[收稿日期] 2008-08-15
[基金项目] 国家自然科学基金资助项目(30500659,30772562);
全军医药卫生青年科研项目(06Q 074);国家重点
基础研究发展规划资助项目(2004C B 518907);国家高技术研究发展计划资助项目(2007A A 02Z 400)
[作者简介] 刘 港(1980-),男,黑龙江省尚志市人,在读硕士研究生,研究方向:神经药理学,T e l :010-********,E -M a i l :b e i j i n g .l i u g @y a h o o .c o m .c n 。＊通讯联系人,周文霞(1968-),T e l :(010)66931625,E -M a i l :
z h o u w x @n i c .b m i .a c .c n
小胶质细胞作为防治阿尔茨海默病的新靶标及相关药物研究进展
刘 港,杨 胜,周文霞＊
,张永祥
(军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850)
[摘要] 小胶质细胞是脑内的主要免疫细胞。老年斑是阿尔茨海默病(A l z h e i m e r ′s d i s e a s e ,A D )特征性病理表现之一,其主要成分β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d ,A β)可激活小胶质细胞,激活后的小胶质细胞可清除A β,同时也释放出大量的炎性介质等神经毒性物质,从而引发神经元死亡,促进A D 的发展。随着对小胶质细胞参与A D 发生发展过程的深入认识,以小胶质细胞为靶标,针对抑制其激活及炎性因子产生,或在该细胞表面受体中寻找新靶点以提高其清除A β能力的研究已成为A D 防治药物开发领域的热点,本文综述了近年来该领域的研究进展。[关键词] 小胶质细胞;阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;药物治疗[中图分类号] R 741
[文献标识码] A
[文章编号] 1000-5501(2009)04-0388-04
A d v a n c e s i nr e s e a r c ho nm i c r o g l i aa s ap h a r m a c o l o g i c a l t a r g e t i np r e v e n t i o na n d
t r e a t m e n t o f A l z h e i m e r ′s d i s e a s e
L I UG a n g ,Y A N GS h e n g ,Z H O UW e n -X i a ＊
,Z H A N GY o n g -X i a n g
(I n s t i t u t e o f P h a r m a c o l o g y a n dT o x i c o l o g y ,A c a d e m y o f M i l i t a r y M e d i c a l S c i e n c e s ,B e i j i n g 100850,C h i n a )
[A b s t r a c t ] M i c r o g l i a ,t h er e s i d e n t m a c r o p h a g e s i nt h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ,c a nb ea c t i v a t e db y β-a m y l o i dp r o t e i n (A β),t h e m a j o r c o m p o n e n t o f s e n i l e p l a q u e s i n A l z h e i m e r ′s d i s e a s e (A D ).A c t i v a t e d m i c r o g l i a n o t o n l y e l i m i n a t e A βb u t a l s o r e l e a s e i n f l a m m a t o r y f a c t o r s ,w h i c hp l a y a c r i t i c a l r o l e i nA Dp a t h o l o g y .R e c e n t r e p o r t s s t r o n g l y s u g g e s t t h a t r e g u l a t i n g m i c r o g l i af u n c t i o nb e a p r o m i s i n g t h e r a p e u t i c a p p r o a c h t o A D .I nt h i s p a p e r t h e r e s e a r c h a d v a n c e s i nm i c r o g l i a a s a p h a r m a -c o l o g i c a l t a r g e t i nt h e p r e v e n t i o na n dt r e a t m e n t o f A Di s r e v i e w e d .
