老的细胞器、不再需要的生物大分子以及细胞内异物;另一方面也为细胞内细胞器的构建提供原料,即细胞结构的再循环;同时在应激或饥饿时尚能为细胞提供生存必须的营养物质以帮助细胞度过难关。自噬的过度发生也可诱导细胞发生程序性死亡,被称为II 型程序性细胞死亡,参与多种疾病的发生发展 [1] 。近年来自噬在神经 系统领域的研究成果丰硕,这使我们对其在某些重大疾病中的作用有了更加深入的认识,但这些研究的结果并不一致,自噬在神经细胞死亡上是起保护作用还是促进作用尚存在较大争议。本文试图全面综述该领域的最新研究进展,以期为今后更加深入探索自噬在神经系统中的功能提供参考。1 自噬概况 真核生物中自噬根据待降解物被转运到溶酶体内的途径不同分为大自噬(m acroautopha gy)、小自噬(m icr oa utophagy )以及分子伴侣介导的自噬(c ha peron 2mediate d autophagy,C MA )3种,通常所说的自噬即大自噬。自噬发生需要众多分子的参与,如自噬相关基因(aut ophagy 2rel ated gene ,Atg)、微管相关蛋白轻链3(m icrot ubule 2associate d protei n li ght c ha i n 3,LC3)等。 2 自噬与神经系统退行性疾病 神经系统退行性疾病的发生与异常蛋白的聚集密切相关,而自噬参与细胞内大分子和细胞器的降解从而维持正常的细胞代谢和生理功能,在对Atg5[2] 以及A t g7 [3] 基因敲除的研究中均发现脑内 大量神经元出现退变而死亡,并产生行为学损害。从而提出自噬在神经退行性疾病中可能扮演了极为重要的角色,且随着研究的深入蛋白异常聚集的具体机制也得以逐渐阐明。2.1 帕金森病 A 2突触核蛋白(A 2synuclei n )是帕金森病(Par 2ki nson .s di sease ,PD )的重要致病蛋白。研究发现,a 2synuclein 与溶酶体相关膜蛋白2(l ysoso m e 2associ 2ated m e mbra ne pr ote i n 22,LA MP 22)有高度的亲合性,但a 2synuclei n 并不能通过C MA 途径转运至溶酶体内降解,这种高亲合性反而促进了a 2synuclein 以及其它蛋白的聚集 [4] 。除此之外,a 2synuclei n 修饰改 变也与PD 发生相关。M arti nez 2V icente 等[5] 研究发 现修饰抑制了a 2synuclei n 通过C MA 途径降解,但并不抑制其他蛋白的降解,而经多巴胺处理后的a 2synuclein 在抑制自身降解同时也促进了其他蛋白的异常聚集,这提示多巴胺抑制自噬可能造成多巴胺神经元选择性死亡而产生P D 。肌细胞增强因子2D (MEF 2D )通过与H sc70结合发挥正常功能是维持神经元存活的关键,Yang 等 [6] 研究发现A 2sy 2 nuclei n 转基因小鼠以及P D 患者神经元内MEF 2D
第六章线粒体遗传病 （一）选择题(A型选择题) 1．下面关于线粒体的正确描述是______。 A.含有遗传信息和转译系统 B.线粒体基因突变与人类疾病基本无关 C.是一种完全独立自主的细胞器 D.只有极少量DNA，作用很少 E.线粒体中所需蛋白质均来自细胞质 2. 关于线粒体遗传的叙述，不正确的是______。 A．线粒体遗传同样是由DNA控制的遗传 B．线粒体遗传的子代性状受母亲影响 C．线粒体遗传是细胞质遗传 D．线粒体遗传同样遵循基因的分离规律 E．线粒体遗传的表现度与突变型mtDNA的数量有关。 3．以下符合mtDNA结构特点的是______。 A.全长61569bp B.与组蛋白结合 C.呈闭环双链状 D.重链（H链）富含胞嘌呤 E.轻链（L链）富含鸟嘧啶 4.人类mtDNA的结构特点是______。 A. 全长，不与组蛋白结合，为裸露闭环单链 B. 全长，不与组蛋白结合，分为重链和轻链 C. 全长，与组蛋白结合，为闭环双链 D. 全长，不与组蛋白结合，为裸露闭环单链 E. 全长，不与组蛋白结合，为裸露闭环双链 5．下面关于mtDNA的描述中，不正确的是______。 A．mtDNA的表达与核DNA无关 B．mtDNA是双链环状DNA C．mtDNA转录方式类似于原核细胞 D．mtDNA有重链和轻链之分 E．mtDNA的两条链都有编码功能
