当前位置:文档之家 > 小胶质细胞作为防治阿尔茨海默病的新靶标及相关药物研究进展

小胶质细胞作为防治阿尔茨海默病的新靶标及相关药物研究进展

[收稿日期] 2008-08-15

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目(30500659,30772562);

全军医药卫生青年科研项目(06Q 074);国家重点

基础研究发展规划资助项目(2004C B 518907);国家高技术研究发展计划资助项目(2007A A 02Z 400)

[作者简介] 刘 港(1980-),男,黑龙江省尚志市人,在读硕士研究生,研究方向:神经药理学,T e l :010-********,E -M a i l :b e i j i n g .l i u g @y a h o o .c o m .c n 。*通讯联系人,周文霞(1968-),T e l :(010)66931625,E -M a i l :

z h o u w x @n i c .b m i .a c .c n

小胶质细胞作为防治阿尔茨海默病的新靶标及相关药物研究进展

刘 港,杨 胜,周文霞*

,张永祥

(军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850)

[摘要] 小胶质细胞是脑内的主要免疫细胞。老年斑是阿尔茨海默病(A l z h e i m e r ′s d i s e a s e ,A D )特征性病理表现之一,其主要成分β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d ,A β)可激活小胶质细胞,激活后的小胶质细胞可清除A β,同时也释放出大量的炎性介质等神经毒性物质,从而引发神经元死亡,促进A D 的发展。随着对小胶质细胞参与A D 发生发展过程的深入认识,以小胶质细胞为靶标,针对抑制其激活及炎性因子产生,或在该细胞表面受体中寻找新靶点以提高其清除A β能力的研究已成为A D 防治药物开发领域的热点,本文综述了近年来该领域的研究进展。[关键词] 小胶质细胞;阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;药物治疗[中图分类号] R 741

[文献标识码] A

[文章编号] 1000-5501(2009)04-0388-04

A d v a n c e s i nr e s e a r c ho nm i c r o g l i aa s ap h a r m a c o l o g i c a l t a r g e t i np r e v e n t i o na n d

t r e a t m e n t o f A l z h e i m e r ′s d i s e a s e

L I UG a n g ,Y A N GS h e n g ,Z H O UW e n -X i a *

,Z H A N GY o n g -X i a n g

(I n s t i t u t e o f P h a r m a c o l o g y a n dT o x i c o l o g y ,A c a d e m y o f M i l i t a r y M e d i c a l S c i e n c e s ,B e i j i n g 100850,C h i n a )

[A b s t r a c t ] M i c r o g l i a ,t h er e s i d e n t m a c r o p h a g e s i nt h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ,c a nb ea c t i v a t e db y β-a m y l o i dp r o t e i n (A β),t h e m a j o r c o m p o n e n t o f s e n i l e p l a q u e s i n A l z h e i m e r ′s d i s e a s e (A D ).A c t i v a t e d m i c r o g l i a n o t o n l y e l i m i n a t e A βb u t a l s o r e l e a s e i n f l a m m a t o r y f a c t o r s ,w h i c hp l a y a c r i t i c a l r o l e i nA Dp a t h o l o g y .R e c e n t r e p o r t s s t r o n g l y s u g g e s t t h a t r e g u l a t i n g m i c r o g l i af u n c t i o nb e a p r o m i s i n g t h e r a p e u t i c a p p r o a c h t o A D .I nt h i s p a p e r t h e r e s e a r c h a d v a n c e s i nm i c r o g l i a a s a p h a r m a -c o l o g i c a l t a r g e t i nt h e p r e v e n t i o na n dt r e a t m e n t o f A Di s r e v i e w e d .

[K e yw o r d s ] m i c r o g l i a ;A l z h e i m e r ′s d i s e a s e ;β-a m y l o i dp r o t e i n ;d r u g t h e r a p y   阿尔茨海默病(A l z h e i m e r ′s d i s e a s e ,A D )是发生在老年期或老年前期的一种慢性退化性疾病,以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d ,A β)沉积形成的老年斑是其脑内的主要病理学特征之一。近年研究表明,小胶质细胞激活在A D 发生发展过程中起着非常重要的作用。一方面,活化的小胶质细胞可以通过吞噬和清除A β或A β-A β抗体复合物,从而降低A β对神经元的毒性作用。另一方面,活化的小胶质细胞可产生大量生物活性物质,如炎性细胞因子、蛋白酶、补体、氧自由基、兴奋性氨基酸、N O 等,促进脑内的炎症反应,导致神经元损伤,加速A D 的发展[1]。可见,小胶质细胞的激活在A D 神经病理变化中起着“双刃剑”的作用,那么有效地促进小胶质细胞有利的一面,降低甚至阻止其不利的一面,对于防治A D 将具有重大意义。本文对小胶质细胞作为防治A D 的新靶标及其相关药物的研究进展作一综述。

1 提高小胶质细胞清除A β的能力

1.1 小胶质细胞激活可吞噬、清除或降解A β

小胶质细胞作为常驻中枢神经系统的主要免疫效应细胞,是单核巨噬细胞家族成员,其特征之一是受刺激后迅即激活,形成脑内的免疫防护。已有研究发现,在A D 患者脑

内,小胶质细胞具有清除死亡细胞碎片和吞噬、清除、降解A β沉积的功能。A β沉积
部位的小胶质细胞内含有A β纤维,经在体与离体实验证实,该A β纤维是通过小胶质细胞自身的吞噬作用而获得的。在A P P 转基因小鼠上的研究发现,海马内注射L P S 1周后小鼠脑内A β的沉积明显减少[2],提示L P S 诱导小胶质细胞的活化增加了A β的清除,从而减缓或减轻了脑内A β的沉积。细胞实验也证实,小胶质细胞能够向A β聚集部位迁移并在2~4周内清除聚集的A β。动物实验也发现,将原代培养的小胶质细胞移植入A D 动物模型脑内可以清除模型动物脑内的A β,并可减少老年斑的产生[3];选择性地除去具有补充及更新脑内小胶质细胞

内,小胶质细胞具有清除死亡细胞碎片和吞噬、清除、降解A β沉积的功能。A β沉积部位的小胶质细胞内含有A β纤维,经在体与离体实验证实,该A β纤维是通过小胶质细胞自身的吞噬作用而获得的。在A P P 转基因小鼠上的研究发现,海马内注射L P S 1周后小鼠脑内A β的沉积明显减少[2],提示L P S 诱导小胶质细胞的活化增加了A β的清除,从而减缓或减轻了脑内A β的沉积。细胞实验也证实,小胶质细胞能够向A β聚集部位迁移并在2~4周内清除聚集的A β。动物实验也发现,将原代培养的小胶质细胞移植入A D 动物模型脑内可以清除模型动物脑内的A β,并可减少老年斑的产生[3];选择性地除去具有补充及更新脑内小胶质细胞

388

 军事医学科学院院刊 2009年8月第33卷第4期B u l l A c a dM i l M e dS c i ,A u g 2009; V o l 33 N o 4