[K e yw o r d s ] m i c r o g l i a ;A l z h e i m e r ′s d i s e a s e ;β-a m y l o i dp r o t e i n ;d r u g t h e r a p y 阿尔茨海默病(A l z h e i m e r ′s d i s e a s e ,A D )是发生在老年期或老年前期的一种慢性退化性疾病,以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d ,A β)沉积形成的老年斑是其脑内的主要病理学特征之一。近年研究表明,小胶质细胞激活在A D 发生发展过程中起着非常重要的作用。一方面,活化的小胶质细胞可以通过吞噬和清除A β或A β-A β抗体复合物,从而降低A β对神经元的毒性作用。另一方面,活化的小胶质细胞可产生大量生物活性物质,如炎性细胞因子、蛋白酶、补体、氧自由基、兴奋性氨基酸、N O 等,促进脑内的炎症反应,导致神经元损伤,加速A D 的发展[1]。可见,小胶质细胞的激活在A D 神经病理变化中起着“双刃剑”的作用,那么有效地促进小胶质细胞有利的一面,降低甚至阻止其不利的一面,对于防治A D 将具有重大意义。本文对小胶质细胞作为防治A D 的新靶标及其相关药物的研究进展作一综述。
1 提高小胶质细胞清除A β的能力
1.1 小胶质细胞激活可吞噬、清除或降解A β
小胶质细胞作为常驻中枢神经系统的主要免疫效应细胞,是单核巨噬细胞家族成员,其特征之一是受刺激后迅即激活,形成脑内的免疫防护。已有研究发现,在A D 患者脑
内,小胶质细胞具有清除死亡细胞碎片和吞噬、清除、降解A β沉积的功能。A β沉积部位的小胶质细胞内含有A β纤维,经在体与离体实验证实,该A β纤维是通过小胶质细胞自身的吞噬作用而获得的。在A P P 转基因小鼠上的研究发现,海马内注射L P S 1周后小鼠脑内A β的沉积明显减少[2],提示L P S 诱导小胶质细胞的活化增加了A β的清除,从而减缓或减轻了脑内A β的沉积。细胞实验也证实,小胶质细胞能够向A β聚集部位迁移并在2～4周内清除聚集的A β。动物实验也发现,将原代培养的小胶质细胞移植入A D 动物模型脑内可以清除模型动物脑内的A β,并可减少老年斑的产生[3];选择性地除去具有补充及更新脑内小胶质细胞
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军事医学科学院院刊 2009年8月第33卷第4期B u l l A c a dM i l M e dS c i ,A u g 2009; V o l 33 N o 4
作用的骨髓源性树突状细胞,会使A D动物模型脑内的老年斑增加[4,5],说明补充脑内小胶质细胞可有效提高Aβ的清除。
1.2 小胶质细胞自身性质和状态对其清除Aβ能力的影响
小胶质细胞本身的一些性质和状态会影响其清除Aβ的能力。有研究表明,小胶质细胞含有的酸性溶酶体蛋白酶(p H5-6)对其降解Aβ十分关键,比如,当用氨水脉冲洗液或血小板凝集抑制剂福斯高林使小胶质细胞中的溶酶体蛋白酶酸化后,小胶质细胞分解Aβ的能力大大提高[6]。另有研究表明,小胶质细胞表面的某些受体与其降解Aβ有关,如S h i e等[7]发现缺少P G受体E P2的小胶质细胞既能有效地吞噬Aβ,又不会导致小胶质细胞过度释放炎症因子。而老化状态的小胶质细胞,即随年龄增加呈现营养不良(d y s t r o-p h y)征象的小胶质细胞[即老化(s e n e s c e n c e)小胶质细胞],清除Aβ能力明显降低。有研究发现,老化的脑皮质中老化小胶质细胞所占的比例是年轻脑中的10倍。有学者认为,衰老的小胶质细胞对Aβ清除能力不足导致了Aβ在脑内的沉积。
1.3 提高小胶质细胞清除Aβ能力的途径
目前研究认为,活化的小胶质细胞可通过多种途径提高其清除Aβ的能力。如通过释放α分泌酶、基质金属蛋白酶、胰岛素水解酶和明胶酶A等来降解Aβ,使其成为可溶性物质,从而阻止Aβ沉积和老年斑的形成;也可通过补体C1q 受体和补体受体C R3介导清除Aβ,而当特异性地阻断补体C3转化成C3b/i C3b后,对小胶质细胞清除Aβ聚集物具有明显阻止作用,从而使Aβ沉积成倍增加。另有研究表明,小胶质细胞还可依靠其表面的清道夫受体(s c a v e n g e r r e c e p-t o r,S R)(如S R C L)向Aβ沉积部位聚集并清除Aβ[8]。此外,小胶质细胞通过Aβ的特异性抗体介导同样可起到吞噬和消化Aβ的作用[9]。