6．线粒体遗传属于______。 A.多基因遗传 B.显性遗传 C.隐性遗传 D.非孟德尔遗传 E.体细胞遗传 7. 线粒体中的tRNA兼用性较强，tRNA数量为______。 个个个个个 8．mtDNA编码线粒体中______。 A. 全部呼吸链-氧化磷酸化系统的蛋白质 B. 约10%的蛋白质 C. 大部分蛋白质 D. 线粒体基质中的全部蛋白质 E. 线粒体膜上的全部蛋白质 9. 目前已发现与mtDNA有关的人类疾病种类约为______。 A. 100余种 B. 10多种 C. 60多种 D. 几十种 E. 种类很多10．UGA在细胞核中为终止密码，而在线粒体编码的氨基酸是______。 A．色氨酸 B．赖氨酸 C．天冬酰胺 D．苏氨酸 E．异亮氨酸11．每个线粒体内含有mtDNA分子的拷贝数为______。 A．10～100个 B．10～20个 C．2～10个 D．15～30个 E．105 12．mtDNA中编码mRNA基因的数目为______。 A．37个 B．22个 C．17个 D．13个 E．2个 13．关于mtDNA的编码区，描述正确的是______。 A.包括终止密码子序列 B.不同种系间的核苷酸无同源性 C.包括13个基因 D.各基因之间部分区域重叠 E.包括启动子和内含子 14．关于mtDNA的D环区，描述正确的是______。 A.是线粒体基因组中进化速度最慢的DNA序列 B.具有高度同源性 C.包含线粒体基因组中全部的调控序列 D.突变率较编码区低 E.是子代H链在复制过程中与亲代H链发生置换的部位 15．mtDNA中含有的基因为______。 A. 22个rRNA基因，2个tRNA基因，13个mRNA基因
第十三章线粒体疾病 一、教学大纲要求 １．掌握线粒体DNA突变的主要类型。 ２．熟悉线粒体疾病的分类。 ３．了解主要的线粒体疾病的遗传学机理。 ４．了解核DNA与线粒体疾病的关系。 二、习题 （一）A型选择题 1．狭义的线粒体病是 A．线粒体功能异常所致的疾病B．mtDNA突变所致的疾病 C．线粒体结构异常所致的疾病D．线粒体数量异常所致的疾病 E．mtDNA数量变化所致的疾病 2．点突变若发生于mtDNA rRNA基因上，可导致 A．呼吸链中多种酶缺陷B．电子传递链中某种酶缺陷 C．线粒体蛋白输入缺陷D．底物转运蛋白缺陷 E．导肽受体缺陷 3．常见的mtDNA的大片段重组是 A．插入B．重复C．易位D．缺失E．倒位 4．mtDNA大片段的缺失往往涉及 A．多个A TPase8基因B．多个ND基因C．多个tRNA基因 D．多个rRNA基因E．多个多种基因 5．Leber遗传性视神经病患者最常见的mtDNA突变类型是 A．G14459A B．G3460A C．T14484C D．G11778A E．G15257A 6．与增龄有关的mtDNA突变类型主要是 A．点突变B．缺失C．重复D．nDNA突变E．基因组间交流缺陷 7．线粒体脑肌病的特征是 A．肌纤维中呼吸链酶活性正常B．肌纤维中呼吸链酶活性缺陷C．中枢神经系统呼吸链酶活性缺陷D．呼吸链酶活性正常的神经细胞与酶活性缺失的神经细胞混合E．呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合 8．mtDNA突变诱导糖尿病的机制可能是 A．β细胞不能感受血糖值B．糖原异生降低C．脂肪细胞增殖分化失控D．β细胞稳定性增高E．细胞中8-OH-dG含量增多 （二）X型选择题 1．mtDNA突变类型包括 A．缺失B．点突变C．mtDNA数量减少D．插入E．重复2．与线粒体功能障碍有关的疾病是 A．肿瘤B．帕金森病C．Ⅱ型糖尿病D．白化病E．苯丙酮尿症
神经退行性疾病 神经退行性疾病，以特异性神经元的大量丢失为主要特征，是一类进行性发展的致残，严重可致死的复杂疾病。其可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病，前者主要包括中风、脑损伤; 后者主要包括肌萎缩侧索硬化症( ALS) 、亨廷顿病( HD) 、帕金森病( PD) 、阿尔茨海默病( AD) 等。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变是它们的共同点。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增多。目前，美国就有4百万人患有AD，每年因AD死亡的人数约十万，每年的医疗费用高达600亿美元。我国有关AD的流行病学研究尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的患病率约为4％，年发病率为0．6～1．2％。PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，65岁以上人群中患病率为2％。此外，Huntington舞蹈病，不同类型脊髓小脑共济失调，肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等则可发生于不同年龄。 多年来，由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物家，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现。这些研究结果不但为该类疾病病变机理的阐明提供了有用的资料，而且为寻找相应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。 神经退行性疾病药物作用新靶点： 目前基于对神经退行性病变机理的研究，近年有人提出神经细胞保护这个概念。人们试图通过以下3种途径来保护神经细胞，防止其退行性改变。即：(1)抑制神经细胞退行性改变的启动因子(如Aβ，一氧化氮，自由基，兴奋性毒性及炎性细胞因子等)；(2)阻断神经细胞退行性改变的信号传导(如细胞凋亡等)过程；(3)激活内源性神经保护机制(如神经营养因子等)。 一、神经保护剂 1 钙离子拮抗剂：正常情况下细胞膜具有将细胞内的Ca2+泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。AD 患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内Ca2+超载。钙拮抗剂通过阻断钙通道或者拮抗钙蛋白酶，减少因钙内流所导致的神经细胞损伤和死亡，改善患者的记忆和认知功能。此外，也可以抑制Ca2+ 的超载，减轻血管张力，预防血管痉挛，保持组织活力。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、维拉帕米、盐酸氟桂嗦等。 2 抗氧化药物：自由基可导致神经元过氧化损伤，引起神经元退行性变，抗氧化剂通过清除或减少氧自由基、保护神经元免受自由基的损害，以延缓和阻止神经细胞的退行性变。研究发现，天然抗氧化剂（如茶多酚），对肿瘤有明显预防和抑制作用，且对PD 有明显预防和防治作用；银杏黄酮对心脑血管病有明显预防和治疗作用；大豆异黄酮和尼古丁对AD 有预防作用；山楂黄酮对中风有明显预防和治疗作用。 3 NMDA 受体拮抗剂：谷氨酸盐的过度释放使对钙离子高度通透的电压依赖型NMDA 受体过度激活，导致钙内流过多，并最终诱导神经细胞死亡及一系列急性或慢性神经退行性疾病的发生。人参皂苷Rb3能降低NMDA 引起的神经元〔Ca2+〕i 增加，可能是通过抑制NMDA 受体引起的钙内流，减轻钙超载，从而防止脑缺血缺氧性损伤。石杉碱甲能抑制NMDA 所致大脑皮质、突触质膜的毒性。美金刚胺是NMDA 受体的拮抗剂，能拮抗兴奋性氨基酸对神经元的毒性。 4 抗炎药物：激活的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、入侵的T 细胞以及过度产生的炎症介质组成了神经炎症反应，可能危害神经元的存活。尽管神经炎症并不一定是神经退行性疾病的始发因素，但是持续的炎症反应会导致疾病的进行性加重，使神经炎症与神经元病变之间构成恶性循环，最终导致更多的神经元死亡。鉴于炎症在神经退行性疾病模型慢性神经变性中的重要作用，提示抗炎药物可能具有神经保护作用。这类药物有吲哚美辛、布洛
中国组织化学与细胞化学杂志 CHINESE JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY AND CYTOCHEMISTRY 第27卷第6期2018年12月 V ol .27.No .6December .2018 〔收稿日期〕2018-10-10 〔修回日期〕2018-12-03 〔基金项目〕 重庆市基础与前沿研究计划项目（CSTC2014j -cyjA10077） 〔作者简介〕牟长河，男（1977年），汉族，主治医师 *通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：Haolei1102@https://www.doczj.com/doc/931629988.html, 神经干细胞在神经系统疾病中的研究应用进展 牟长河1 ，郝磊 2* （1中国人民解放军陆军第958医院神经内科，重庆 400020；2中国科学院大学附属重庆仁济医院神经内科， 重庆400062） 〔摘要〕随着神经干细胞理论的提出，为神经系统疾病的治疗带来了很大的希望。神经干细胞（NSCs ）是指自我更新、且具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等多向分化潜能的细胞。当中枢神经系统受到损伤或退行性变时，内源性神经干细胞开始启动神经修复，但受到数量及微环境的影响，作用非常有限。