其中,基于Aβ的特异性抗体介导小胶质细胞吞噬和消化Aβ这一途径进行A D防治研究已获得了较为丰富的基础和临床研究资料。研究发现,转基因动物接种Aβ疫苗后, Aβ的特异性抗体滴度增高,并且无相关毒性或其他器官(包括脑和肾)的病理学变化[10]。但是Ⅱ期临床试验中,个别病例出现了脑炎和脑出血,因而试验被迫终止。虽然如此,一例因接受疫苗治疗而死亡的A D患者脑组织病理学检查结果却显示,其新皮质的老年斑较没有接受治疗的患者明显减少,表明接种疫苗后该患者脑组织内产生了Aβ清除反应。因此,如何应用特异性抗体增加人脑内小胶质细胞清除Aβ的能力,同时又不引起明显的副作用是一个亟需解决的问题[11]。
2 抑制小胶质细胞激活和炎性因子产生
已如前文所述,小胶质细胞激活有其有利的一面,但同时也有其有害的一面,因此,抑制A D患者脑内小胶质细胞的过度激活及其炎性因子的产生也是A D防治研究的重要方向之一[12]。研究表明,非甾体类抗炎药(n o n-s t e r o i d a l a n-t i-i n f l a m m a t o r yd r u g s,N S A I D s)、过氧化酶体增殖蛋白活化受体-γ(p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e dr e c e p t o r-γ,P P A R-γ)激动剂和雌激素等药物均可通过抑制小胶质细胞激活和炎性因子分泌减轻A D患者的神经病理损害或改善其A D症状。
2.1 非甾体类抗炎药(N S A I D s)
N S A I D s是目前研究最多的抑制小胶质细胞激活的药物之一[13]。流行病学研究发现,长期服用N S A I D s的老年人A D发生率明显降低。动物实验结果显示,给予N S A I D s后, A D模型动物脑内Aβ沉积和活化态小胶质细胞的数量均明显减少,脑内炎性反应明显减轻[14,15]。对该类药物的作用机制研究表明,N S A I D s可通过多种途径发挥抗A D作用,包括抑制环氧化酶(C O X)活性,减少前列腺素(p r o s t a g l a n d i n, P G)合成[16];抑制P38M A P K通路磷酸化[17];抑制γ-分泌酶[18-19]、R h o-R O C K的活性,激活P P A R-γ或抑制N F-κB的核转移从而调节B A C E1的转录,减少Aβ的产生,从而减少小胶质细胞激活,降低了脑内的炎性反应[20]。
然而在临床研究中发现,单独给予A D患者某种N S A I D s,如布洛芬、罗非昔布(r o f e c o x i b)、吲哚美辛等对A D 症状并没有改善或仅有轻微的改善[20]。这可能与A D患者的年龄、给药时间以及药物能否透过血脑屏障、在脑内达到有效浓度有关。如何有效地应用现有和新型的N S A I D s治疗A D还有待进一步研究。
2.2 P P A R-γ激动剂
P P A R-γ激动剂也是研究较多的一类抑制小胶质细胞激活的药物[21]。P P A R-γ在小胶质细胞内表达,被配体激活后可抑制小胶质细胞产生炎性因子,提示P P A R-γ激动剂能够抑制脑内的炎性反应。研究表明,P P A R-γ激动剂罗格列酮、匹格列酮及内源性P P A R-γ配体15-脱氧前列腺素J2均能够抑制小胶质细胞激活及炎性因子的产生[22]。其机制为:激动剂与P P A R-γ结合后,与细胞核内的视黄醇类X受体(r e t-i n o i d Xr e c e p t o r s,R X R)组成复合物,作用于目的基因启动子区的P P A R反应原件,从而抑制了炎性因子和B A C E1的转录,减少了炎性介质的释放和Aβ的产生,降低了小胶质细胞的炎性反应。然而P P A R-γ激动剂对糖脂代谢的影响可能成为其抗A D效应的副作用,因此,如何增强其抗炎作用,降低其对糖脂代谢的影响将是P P A R-γ激动剂类抗A D药物研究的重点和难点。
2.3 雌激素
雌激素是另一类研究较多的可通过抑制小胶质细胞激活抑制脑内炎性反应的物质。研究表明,小胶质细胞是雌激素的靶细胞之一,其激活可被雌激素阻断和下调[23]。目前已知雌激素抑制小胶质细胞激活及炎性因子释放的途径主要有两条,一条是通过与小胶质细胞的雌激素受体-α结合,通过M A P K信号途径,抑制小胶质细胞表达N O、T N F-α等;另一条是通过抑制小胶质细胞中N F-κB的核转移,使小胶质细胞分泌炎性因子的能力下降,从而降低脑内的炎性反应[24,25]。然而雌激素作为主要的性激素,长时间应用会对人体产生不良影响,限制了雌激素在A D预防和治疗方面的应用。
2.4 其他
已知其他药物也可抑制小胶质细胞的活化及效应分子的释放,如抗氧化药物白黎芦醇、抗生素类药物米诺环素、他汀类药物、安定类药物丙戊酸盐均可抑制活化的小胶质细胞释放T N F-α、N O以及超氧自由基。N M D A受体拮抗剂