近年，人们采用各种体外培养方法，可以获得一定数量的外源性神经干细胞，在神经干细胞移植治疗各种神经系统疾病，包括缺血性脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓损伤等方面做了很多动物及临床前研究。本文综述神经干细胞移植在神经系统疾病治疗中的应用。 〔关键词〕神经干细胞；缺血性脑卒中；帕金森病；阿尔茨海默病；脊髓损伤 〔中图分类号〕R329.29 〔文献标识码〕A DOI ：10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2018. 06. 013 The progress in application of neural stem cells in neurological diseases Mu changhe 1, Hao lei 2* (1Department of neurology, No.958 hospital of the Chinese People’s Liberation Army, Chongqing 400020; 2Department of neurology, Renji hospital of Chongqing, the University of Chinese Academy of Sciences, Chongqing, 400062) 〔Abstract 〕The theory of neural stem cells has brought great hope for the treatment of neurological diseases. Neural stem cells (NSCs) refer to multipotential cells that are capable of self-renew and differentiation into neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. When the central nervous system is damaged or degenerative, endogenous neural stem cells begin to initiate repair. But their effect is very limited due to their quantity and the microenvironment. In recent years, various in vitro culture methods have been used to obtain a certain quantity of exogenous neural stem cells. There are many animal and preclinical studies on neural stem cell transplantation for the treatment of various neurological diseases including ischemic stroke, Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and spinal cord injury. Here the application of neural stem cell transplantation in the treatment of neurological diseases was reviewed. 〔Keywords 〕Neural stem cells; ischemic stroke; Parkinson’s disease; Alzheimer ’s disease; spinal cord injury 干细胞（Stem Cells ，SCs ）是指具有无限自我更新能力和多向分化潜能的一类细胞。当中枢神经系统受到损伤或退行性变时，受到数量及微环境的影响，内源性干细胞的修复作用非常有限，几乎不能进行有效的神经元和胶质细胞的修复，此时干细胞移植治疗具有非常广阔的前景，为脑梗死、帕金森、阿尔茨海默病、脊髓损伤等神经系统疾病的细胞移植治疗带来了新的希望。 1 神经干细胞特性及来源 神经干细胞（NSCs ）是指自我更新、且具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等多向分化潜能的细胞。其在神经系统中主要作为一种储备细胞，即当神经系统受到损伤时，如急性缺血性脑梗死、神经退行性疾病等，这些干细胞便开始增殖、迁移及分化为相应的组织细胞，以便实现结构和功能的代偿。NSCs 不表达成熟细胞抗原，具有低免疫原性，因此在移植后相对较少发生异体排斥反应，有利于其存活。NSCs 来源于神经组织，从哺乳动物胚胎期的大部分脑区、成年期的脑室下区、海马齿状回的颗粒下层、纹状体、嗅球、皮质、脊髓等部位均可成功分离出NSCs ，并可以采用添加bFGF 和EGF 因子的无血清培养基进行体外培养扩增[1-8]。受到供体组织来源及伦理学限制，直接从神经组织分离培养NSCs 是不切实际的。近期研究发现，NSCs 尚可