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军事医学科学院院刊 2009年8月第33卷第4期
M K801可抑制小胶质细胞产生N O。中药复方及其提取物(如地黄引子、紫蜂斗叶素(P e t a s i t e s h y b r i d a)[26]、槲皮素[27]等)能够通过抑制M A P K信号通路的激活、IκB降解、N F-κB 核转移,降低小胶质细胞激活引发的炎性反应,改善了A D 动物模型的学习记忆能力。以上实验证明上述药物也可能用于神经退行性疾病的治疗。
鉴于抑制小胶质细胞激活在A D治疗中发挥着重要作用,对选择性更高、能直接作用于小胶质细胞的药物的开发更是引起了人们的重视。然而,目前发现的抑制小胶质细胞激活的药物多数是针对外周系统炎症反应或治疗其他种类疾病的药物,它们对小胶质细胞作用的特异性低,生物利用度低,且多数不能通过血脑屏障,极大限制了这些药物的临床应用。2006年,美国西北大学研究的氨基哒嗪类化合物M W01-5-188WH在此方面取得了较大突破。研究结果表明,灌胃给予C57B L/6小鼠M W01-5-188WH能够抑制由Aβ引起的小胶质细胞炎性因子的产生,有效地减少A D动物模型海马内的神经炎性反应和突触功能损伤,提高其学习记忆能力[28],且具有生物利用度高、快速通过血脑屏障、对小胶质细胞高度特异性的特点,在A D防治药物研究领域引起了很大的反响,为A D防治药物研究带来了新的曙光。
3 小胶质细胞表面受体中潜在防治A D的药物靶点小胶质细胞表面表达的某些受体,可通过与配体作用来调节小胶质细胞的炎性反应或者提高对Aβ的清除能力,已成为潜在抗A D药物靶点,其中P G E
2
受体E P2、核苷酸受体
P2X
7
、白细胞分化抗原C D200受体C D200R等近年取得了明显进展。
P G参与A D患者脑内的炎性反应过程,并发挥很重要的作用。小胶质细胞表面可表达P G的一类受体E P2。动物
实验表明,如果动物缺乏P G E
2
的受体E P2,脑内免疫系统产生的炎性因子对神经的损伤作用就会降低。另有研究表明,不表达E P2的小胶质细胞有很强的吞噬Aβ的能力,同时还不会增加小胶质细胞的炎性反应[7,29]。提示通过抑制或敲除E P2受体能够提高小胶质细胞清除Aβ能力和降低脑内的炎性反应,该受体有望成为通过调节小胶质细胞功能而治疗A D的一个新靶点。
P2X受体是以A T P为配体的门控型阳离子通道,当A T P和P2X结合时,通道打开,允许阳离子(C a2+、N a+等)
通过。P2X
7
是P2X的一个亚类,在小胶质细胞表面表达,除了调节C a2+和N a+的流动外,还能调节炎性因子(如I L-1)
的分泌。研究表明,Aβ沉积能够上调P2X
7
在小胶质细胞上
的表达,P2X
7
激活后能够介导小胶质细胞炎性因子的分泌
和活性氧的产生,导致神经元的损害。P2X
7
拮抗剂能降低
小胶质细胞的炎性反应,减少神经炎性反应的损害[12,30]。
上述结果提示以P2X
7
为靶点的药物有望成为一种新型的抗A D药物。
C D200是细胞表面的一种跨膜糖蛋白,属于白细胞分化抗原,分布广泛,可表达于活化的T细胞、B细胞、滤泡树突状细胞和神经元等多种细胞。其受体C D200R分布较为局限,主要表达于巨噬细胞和肥大细胞等髓系细胞,在神经系统则主要表达于小胶质细胞。神经系统中表达C D200的神经元传递调节信号给表达C D200R的小胶质细胞,调节这些小胶质细胞的激活,使其不过度活化。C D200-C D200R信号下调,则引起小胶质细胞的异常激活。由于以C D200-C D200R为靶点调控小胶质细胞,不仅考虑到小胶质细胞激活对神经元的毒性作用,也考虑到神经元对小胶质细胞的作用,因此,较现行的其他研究更符合机体内部的规律[31]。
4 展望
综上所述,以小胶质细胞为靶标,通过提高小胶质细胞的活性、降低小胶质细胞表面某些特异性受体的表达或者加快小胶质细胞在脑内的更新,有望成为延缓甚至减少A D发生的新途径;而通过抑制小胶质细胞引起的脑内炎性反应被认为是一种可行的A D防治途径。虽然有许多药物能够抑制小胶质细胞的激活,减少炎性因子的释放,但仍有许多问题需要解决,如药物对小胶质细胞作用的特异性如何、能否透过血脑屏障、生物利用度如何、有无器质性损害(如肝肾损害)等等。现在大多数药物均没有满足以上的要求。如何提高药物中枢神经系统的高亲和性和小胶质细胞特异靶向性将是今后开发以小胶质细胞为靶标的,通过抑制脑内炎性反应治疗A D的药物研发的重点。
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(本文编辑 杨兆弘)
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军事医学科学院院刊 2009年8月第33卷第4期