神经指南：中国神经系统线粒体病的诊治指南 2016-02-02中华神经科杂志神经病学俱乐部 线粒体病是指由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA缺 陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病，不包括其 他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。成年人mtDNA突变率为1/5000，而线粒体病核基因突变率为2.9/10万。我国至今没有线粒体病的流行病学资料，但mtDNA突变是我国遗传性视神经病最常见的原因，mtDNA 的3243点突变出现在1.69％的糖尿病患者，国内多个医院几十、上百或上 千例线粒体病的报道，提示该病并不十分罕见。线粒体病的临床表现涉及人体许多系统，单独或重叠出现脑病、听神经病、视神经病、心肌病、糖尿病、肾病、肝病、血液病、胃肠肌病、骨骼肌病及周围神经病等。本指南重点阐述神经系统线粒体病的诊断治疗策略。 （a：线粒体疾病的常见临床表现；b：不同类型线粒体疾病的临床图片。上左 上，Leigh综合征的3T头颅MRI黑水像，可见双侧尾状核和壳核高信号；上中，Leber遗传性视神经病急性期眼底图，可见视盘及肿胀的神经纤维层，血管 充盈且模糊；上右，骨骼肌切片行改良的高墨瑞三色法染色见破碎红纤维；下左：一位表现为肌病，乳酸酸中毒和铁粒幼红细胞性贫血综合征的患者骨髓检查铁染可见环形铁粒幼红细胞[红细胞前体核周可见铁负载线粒体晕轮]；下中：患者表现为慢性假性肠梗阻，无机械性梗阻证据，腹部平片提示大量肠管扩张；下右：四腔心脏大体标本提示肥厚性心肌病，包括心脏肥大和不对称的中隔肥厚。引自：Vafai SB, Mootha VK.Mitochondrial disorders as windows into an ancient organelle.Nature. 2012 Nov 15;491(7424):374-83）
常见心脑血管疾病的动物模型选择与建立 学号：11311032 姓名：钱江平 班级：11中药（1）班 摘要：目的：探讨常见心脑血管疾病的动物模型及其建立。方法：通过查 阅资料，了解常见心脑血管疾病的类型，进而再通过查阅论文等，理出常见心 脑血管疾病模型的建立方法。结论：通过对各种心脑血管疾病的动物模型的研究，可以看出不同动物在面对不同心脑血管疾病是，他们各有优缺点。我们在 选择动物时，应具体考虑。 关键词:心脑血管疾病 动物模型 动物模型建立 我国老龄化的加快老年人心血管疾病日益突出其发病率和死亡率日趋升高,提高心血管疾病的防治水平刻不容缓"随着现代医学的快速发展心血管疾病的预防!诊断和治疗等方面都取得一定的进展。我国每年因心脑血管疾病而死亡的人数大约为260万,约占总死亡比例的45%。实验动物作为生命科学研究的基础和重要的支撑条件，广泛应用于临床医学和实验医学研究[2]，通过建立实验动物模型，能为临床应用提供很多理论指导。 一、高血脂及动脉粥样硬化症动物模型 （一）概述 腹腔注射蛋黄乳液造成小鼠高血脂模型是一种适合于药物大面积初筛的高血脂 动物模型。通过在动物饲料中加入过量的胆固醇和脂肪，饲养一定时间后，它 的主动脉及冠状动脉处会逐渐形成粥样硬化斑块，并出现高血脂症。 高胆固醇和高脂饮食，加入少量胆酸盐，可增加胆固醇的吸收，如再加入甲状 腺抑制药--甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶可进一步加速病变的形成。 （二）方法: 1.小型猪： 猪在许多生物学指标上与人类非常相似,被认为是研究人类疾病最合适的实验动物模型,既经济实用,又克服了同种器官的短缺。如在比较医学中,科学家根据猪自身生理病理发生的过程研究人类衰老的机理,根据猪与人共同感染的疾病研究人的疾病在猪中的发生发展规律,从而为人类疾病的诊断、防治和治疗提供理论依据。 小型猪建高血脂模型，一般选用选用Gottigen系小型猪较为理想，用 1％～2％高脂食物饲喂6个月即可形成动脉粥样硬化病变。形成动脉粥样硬化 病变特点及分布都与人类近似。 2. 兔：